1、 肝豆狀核變性(binxng) Hepatolenticular degeneration,HLD第一頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1又稱威爾遜病(Wilsons disease，WD)是一種(y zhn)遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病概 述 肝豆狀核變性(binxng) 第二頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1臨床(ln chun)特征錐體外系癥狀(zhngzhung)精神(jngshn)癥狀肝硬化腎功能損害角膜色素環(huán)概 述 肝豆狀核變性 第三頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1本病的病因和發(fā)病(f bng)機制十分復(fù)雜1985年WD基因被精確定位于13q14.3，1993年WD

2、基因被克隆。WD是基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病目前證實ATP7B基因突變是本病的主要原因 病因及發(fā)病機制 肝豆狀核變性 第四頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1ATP7B基因主要在肝臟表達，表達產(chǎn)物P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶（ATP7B酶）位于肝細胞Golgi體，負責肝細胞內(nèi)的銅轉(zhuǎn)運。由于其功能部分或全部喪失，不能將多余的銅離子從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運出去，使過量銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織沉積而致病。然而ATP7B酶如何改變(gibin)導(dǎo)致發(fā)病至今仍未闡明此外尚有數(shù)十種蛋白如“伴侶蛋白”與WD的發(fā)病相關(guān)，它們對WD的發(fā)病究竟起什么作用，目前尚不清楚病因及發(fā)病機制 肝豆狀核變性 第五頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1病理改

3、變主要(zhyo)累及肝、腦、腎和角膜 外表及均可見大小不等的結(jié)切面節(jié)或假小葉，病變明顯者似壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性(binxng)，并含銅顆粒電鏡下可見肝細胞內(nèi)線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂 肝臟(gnzng) 病 理 肝豆狀核變性 第六頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1腦部：以殼核最明顯，殼核最早發(fā)生變性，其次為蒼白球及尾狀核，殼核萎縮，島葉皮質(zhì)(pzh)內(nèi)陷，殼核及尾狀核色素沉著，嚴重者可形成空洞大腦皮質(zhì)：亦可受累鏡檢可見殼核內(nèi)神經(jīng)元和髓鞘纖維顯著減少或完全消失，膠質(zhì)細胞增生。其他受累部位鏡下可見類似變化 大腦(dno) 病 理 肝豆狀核變性 第七頁，共四十二頁。肝豆狀

4、核變性1角膜邊緣后彈力(tnl)層及內(nèi)皮細胞質(zhì)，有棕黃色的細小銅顆粒沉積 角膜(jiom) 病 理肝豆狀核變性 第八頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1多數(shù)青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡535歲以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲少數(shù)可以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關(guān)節(jié)(gunji)病變、腎損害及精神障礙為首發(fā)癥狀 起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第九頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1神經(jīng)系統(tǒng)(shnjngxtng)癥狀 舞蹈(wdo)樣動作手足(shuz)徐動樣動作肌張力障礙怪異表情震顫肌強直運動遲緩構(gòu)音障礙

5、吞咽困難屈曲姿慌張勢步態(tài) 20歲之前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主，年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1神經(jīng)(shnjng)損害皮質(zhì)功能(gngnng)損害小腦(xiono)損害錐體系損害下丘腦損害進行性智力減退、注意力散漫等,晚期可發(fā)生幻覺等器質(zhì)性精神病癥狀肥胖、持續(xù)高熱及高血壓，少數(shù)患者可有癲癎發(fā)作癥狀常緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者，特別是年輕患者臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十一頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1肝臟(gnzng)癥狀 非特異性慢性(mn xng)肝病癥狀群倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大

6、或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疸(hungdn)、腹水、蜘蛛痣、食道靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等10%30%的患者發(fā)生慢性活動性肝炎，少數(shù)患者表現(xiàn)無癥狀性肝、脾腫大，或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十二頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1情感障礙和行為異常，如淡漠、抑郁、欣快、興奮躁動、動作幼稚或怪異、攻擊行為、生活懶散等少數(shù)可有各種幻覺、妄想(wngxing)、人格改變、自殺等 臨床表現(xiàn) 精神(jngshn)癥狀 肝豆狀核變性 第十三頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1眼部損害(snhi) K-F環(huán)95%98%患者有K-F環(huán)。 K-F環(huán)是本病最重要的體征絕大多數(shù)見于(jiny)雙眼

7、，個別見于(jiny)單眼臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十四頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1圖12-1 角膜(jiom)K-F環(huán)臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十五頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1皮膚色素沉著,尤以面部(min b)及雙小腿伸側(cè)明顯 出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、腎小管性酸中毒 骨質(zhì)疏松、骨和軟骨變性、肌無力、肌萎縮、 其他(qt) 臨床表現(xiàn) 肝豆狀核變性 第十六頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1血清(xuqng)銅藍蛋白及銅氧化酶活性 血清銅藍蛋白降低是重要診斷依據(jù)之一但應(yīng)注意血清銅藍蛋白降低還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白-熱量不足(bz)性

8、營養(yǎng)不良血清銅藍蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)銅氧化酶活性：可間接反映血清銅藍蛋白含量，其意義與直接測定血清銅藍蛋白相同輔助檢查 肝豆狀核變性 血清(xuqng)銅藍蛋白及銅氧化酶活性 第十七頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 人體(rnt)微量銅 血清(xuqng)銅 14.720.5mol/L 90%患者(hunzh)血清銅降低 診斷意義較銅藍蛋白略低 與病情、治療效果無關(guān) 輔助檢查 肝豆狀核變性 第十八頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 尿銅 24小時(xiosh)尿銅含量服用(f yn)排銅藥物后尿銅體內(nèi)蓄積銅大量(dling)排出后,尿銅含量這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標

9、口服青霉胺后正常人和未經(jīng)治療的患者尿銅均明顯增高，但患者比正常人更顯著，可作為本病的一種輔助診斷方法輔助檢查 肝豆狀核變性 第十九頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 肝銅量 診斷(zhndun)Wilson病的金標準之一絕大多數(shù)患者肝銅含量在250g/g干重(n zhn)以上(正常50g/g干重)輔助檢查 肝豆狀核變性 第二十頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 肝腎(n shn)功能 肝損害：不同程度的肝功能異常如血清(xuqng)總蛋白降低、-球蛋白增高 腎功能損害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白輔助檢查 肝豆狀核變性 第二十一頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 影像學檢測(jin c) CT顯示雙側(cè)豆狀核區(qū)

10、低密度灶，大腦皮質(zhì)萎縮(wi su) MRI顯示雙側(cè)豆狀核區(qū)T1低信號、T2高信號 X線平片可見骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎或骨軟化，最常見受損部位在雙腕關(guān)節(jié)以下 輔助檢查 肝豆狀核變性 第二十二頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 肝豆狀核變性 第二十三頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 肝豆狀核變性 第二十四頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 離體皮膚(p f)成纖維細胞培養(yǎng) 基因(jyn)診斷 利用常規(guī)(chnggu)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者或基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測經(jīng)高濃度銅培養(yǎng)液傳代孵育的患者皮膚成纖維細胞，其胞質(zhì)內(nèi)銅/蛋白比值遠高于雜合子及對照組，結(jié)果無重疊輔助檢查 肝豆狀核變性 第二

11、十五頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 肝病史或肝病征/錐體外系病征 血清銅藍蛋白顯著(xinzh)降低或/及肝銅增高 角膜K-F環(huán) 陽性家族史 診斷(zhndun)標準 診 斷 肝豆狀核變性 第二十六頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1符合或可確診(quzhn)Wilson病符合很可能為典型Wilson病符合很可能為癥狀前Wilson病符合4條中的2條則可能為Wilson病診 斷 肝豆狀核變性 第二十七頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 急性(jxng)、慢性肝炎、肝硬化 小舞蹈病 亨廷頓病 原發(fā)性肌張力障礙 帕金森病 精神病 鑒別診斷 肝豆狀核變性 第二十八頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1 治療(zhli

12、o)原則 低銅飲食用藥物減飲少銅的吸收，增加(zngji)銅的排出治療愈早愈好，對癥狀前期患者也需及早治療 治 療 肝豆狀核變性 第二十九頁，共四十二頁。肝豆狀核變性11.低銅飲食(ynsh) 應(yīng)盡量避免食用(shyng)含銅多的食物高氨基酸、高蛋白飲食(ynsh)能促進尿銅的排泄治 療 肝豆狀核變性 第三十頁，共四十二頁。肝豆狀核變性12.阻止(zzh)銅吸收 鋅劑 四硫鉬酸銨 硫酸鋅醋酸(c sun)鋅葡萄糖酸鋅治 療 肝豆狀核變性 第三十一頁，共四十二頁。肝豆狀核變性13.促進(cjn)排銅 藥物均為銅絡(luò)合劑，通過與血液及組織中的銅形成(xngchng)無毒的復(fù)合物從尿排出治 療 肝豆狀

13、核變性 第三十二頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1(1).D-青霉胺D-penicillamine 藥理作用 治療(zhlio)Wilson病的首選藥物 不僅在于絡(luò)合血液(xuy)及組織中的過量游離銅從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性治 療 肝豆狀核變性 第三十三頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1成人量11.5g/d，兒童為20mg/（kgd）分3次口服，需終生用藥。有時需數(shù)月方起效，可動態(tài)觀察血清銅代謝指標及裂隙燈檢查K-F環(huán)監(jiān)測療效，首次使用應(yīng)作青霉素皮試 少數(shù)患者可引起發(fā)熱、藥疹(yozhn)、白細胞減少、肌無力、震顫，極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病

14、綜合征等嚴重毒副作用治 療 肝豆狀核變性 第三十四頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1（2）三乙基四胺 成人(chng rn)用量為1.2 g/d。副作用小，可用于青霉胺出現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者療效(lioxio)和藥理作用與D-青霉胺基本相同治 療 肝豆狀核變性 第三十五頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1（3）二巰基丁二酸鈉Na-DMS 是含有(hn yu)雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合劑，能與血中游離銅、組織中已與酶系統(tǒng)結(jié)合的銅離子結(jié)合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿排出，排銅效果優(yōu)于BAL 治 療 肝豆狀核變性 第三十六頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1（4）其他(qt) 二巰基丙醇(BAL）二巰丙磺酸(hu

15、n sun)酸(DMPS)依地酸鈣鈉（EDTA Na-Ca）治 療 肝豆狀核變性 第三十七頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術(shù)等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)(chxin)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少獨使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療者。治 療 4. 中藥(zhngyo)治療 肝豆狀核變性 第三十八頁，共四十二頁。肝豆狀核變性14.對癥(du zhng)治療 肌強直及震顫者可用金剛烷胺或/和苯海索癥狀明顯者可用復(fù)方左旋多巴精神癥狀明顯者應(yīng)予抗精神病藥抑郁癥狀明顯者可用抗抑郁藥智力減退可用促智藥無論有無肝損害(snhi)均需護肝治療治 療 肝豆狀核變性 第三十九頁，共四十二頁。肝豆狀核變性15.手術(shù)(shush)治療 適應(yīng)證對嚴重脾功能亢進(kngjn)患者因長期白細胞和血小板顯著減少，經(jīng)常出血或/和感染不能用青霉胺或僅能用小劑量，達不到(b do)療效的患者脾切除 經(jīng)各種治療無效的嚴重病例可考慮肝移植肝移植 肝豆狀核變性 治 療 第四十頁，共四十二頁。肝豆狀核變性1本病早期診斷并早期驅(qū)銅治療，一般較少影響生活質(zhì)量(zhling)和生存期，少數(shù)病情嚴重者預(yù)后不良 肝豆狀核變性 預(yù) 后 第四十一頁，