1、非酒精性脂肪肝的中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的基本概念 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪性脂肪變?yōu)樘卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH)和肝硬化。關(guān)鍵病理因素： 胰島素抵抗、遺傳易感性等相關(guān)危險(xiǎn)因素： 肥胖、糖尿病等當(dāng)前我國(guó)酒精性脂肪肝(ALA)患病率(4.5%-15%)居高不下，而非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率不斷升高，達(dá)14%24%，并且5%一10%的患者在5- 10年內(nèi)發(fā)展成為肝硬化。國(guó)外1 515例肥胖相關(guān)性脂肪肝肝活檢薈萃分析顯示5%-63%有炎癥，29%有肝纖維化，3%有肝硬化。

2、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志2007，27（4）：293295脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝細(xì)胞癌？NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非酒精性脂肪性肝病診療指南-中華肝臟病雜志 2006，14（3）：161凡具備下列1-5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)即可診斷為NAFLD無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周 140g，女性每周 g。除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征?？捎畜w重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。血清轉(zhuǎn)氨酶和-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高（小于5倍

3、正常值上限），通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高為主。肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療原則防治伴發(fā)疾病/相關(guān)危險(xiǎn)因素堅(jiān)持基礎(chǔ)治療：行為糾正、飲食調(diào)整及運(yùn)動(dòng)改善IR減少氧應(yīng)激抗炎癥/細(xì)胞因子減肥調(diào)脂劑抗肝纖維化終末期肝病治療:肝移植難 點(diǎn) !NAFLD最常見的3個(gè)相關(guān)因素是肥胖、血脂紊亂和糖尿病，這3個(gè)因素與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等均屬于代謝綜合征的范疇“共同土壤”是胰島素抵抗及其繼發(fā)的糖、脂代謝紊亂單純性脂肪肝可通過成脂性改變，加劇胰島素抵抗，促進(jìn)2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，NAFLD是一復(fù)

4、雜的、系統(tǒng)性的代謝性疾病，很難針對(duì)某一靶點(diǎn)設(shè)計(jì)出理想的治療藥物，這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前仍缺乏理想治療藥物的原因之一。脂肪肝的中醫(yī)辯證論治 主要證型：痰瘀互結(jié)證 49.00 %肝郁脾虛證 17.05%濕熱內(nèi)蘊(yùn)證 11.71%氣滯血瘀證 3.89%肝腎虧虛證 3.62%（1）痰瘀互結(jié)證臨床表現(xiàn)：脅肋刺痛或脹痛，乏力，脘腹痞悶，脅下痞塊，舌胖紫暗，苔白膩，脈細(xì)澀。治法：化痰消瘀。方藥：萊菔子、姜半夏、澤瀉、柴胡 、郁金、生山楂、丹參、草決明、海藻、虎杖、枳殼、姜黃等。中成藥山楂內(nèi)消丸：化痰消瘀，化濕和胃大黃蜇蟲丸：活血破瘀，通經(jīng)消痞。（2）肝郁脾虛證臨床表現(xiàn)：脅肋脹痛或隱痛，心情抑郁不舒，噯氣，四肢乏力，

5、食欲不振，或有便溏，舌淡或胖，苔薄白或膩，脈弦細(xì)或沉細(xì)。治法：疏肝健脾方藥：柴芍六君子湯加減。柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、姜半夏、陳皮、黨參、郁金、山楂、枳殼、薏苡仁等。中成藥逍遙丸：疏肝解郁，健脾和營(yíng)。香砂六君丸 。 殼脂膠囊：殼聚糖、丹參、制何首烏、茵陳、牛膝）。SFDA批準(zhǔn)，2005年12月上市。 膽寧片：為膽道疾病藥物。近年上海龍華醫(yī)院、上海第一人民醫(yī)院等多中心臨床研究證實(shí)對(duì)脂肪肝治療有效。 脂肪肝治療的有效中成藥名醫(yī)名方一、加味四逆散（呂仁和）組成：醋柴胡 赤白芍，枳殼、枳實(shí)、炙甘草。主治：肝郁瘀阻型脂肪肝。二、清肝活血飲（張學(xué)文）組成：決明子 柴胡 生山楂 赤芍，川楝子，鱉甲。主治：肝

6、經(jīng)郁熱、氣滯血阻型脂肪肝。三、健脾活血方（何東儀）組成：丹參、炒白術(shù)、澤瀉、川郁金。主治：脾虛血阻型脂肪肝。四、降脂化瘀湯（曹書和）組成：柴胡、黃芩、青皮、甘草 制首烏、生山楂、白術(shù)、當(dāng)歸、赤芍，玉米須、茯苓、丹皮、麥芽。主治：氣滯血瘀型脂肪肝。五、消脂護(hù)肝湯（項(xiàng)風(fēng)英）組成：澤瀉、生山楂、丹參、絞股藍(lán)，柴胡、枳實(shí)，生鱉甲（先煎）、首烏、海藻、路路通，蒲黃。主治：肝郁濕阻型脂肪肝。六、軟肝消積飲（鄭淳理）組成：海藻、昆布、白花蛇舌草各，郁金、象貝母、丹參，柴胡、炙鱉甲、穿山甲，澤瀉、貓人參。主治：脂肪肝肝腫大者。七、脂脈寧（安春綿）組成：何首烏、枸杞、冬蟲夏草、藏紅花、酒大黃、澤瀉、石菖蒲、大皂

7、莢、姜黃。 主治：脾腎兩虛型脂肪肝。八、脂肝合劑（張永霞）組成：黃芪、茵陳，柴胡，郁金、決明子、丹參，虎杖、澤瀉主治：痰濕瘀血互結(jié)型脂肪肝。九、何炎燊治療脂肪肝基本方組成：蒼術(shù)、陳皮、川樸、山楂、神曲、雞內(nèi)金。主治：脾虛痰濕型脂肪肝。十、朱培庭治療脂肪肝基本方組成：熟地、山萸肉、山藥、首烏、枸杞、仙茅、仙靈脾。主治：肝腎虧虛型脂肪肝。十一、柔肝瀉脂飲（姚培發(fā)）組成：何首烏，枸杞子、生地，虎杖、菝契，澤瀉，丹參，莪術(shù)，白芥子，生山楂.。主治：肝腎陰虛型脂肪肝。部分治療專方及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道“清肝降脂膠囊”（澤瀉、山楂、丹參、決明子等）“降脂益肝散” （葛根、澤瀉、草決明等）“通脈降脂膠囊”（姜黃、大黃等

8、）“分消肝脂靈” （黃芪、枸杞、首烏等）“酒肝康湯” （葛根、柴胡、丹參等）“降脂益肝湯” （澤瀉，虎杖，大荷葉，生首烏，黃精， 草決明，生山楂等）“健脾活血方” （白術(shù)、丹參、白芍、郁金、枳殼等） 其他：健脾消積湯，疏肝降脂湯，降脂合劑等。有研究分析了223篇臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道選藥出現(xiàn)頻率：75% :山楂、澤瀉、丹參、柴胡45%: 首烏、郁金、半夏、陳皮、茯苓、白芍、草決明、虎杖、大黃、甘草25%: 白術(shù)、茵陳、赤芍、當(dāng)歸、枸杞子、萊菔子、荷葉單味中藥或有效組分藥理研究 20世紀(jì)80年代，在對(duì)許多中草藥抗高脂血癥藥理研究的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)不少中藥也具有抗脂肪肝的作用，如人參、澤瀉、山楂、郁金、姜黃、首烏

9、、杞子、決明子、茵陳等。 90年代起則進(jìn)一步開展了中藥抗脂肪肝藥效學(xué)和機(jī)理的研究。人參絞股蘭何首烏丹參枸杞子當(dāng)歸靈芝綠茶及其茶多酚澤瀉提取物甘草甜素殼聚糖大豆異黃酮.等迄今已報(bào)道的對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝有效的單味中藥或成分: 中藥治療脂肪肝的有效性 （臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)） 以白術(shù)、丹參、枳殼等組成的復(fù)方（健脾疏肝活血）治療脂肪肝患者52例，以東寶肝泰治療24例作對(duì)照，療程3個(gè)月，觀察治療前后肝臟B超積分變化，以及臨床癥狀、血清ALT活性和甘油三酯含量變化等等。初步結(jié)果顯示：該方能顯著改善患者的脂肪肝B超影像變化，可減輕和緩解臨床癥狀，改善BMI值和甘油三酯含量的升高及ALT活性的異常。臨床觀察證據(jù)-健

10、脾活血方治療脂肪肝何東儀，胡義揚(yáng)，薛惠明，劉 平，劉 成. 健脾活血方治療脂肪肝的臨床療效觀察. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2001；9（1）：3537 健脾活血方治療后患者B超積分變化 組別 n治療前 治療后 治療組 528.482.82 5.462.89* 對(duì)照組 247.463.72 5.883.90祛濕化瘀方對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝的治療作用一、對(duì)單純高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝的治療作用 方法：造模6周后隨機(jī)分組，治療6周（不停止誘導(dǎo)因素）二、對(duì)四氯化碳高脂低蛋白誘導(dǎo)的脂肪肝模型的防治作用 方法：造模2周后隨機(jī)分組，治療2周（不停止誘導(dǎo)因素） 對(duì)照藥物:甘樂片(二氯醋酸二異丙胺)批號(hào)：H210238

11、19, 劑量2mg/100g鼠重 模型組祛濕方組甘樂組正常組正常組模型組祛濕方組甘樂組祛濕方對(duì)單純高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝的防治作用 正常祛濕方甘樂正常組4200模型組4200祛濕方組4200甘樂組4200模型組1250祛濕方組1250祛濕方對(duì)單純高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝的防治作用 正常組模型組甘樂組祛濕方祛濕方對(duì)單純高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝的防治作用 大幅度降低肝組織TG含量顯著降低肝組織FFA含量*祛濕方對(duì)四氯化碳高脂低蛋白誘導(dǎo)的脂肪肝模型的防治作用正常組模型祛濕方組甘樂組各組大鼠肝組織脂肪變性，油紅染色，400 正常模型祛濕方甘樂油紅0染色，400 HE染色，400 祛濕方對(duì)四氯化碳高脂

12、低蛋白誘導(dǎo)的脂肪肝模型的防治作用顯著降低肝組織TG含量大幅度降低肝組織r-GT活性顯著降低血清ALT、AST活性大幅度降低肝組織FFA含量*祛濕化瘀方顯著降低模型大鼠肝組織TNF蛋白表達(dá)和血清TNF含量TNF-(25KD)GAPDH 1 2 3 P-IB(40KD)GAPDHWestern印跡法。1-3分別為正常組、模型組、祛濕化瘀方組。 # P0.05, vs正常組； * P0.05, vs模型組.FFA誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子引起肝損傷通路肝細(xì)胞TGFFABaxctsbNTNF-IB IBdegradation溶酶體滲透NF-B脂肪性肝病“FFA-ctsb-TNF”通路及祛濕化瘀方的干預(yù)Feld

13、stein A.E., Hepatology, 2004, 40: 185-194.技術(shù)路線作用6h后正常組、模型組添加10%正常大鼠血清，藥物組添加%、 10%藥物血清添加FFA作用24hHepG2HepG2FFA 24h上清炎癥細(xì)胞因子釋放：TNF-、 蛋白表達(dá)：TNF-、 p-IB、 ctsb基因表達(dá)：TNF- mRNA、 ctsb mRNActsb定位表達(dá)：HepG2細(xì)胞內(nèi)TG沉積：細(xì)胞內(nèi)TG含量電鏡超微結(jié)構(gòu)脂滴變化脂肪油紅染色變化含血清MEMFFA刺激后HEPG2細(xì)胞脂肪沉積及藥物干預(yù)作用 2550600010%正常大鼠血清組 FFA+10%正常大鼠血清組 FFA+5%祛濕化瘀方藥物

14、血清組 FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組 祛濕化瘀方藥物血清對(duì)FFA刺激的HEPG2細(xì)胞TNF、P-IB、 ctsb蛋白表達(dá)的影響TNF-(25KD)GAPDH注：1-4分別為10%正常大鼠血清組、FFA+10%正常大鼠血清組、FFA+5%祛濕化瘀方藥物血清組、FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組。P-IB(40KD)GAPDHctsb (30KD)GAPDH 不同濃度藥物血清對(duì)HEPG2細(xì)胞TNF-分泌量的影響祛濕化瘀方藥物血清對(duì)FFA刺激的HEPG2細(xì)胞TNF和ctsb基因表達(dá)的影響TNF-actin 注：1-4分別為10%正常大鼠血清組、FFA+10%正常大鼠血清組、FFA+5%祛濕化瘀

15、方藥物血清組、FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組。（P0.05，vs正常組； *P0.05，*P0.01 vs模型組）ctsb-actin 小 結(jié) 近10年來,脂肪性肝病的中醫(yī)藥治療已得到較廣泛的臨床實(shí)踐,已取得相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性積累。各地不少臨床觀察證實(shí)療效較理想，相應(yīng)的新藥研究已成熱點(diǎn)。限于發(fā)展階段及其某些條件的限制，雖然目前多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照的嚴(yán)密設(shè)計(jì)的大宗病例觀察報(bào)道還少見，但總體前景看好。我們的實(shí)驗(yàn)研究表明中醫(yī)藥對(duì)脂肪性肝病的防治不僅有效，而且療效相當(dāng)理想。針對(duì)我國(guó)脂肪肝發(fā)病率的不斷提高，我們應(yīng)抓住機(jī)遇，把中醫(yī)藥治療脂肪性肝病的研究工作提高到一個(gè)新的層次。 有關(guān)問題的一點(diǎn)思考 1、加強(qiáng)臨床療效判定的科學(xué)性，嚴(yán)謹(jǐn)性。問題： 目前臨床研究大多停留經(jīng)驗(yàn)報(bào)道水平和階段 有些報(bào)道的診斷入選標(biāo)準(zhǔn)和療效指標(biāo)選擇不當(dāng) 還很少有嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲的研究。建議： 嚴(yán)密設(shè)計(jì)，注意入選病例的臨床分類和可比性。 建議結(jié)合觀察肝臟/脾臟的CT值的比值來判定療效。 爭(zhēng)取 2次肝活檢的病理觀察。 在臨床總結(jié)有效病例時(shí)，要重視無效病例的分析。2、重視脂肪性肝病中醫(yī)病機(jī)演變的深入研究 脂肪肝產(chǎn)生也有很多不同的因素，比如營(yíng)養(yǎng)過甚或營(yíng)養(yǎng)不良。由此可見，中醫(yī)病機(jī)也可能是一個(gè)階段性的演變過程，不同病因也可能有病機(jī)和證方面的差異。 這需要在今后臨