1、骨髓干細胞移植治療心肌梗死對交感神經重構的影響心肌梗死yardialinfartin,I已成為當當代界威脅人類康健的龐大疾病之一，心肌缺血及心肌梗死后，心肌細胞壞死、凋亡造成心肌數量淘汰，心室重構促使心力衰竭產生。在急性心肌梗死幸存的人群中，50以上仍死于致命的室性心律變態(tài)1。心肌梗死后存在著交感神經重構redeling征象，表示為交感神經再生nerveregeneratin和過分再生hyperinnervatin。交感神經的過分再生與心梗慢性期室性心律變態(tài)和猝死的產生干系嚴密。通過骨髓干細胞心肌移植術transplantatin，可增長有成效的心肌細胞數量，已在動物實行、臨床應用中獲得必然的

2、效果。但骨髓干細胞心肌移植治療對交感神經重構的影響的研究較少，筆者就此方面的研究近況睜開綜述。1心臟神經漫衍的特點心臟受交感神經及迷走神經雙重支配，交感神經來自頸部及胸部交感神經節(jié)，節(jié)后纖維在心臟四周形成心臟神經叢，然后漫衍于整個心房，并跨過房室溝后漫衍在心室肌外貌的心外膜層，并和冠狀動脈伴行穿過心室壁支配心內膜2。而支配心臟的迷走神經節(jié)前纖維下行至心臟與心內神經節(jié)細胞產生突觸接洽，節(jié)后纖維再支配竇房結、心房饑房室接壤、房室束及其分支。心室交感神經的漫衍要多于迷走神經的漫衍。心臟交感神經在心臟上的漫衍差異，同時也表示出顯著的成效不合錯誤稱性，刺激右側交感神經，快樂竇房結使心率加速，并低落了室性

3、心律變態(tài)的易感性；刺激左側交感神經使血壓上升、心室緊縮加強，同時使室顫閾值低落3,4。2心肌梗死后交感神經重構的影響因子心肌梗死時神經產生損傷，造成四周心肌去神經支配denervatin，急性心肌梗死后存在神經修復反響，表示為神經鞘細胞和軸突再生或過分再生。Hatikainen等5用123I-間碘芐胍(123I-etaidbenzylguanidine，IBG)、123I-對苯基十五烷酸(123I-paraphenylpentadeaniaid，pPPA)、99锝-甲氧基異丁基異腈(T-99sestaibi，IBI)作標識表記標幟，對13例年事在3565歲之間初次心梗存活患者心梗后第3個月和第

4、12個月別離舉行單光子發(fā)射斷層(singlephtneissinputedtgraphy，SPET)心肌顯像，效果創(chuàng)造312個月梗死區(qū)內無交感神經再支配，而梗死區(qū)四周產生了交感神經的再生。但也有研究報道心肌梗死后神經再生有差異。a等6創(chuàng)造I后心肌梗死區(qū)及其四周神經纖維敏捷消散，4天出現再生，3個月內神經再生最顯著。心肌梗死后交感神經再生大概與梗死四周區(qū)構造水腫、缺氧、代謝運動加強及心肌局部或循環(huán)中增長的促進神經修復和再生的神經生長因子nervegrthfatr，NGF、神經角質細胞排泄細胞粘合素enasin，TN、神經元細胞表達生長相干卵白-43grthassiatedprtEin-43，GA

5、P-43增多有關。2.1神經生長因子NGFNGF是機體緊張的神謀劃養(yǎng)因子之一，它能促進中樞及外周神經體系的發(fā)育與分化，維持神經體系的正常成效，加速神經體系損傷后的修復。Zhu7使用RT-PR要領對I后3.5h，3天，1周和1個月梗死區(qū)及非梗死區(qū)NGFRNA闡發(fā)后創(chuàng)造急性心肌梗死后梗死區(qū)及非梗死的左心室游離壁均存在NGF及NGF的RNA程度增長，但是梗死區(qū)比左心室游離壁表達多且早。開始NGF在NGFRNA程度未上抬之前就出現高度會合，思量此時NGF是從心臟受損傷細胞開釋所致而非立即合成的。I后3天到1個月左側星狀神經節(jié)NGF水均勻增長，而左側星狀神經節(jié)未檢出NGF的RNA顯著增長，此時交感神經節(jié)

6、高程度表達NGF大概是由于軸漿逆轉運的效果，從而誘發(fā)神經再生重構。Abe等8用冠脈輸入外源性的NGF在重要的心肌缺血再灌注期庇護心臟交感神經缺血性神經頓抑，用NGF抗體阻斷外源性NGF后出現相反的效果。h9等創(chuàng)造心肌梗死四周區(qū)選擇性上調NGF、胰島素樣生長因子、白細胞按捺因子、轉化生長因子-3、IL-1，而遠隔區(qū)低于四周區(qū)，心肌梗死四周區(qū)和遠隔區(qū)均有交感神經生長，而在外層橫斷環(huán)更麋集。以上均說明神經生長因子在I后神經重構的緊張因素之一。Zhu10進一步研究創(chuàng)造心臟中神經生長因子受體重要是低親和力受體p75NTR，而且推測該受體在心臟交感神經生長中起到一個緊張的作用，且p75NTR大概是操縱I后

7、神經再生重構的新靶點。2.2細胞粘合素TNTN是一種細胞外基質卵白，是緊張生物活性卵白質分子，包羅浩繁差異的TN卵白成員如TN-X，TN-，TN-R等。TN源于神經膠質細胞，與神經體系的產生、發(fā)育和再生具有嚴密干系。研究11創(chuàng)造在正常心臟及I后心室心肌中TN和心臟交感神經均并存，而且指出TN-X不但在正常心臟神經中表達，且在患者I后交感神經重構中存在。Pak12在I模子大將間質干細胞移植到梗死區(qū)，創(chuàng)造試驗組神經非常增生較比較組顯著，且TN-及TN-R表達也增多，推測TN的作用大概是使細胞外基質得當的重構從而有利于神經生長。2.3生長相干卵白-43GAP-43)GAP-43是一種神經元特異性卵白

8、，由神經元胞體合成，普及存在于中樞神經體系神經元向表里生長的軸突中，在成熟的神經元中不表達或低表達，它的存在標識表記標幟著神經生長。Sissa13用狗作為I模子動物，創(chuàng)造左側星狀神經節(jié)的閾下刺激有利于神經生長，并陪同著GAP-43的升高；Zhu7創(chuàng)造I后心肌GAP-43表達和NGF在時間及空間上有顯著的相干性，且左側星狀神經節(jié)GAP-43程度在I后3天到1個月均增長，但左側星狀神經節(jié)未檢出GAP-43的RNA顯著增長。得出結論：I后局部NGF立即開釋，隨之在梗死灶四周出現NGF、GAP-43上調，NGF和GAP-43被轉移至左側星狀神經節(jié)，從而引起非梗死的左心室游離壁和梗死區(qū)的神經生長，而且提

9、出I后實時地操縱NGF、GAP-43表達大概有利于操縱I后神經再生重構。3干細胞向神經細胞分化的研究干細胞是一類未分化的具有自我更新本領的多潛能細胞，在必然條件下可以分化成為機體內多種范例的構造和器官，以實現機體內部建構和自我修復。按照細胞的發(fā)育階段，干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞(adultsteel1)，后者可按照泉源的差異分為神經干細胞、血液干細胞、骨髓間充質干細胞(esenhysteell，S)等。此中，S以取材便利、易于體外造就擴增、不易引起免疫排擠反響、不存在倫理學爭議、有大概修復損傷的神經構造等長處越來越受到人們的存眷。3.1S向神經細胞分化的體外研究中胚層泉源的S向外胚層泉

10、源的神經元分化的研究如今處于起步階段。有人把這種跨胚層分化稱為轉分化transdifferentiatin，然而對轉分化得到的細胞是否就是神經元還存在爭議。dbury等14用-巰基乙醇(-eraptethanl，BE)或二甲基亞砜(diethylsulfxide，DS)丁羥茴香醚(butylatedhydrxyanisle，BHA)等體外誘導成年大鼠和人骨髓S分化創(chuàng)造，S出現為神經元形態(tài)，同時表達神經元特異性烯醇化酶(neurnspeifienlase，NSE)、神經元核抗原(neurnalnulearantigen，NeuN)和神經微絲-(neurfilaent-，NF)等神經細胞標識表記標

11、幟物。今后，這一誘導要領被普及用于BS向神經元分化的體外研究。比來lng等15用新的細胞因子組合誘導骨髓S向神經細胞分化，即在參加B27、雙丁酰環(huán)腺苷酸(dibutyrylyliAP，dbAP)、異丁基甲基黃嘌呤(isbutylethylxanthine，IBX)、FGF-8、腦源性神謀劃養(yǎng)因子(brainderivedneurtrphifatr，BDNF)、人表皮生長因子(huanepideralgrthfatr，hEGF)和堿性FGF(basiFGF，bFGF)的NEURBASAL造就基中誘導6天，66的細胞具有典范的神經細胞樹突形態(tài)，免疫組化和逆轉錄聚合酶鏈反響證明部門細胞表達早期的神經

12、標識表記標幟物，如巢卵白nidgen和微管卵白，也有細胞表告竣熟神經細胞的標識表記標幟物，如NF、NeuN、Tau、膠質纖維酸性卵白(glialfibrillaryaidiprtein，GFAP)。但是，這些研究多停頓在誘導后S具有神經元形態(tài)特性和表達神經細胞標識表記標幟物程度上，而缺乏具有神經細胞生理學特性的證據。隨著研究的深化，Khyaa等16在5-氮胞苷誘導骨髓S后用全細胞膜片鉗技能創(chuàng)造，細胞靜息膜電位漸漸落落，第14天為-20V，第28天為-50V，作為陽性比較的神經元內也不雅察到相似的變革，且記載到電壓依靠性K+電流，鉀通道表達和形態(tài)變革隨著神經元特異性標識表記標幟物表達而增長。別的

13、，這些分化的細胞還具有神經原對乙酰膽堿的特性性反響，即快速可逆性a2+內流增長。由此，這一研究提供了骨髓干細胞可分化為神經元的證據。3.2干細胞移植對心臟交感神經的影響邇來很多學者舉行了大量的干細胞移植對心臟成效影響的研究，多數以為干細胞移植可以改進心成效，但是研究其對交感神經成效影響的較少。有人研究指出骨髓干細胞心肌內植入可以增長心肌梗死局部交感神經密度，而且可以改進心成效。Pak12等把S和奇怪的骨髓細胞S組輸注到梗死區(qū)2個月后創(chuàng)造，在S組GAP-43陽性神經較單純骨髓細胞組B組、單純心梗組I組、比較組多P0.0001,TH染色表現心房中的神經密度在S組高于I組P0.01、比較組P0.00

14、01。在心肌梗死遠隔區(qū)TH陽性的神經多于梗死邊沿區(qū)P0.05。光密度顏色闡發(fā)ptialintensityandlranalyses表現TN-R、TN-在S組、B組表達多于I組和比較組。提示大概S與B注入心肌梗死區(qū)后促使心肌粘卵白高表達，增長了心房、心室心肌神經的萌出，增長了心房交感神顛末分支配。Lin等17將從冠脈結扎心梗后成年兔脛骨分散造就的骨髓單核細胞，注射到心梗后2周兔心梗四周區(qū)后創(chuàng)造，與比較組比力，左心室射血分數47%、+dp/dtax67%、-dp/dtax55%均高于比較組。注射骨髓單核細胞2個月后，GAP-43陽性和TH陽性的神經密度顯著高于比較組。然而心肌梗死四周區(qū)神經密度固然

15、低于遠隔區(qū)，但之間無顯著統(tǒng)計學意義。心肌梗死后骨髓干細胞移植改進心成效，增長心臟交感神經密度，也增長心肌局部的神經異質性hetergenEity12，大概易致心律變態(tài)的產生。4交感神經萌出與心律變態(tài)交感神經萌生spruting及其異質性是心臟心律變態(tài)的緣故原由18,19。外源性和內源性的NGF雖可促進心肌神經生長，但也增長犬心梗模子室性心律變態(tài)和猝死的產生率6。Luisi等20展示了豬心室頓抑心肌中交感神經成效與其空間異質性的干系。不均一的交感神經再生會增長猝死的產生率21。這些研究表現增長神謀劃養(yǎng)因子表達及異質性神經再生大概導致心梗后猝死傷害性增長。Pak12等創(chuàng)造S植入與無S移植比力交感神經萌生的密度更高，異質性更顯著。只管心肌梗死病民氣律變態(tài)大概來由于心肌缺血及瘢痕形成造成傳導停滯，但心肌神顛末分增生致異質性加強更能引起致死性的心律變態(tài)。當交感神經激活時引發(fā)顯著的電生理性子變革，好比心肌細胞的主動節(jié)律性、觸發(fā)運動、不該期和傳導速率22,23。心肌神經異質性過分加強大概擴大其電生理特性的不均一性而易誘發(fā)室性心律變態(tài)；因此，S移植增長神經萌生及其異質