1、中藥產(chǎn)品制造的關(guān)鍵技術(shù)及質(zhì)量控制第 一 部分中藥產(chǎn)品關(guān)鍵技術(shù)1 中藥產(chǎn)品特點(diǎn)中藥產(chǎn) 品質(zhì)量明確關(guān) 鍵質(zhì)量 屬性 (CQA)中藥質(zhì) 量控制明確中藥產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性是中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵。任何中藥的任何一種效應(yīng)都是來自于藥物中一些特定的藥物分子組合。中藥產(chǎn)品的組分研究和明確是中藥產(chǎn)品質(zhì)量和技術(shù)的關(guān)鍵。1 中藥產(chǎn)品特點(diǎn)明確的產(chǎn)品功能主治及藥效角度入手，將中藥組分明確有效組分、功能 組分和其他（無效或未明確功能的組分）。從化學(xué)、藥效學(xué)兩方面對(duì)有 效組分、功能組分進(jìn)行追蹤研究與控制。ft藥效質(zhì)量指標(biāo)研究工己質(zhì)唧研究設(shè)計(jì)藥品 屬性質(zhì)量 控制方法質(zhì)量 系統(tǒng)y2具體關(guān)鍵技術(shù)(1 )組分控制技術(shù)(2)制劑成型技術(shù)

2、研究與控制(3)安全評(píng)價(jià)(4)致性評(píng)價(jià)認(rèn)清產(chǎn)品有效組分-開展物質(zhì)基礎(chǔ)研究，提高可測(cè)成分的比例，使 藥品組成更加清晰。-明確活性成分及有效物質(zhì)群(多組分的對(duì)照提 取物)，對(duì)藥材、生產(chǎn)過程及產(chǎn)品全程控制。提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(1)組分控制技術(shù)深化物質(zhì)基礎(chǔ)硏究，完善表征產(chǎn)品療效的組分及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步(1)組分控制技術(shù)開展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，明確活性成分及有效物質(zhì)群作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)潛在影響安全性的有害物質(zhì)，制定相應(yīng)控制手段。采用WB和免疫組化等技術(shù)手段，考察A產(chǎn)品神經(jīng)再生及其機(jī)制研究成嘗名稱 含重(ng)綠谷天士力丹酎酸A0.000.00丹酎酸B3.35032丹參素0.000.00紫草驟4.911.23迷

3、迭香酸0.700.15原兒茶醛3313.19丹酚酸D0.000.05(1)組分控制技術(shù)丹參多酚酸HPLC-UV圖異丹酚酸B與生產(chǎn)工藝結(jié)合，尤其是在提取純化過程著重關(guān)注在生產(chǎn)過程中引入了 什么成分、缺失了什么成分，控制哪些已知明確成分制定控制策略。紫草酸迷送香酸丹酚酸E丹酚酸D丹酚酸T丹酚酸U（1）組分控制技術(shù)工藝辨析A機(jī)理模型A經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂刂撇呗蚤_發(fā)A原料控制A關(guān)鍵工藝單元控制A過程分析技術(shù)A過程控制（反饋+前饋）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）A安全性A有效性關(guān)健工藝參數(shù)（CPP）A實(shí)驗(yàn)研究A生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)A風(fēng)險(xiǎn)分析工藝優(yōu)化 工藝品質(zhì)調(diào)優(yōu)A設(shè)計(jì)空間建立A工藝參數(shù)優(yōu)選A規(guī)范生產(chǎn)操作關(guān)鍵點(diǎn)：持續(xù)識(shí)別體系；建立工藝

4、參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制,監(jiān)測(cè)與操作規(guī) 程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。(1)組分控制技術(shù)制造過程工藝參數(shù)識(shí)別，優(yōu)化與控制關(guān)鍵工藝 參數(shù)識(shí)別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)I統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性模型建立實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)質(zhì)量目標(biāo)(2 )制劑成型技術(shù)研究與控制中藥制劑原料(藥材粉1、化學(xué)末、提取物或浸膏)成成分特點(diǎn)分復(fù)雜，活性成分或藥效成分完全分離難度大2、物理中藥提取物粘度大、易性質(zhì)特點(diǎn)吸潮、穩(wěn)定性差 ,_丿中藥制劑原料特點(diǎn)(2 )制劑成型技術(shù)研究與控制由于中藥制劑原料(提取物、藥材粉末等)成分復(fù)雜，性質(zhì)不同，制 劑方式也有不同，如固體、液體；注射、口服。等等區(qū)別；選擇 輔料也不盡相同，功能分粘合劑、崩解劑。對(duì)于制劑成型、藥效 成分

5、釋放也有不同作用。因此，中藥制劑特性的研究及生產(chǎn)制造中對(duì) 關(guān)鍵點(diǎn)的把握尤為重要。中 藥 劑 型 分 類按物態(tài)分類液體制劑：口服液、水針；半固體制劑：軟膏劑、 凝膠劑；固體制劑：片劑、丸劑、膠囊；氣體制 劑：氣霧劑、噴霧劑按分散系統(tǒng)分類溶液型：芳香水劑、溶液劑、注射劑；溶膠型: 膠漿劑、涂膜劑；乳濁型：乳劑；混懸型：混懸 劑、合劑、洗劑；固體分散型：散劑、顆粒劑、 片劑；氣體分散型：氣霧劑給藥途徑分類經(jīng)胃腸給藥：口服片劑、膠囊；經(jīng)非胃腸道給藥 劑型：注射給藥、呼吸道給藥、皮膚給藥、粘膜 給藥劑型選擇依據(jù)根據(jù)“病的需求：依據(jù) 疾病特點(diǎn)，如“緩、根據(jù)“藥的需求：依據(jù) 成分特點(diǎn)，如穩(wěn)定性、溶 解性等（

6、2 ）制劑成型技術(shù)研究與控制按生產(chǎn)工序制定控制技術(shù)1. 藥材搭配控制技術(shù)（組分指標(biāo)、指紋圖譜等）2. 提取工藝操作（曲線）控制技術(shù)（1） 提取過程成分變化指紋圖譜、固形物、有效成分總量等（2） 純化過程成分轉(zhuǎn)移率、固形物、雜質(zhì)總量等（3） 工藝過程終點(diǎn)判定技術(shù)3. 制劑工藝過程控制技術(shù)（1）配液或混合制劑過程質(zhì)量控制技術(shù)（含量、固形物、指紋圖譜等）（2）制劑終端過程質(zhì)量控制技術(shù)（物料轉(zhuǎn)移自動(dòng)化、操作過程無人化、無菌控制技術(shù)等）RBL-2H3細(xì)胞實(shí)時(shí)分析的類過敏反應(yīng)實(shí)時(shí)細(xì)胞分析系統(tǒng)檢測(cè)脂多糖(3 )安全評(píng)價(jià)充分認(rèn)識(shí)臨床前安全性信號(hào)、充分認(rèn)識(shí)產(chǎn)品安全性，不斷完善安全性評(píng)價(jià)方法被動(dòng)皮膚過敏模型的研究

7、與應(yīng)用被動(dòng)皮膚過敏模型的研究與應(yīng)用通過建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)及篩選系統(tǒng)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制(3 )安全評(píng)價(jià)京上市后不斷進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)及臨床應(yīng)用中反饋與研究確保產(chǎn) 品安全，安全性評(píng)價(jià)在臨床研究方面采用多種方式，例如 真實(shí)世界研究隊(duì)列研究前瞻研究基于臨床HIS系統(tǒng)安全性研究10% 20%Product-Wo藝控制措施，提升產(chǎn)品穩(wěn)定性(4)一致性評(píng)價(jià)開展工藝能力評(píng)價(jià)與提升工作，開發(fā)工input vCPP目栩控(據(jù)取時(shí)間、濃飜密度、靜髄度)Process Controls/PAT 控動(dòng)珈曰1參質(zhì)(4)一致性評(píng)價(jià)過程自動(dòng)化控制：對(duì)關(guān)鍵工藝步驟與質(zhì)量控制環(huán)境采用自動(dòng)化控制模 式，提升過程一致性建立中藥提取生產(chǎn)數(shù)控模

8、型,實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)的數(shù)字化，保證批間穩(wěn)定自動(dòng)化無菌技術(shù)，杜絕人工 操作污染風(fēng)險(xiǎn)，提升產(chǎn)品無 菌保障水平(4)一致性評(píng)價(jià)應(yīng)用過程分析技術(shù)(PAT ):將過程分析技術(shù)(PAT)運(yùn)用于藥品生產(chǎn)全 過程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程異常并響應(yīng)，提高過程質(zhì)量控制水平，保障產(chǎn)品質(zhì)量。第 部分 中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制1、建立全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)2、建立有效質(zhì)量， 標(biāo)準(zhǔn)體系（原料、 中間體、成品、輔 2料等）3、全過程標(biāo)準(zhǔn)化，r4v應(yīng)用先進(jìn)技術(shù)，實(shí)提高制造過程工藝施產(chǎn)品工藝控制策能力略，并建立實(shí)現(xiàn)智 能化制造系統(tǒng)L建立全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管理體系GMP認(rèn)證MP以以GAP. GMP. GSP、CNAS管 理體系為工具, 建立從藥材種植、 加

9、工到提取生產(chǎn)、 制劑生產(chǎn)、質(zhì)量 檢驗(yàn)、倉植運(yùn)輸 推行全產(chǎn)業(yè)鏈統(tǒng) 一質(zhì)量管理，從 源頭、全過程控 制質(zhì)量,降彳氐風(fēng) 險(xiǎn)。Is第四生產(chǎn)車間 制劑生產(chǎn)第三生產(chǎn)車間提取生產(chǎn) 2_J2、參考國際標(biāo)準(zhǔn)，不斷完善與提升，建立有效質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 體系（原料、中間體、成品、輔料、包材）國際 ICH:Q2(R)1 VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES FDA :分析方法驗(yàn)證指南USP: 1225方法驗(yàn)證1226方法確認(rèn)EDQM (歐洲藥品質(zhì)量管理局)：VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURESY中藥產(chǎn)品i 成品標(biāo)準(zhǔn)有指標(biāo)27項(xiàng)，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)均嚴(yán)于國家標(biāo)準(zhǔn)，

10、其中熱原試驗(yàn)i 參中藥產(chǎn)品；1樣品用量為臨床用量的5倍，異常毒性為臨床用量的53倍，過敏試驗(yàn)為臨i i野等1床用量的16倍；增加類過敏、細(xì)菌內(nèi)毒素等內(nèi)控安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)； j i國際技術(shù)；：嚴(yán)格的注射用提取物內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：注射用A提取物標(biāo)準(zhǔn)13項(xiàng)，注射用B提取i :要求及標(biāo)；：物標(biāo)準(zhǔn)14項(xiàng)，注射用C提取物標(biāo)準(zhǔn)14項(xiàng)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中包括微生物、蛋白、; 準(zhǔn)，全面j 鞣質(zhì)，溶血與凝聚等多項(xiàng)安全性指標(biāo)； j _ 提升產(chǎn)品i 注射級(jí)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：注射用藥材比中國藥典多15項(xiàng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（制定適； 基礎(chǔ)研究:j合產(chǎn)品質(zhì)量控制來確定）。并應(yīng)用DNA條碼檢測(cè)技術(shù)對(duì)藥材基源、真?zhèn)芜M(jìn)i 行鑒別。 :3推進(jìn)全過程標(biāo)準(zhǔn)化管理，提

11、高制造過程工藝能力建立產(chǎn)品的藥效及工藝質(zhì)量指標(biāo)及過程制造的控制標(biāo) 準(zhǔn)，（對(duì)照有效物質(zhì)組分群提取物）從藥材源頭、過程、 成品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化控制口全產(chǎn)業(yè)鏈設(shè)備設(shè)施、操作技術(shù)要點(diǎn)、質(zhì)量控制要求等菌 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化控制生產(chǎn)過程工藝控制標(biāo)準(zhǔn)化I符合有效成分提I I取的管理規(guī)范I符合GMP規(guī)范 的制劑生產(chǎn)投料藥材穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn) 工藝參數(shù)三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備參數(shù)標(biāo)準(zhǔn) 指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)r符合GAP規(guī)范 的藥材種植A進(jìn)行工藝能力評(píng)價(jià)與提升I通過對(duì)過程能力的監(jiān)測(cè), 評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性, 發(fā)現(xiàn)影響過程能力的潛 在問題。針對(duì)生產(chǎn)過程的問題， 制定相應(yīng)控制措施，消I除導(dǎo)致過程不穩(wěn)定性的 風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提升生產(chǎn) 過程的穩(wěn)定性以產(chǎn)品質(zhì) 量的批次間一

12、致性。I出粉率的 Process Capability Sixpack 報(bào)告五味子醇甲的Process Capability Sixpack報(bào)告能力直方圖i控制圖平均裝量的 Process Capability Sixpack 報(bào)告能力直方圖i控制圖UCL=0.65467X=0.64758LCL=0.64050移動(dòng)極差控制圖111UCL=0.00871MR=0.00266LCL=033 49 65 81 97 113 129 145 161能力圖最后25個(gè)觀測(cè)值整體組內(nèi)規(guī)格正態(tài)概率圖AD:0.677，P: 0.076規(guī)格規(guī)格下限0.6175 規(guī)格上限0.6825整體組內(nèi)組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差0.00236

13、2Cp 4.59Cpk 4.24PPM 0.00格上限整體.組內(nèi)規(guī)格規(guī)格下限65規(guī)格上限12012105-整體 標(biāo)準(zhǔn)差7.345Pp1.25Ppk0.95一CpmPPM2114.49140145150 155 160觀測(cè)值-整體 .組內(nèi)規(guī)格規(guī)格下限8.0 規(guī)格上限16.5整體 標(biāo)準(zhǔn)差1.238 Pp 1.14Ppk 1.02PPM 1174.478館39槌 fl-4應(yīng)用先進(jìn)技術(shù)，實(shí)施產(chǎn)品工藝控制策略，并建立實(shí)現(xiàn) 智能化制造系統(tǒng)自動(dòng)化操作生產(chǎn)全過程自動(dòng)化操作及控制，無人工干預(yù)，根據(jù) 原料性質(zhì)、過程狀態(tài)以及過程物料質(zhì)量自動(dòng)調(diào)整操 作參數(shù)，制造過程運(yùn)行平穩(wěn)。智能監(jiān)測(cè)基于過程分析技術(shù)（PAT ）的生產(chǎn)

14、全過程監(jiān)測(cè)，集 成自動(dòng)數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)分析及數(shù)據(jù)傳輸為一體，使 生產(chǎn)全過程透明化。智能管理基于智能操作及監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行 處方、稱量、批生產(chǎn)過程狀態(tài)與控制，檢驗(yàn)、批放 行與質(zhì)量追溯與反饋，實(shí)現(xiàn)藥品制造全過程、全面 實(shí)時(shí)有效管理，提升制造及質(zhì)量保障水平。自動(dòng)化生產(chǎn)操作計(jì)算機(jī)系統(tǒng)大規(guī)模應(yīng)用于生產(chǎn)先進(jìn)制造設(shè)備集成多元傳感器生產(chǎn)全過程自動(dòng)操作生產(chǎn)過程模型化、質(zhì)量可視化.科研投入增大，對(duì)生產(chǎn)過程規(guī)律的理解更加深入工藝參數(shù)更加精細(xì)化，工藝品質(zhì)提升生產(chǎn)管理從現(xiàn)場(chǎng)人員操作轉(zhuǎn)移至中控室整體控制.有效降低人員及人工操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)智能監(jiān)測(cè)利用新的儀器儀表進(jìn)行工藝參數(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，升級(jí)傳統(tǒng)質(zhì)量控制模式。將過程

15、分析技術(shù)(PAT)運(yùn)用于藥品生產(chǎn)全過程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程異常并響應(yīng)，提高過程質(zhì)量控制水平。-|40I 015030,0ICI 5I 0Z,050$Time (normalized)$Time (normalized) CaiitrMioci Validation Catitration vaiidatior calibration vaiidition0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 700 5 1 0 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70中藥生產(chǎn)全過程自動(dòng)化與智能化管理質(zhì)量反饋產(chǎn)品追溯訂單信息物料信息配方下載生產(chǎn)計(jì)劃ERP生產(chǎn)計(jì)劃全程智能化操作系統(tǒng)工藝狀態(tài)傳感器物料質(zhì)量傳感器過程蛔信息MES生產(chǎn)統(tǒng) 自動(dòng)物料轉(zhuǎn)運(yùn)作 中央控制器