1、2021/9/131藥物分析主講: 羅容珍Pharmaceutical Analysis第十七章 合成抗菌藥物的分析22021/9/13前言合成抗菌藥物是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物(化學(xué)治療劑)磺胺類喹諾酮類抗結(jié)核類抗真菌類32021/9/13一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉抗藥性 等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。喹諾酮類藥物的分析42021/9/13【發(fā)展概況與分代】 分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidix

2、ic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類)52021/9/13各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢(shì) 分代 藥動(dòng)學(xué) 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應(yīng)用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴(kuò)大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強(qiáng) 廣

3、譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/262021/9/13喹諾酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)取代的氮原子羧基酮羰基(3代)取代氟原子可有不同取代基72021/9/13喹諾酮類興味常見藥物萘啶酸82021/9/13喹諾酮類興味常見藥物吡哌酸92021/9/13喹諾酮類興味常見藥物諾氟沙星102021/9/13喹諾酮類興味常見藥物環(huán)丙沙星112021/9/13喹諾酮類興味常見藥物左氧氟沙星122021/9/13喹諾酮類興味常見藥物加替沙星132021/9/13喹諾酮類興味常見藥物司帕沙星142021/9/13喹諾酮類興味常見藥物莫

4、西沙星152021/9/13喹諾酮類興味常見藥物性質(zhì)氮酸堿兩性羧基在水和乙醇中溶解度小溶解性堿性和酸性中有一定的溶解度具有共軛基團(tuán),有紫外吸收特性紫外吸收光譜特性162021/9/13無(wú)環(huán)丙沙星喹諾酮類興味常見藥物性質(zhì)氧氟沙星旋光性左氟沙星有遇光可分解分解反應(yīng)產(chǎn)生光毒性3,4位為羧基和酮羰基的藥物,與金屬離子絡(luò)合與金屬離子反應(yīng)活性會(huì)降低172021/9/13鑒別試驗(yàn)與丙二酸反應(yīng)喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在酸酐中共熱時(shí),有棕色紅色紫色藍(lán)色對(duì)叔胺有選擇性,但機(jī)理尚不清楚182021/9/13鑒別試驗(yàn)紫外分光光度法喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長(zhǎng),可用來(lái)鑒別19202

5、1/9/13鑒別試驗(yàn)TLC法展開,比移值,對(duì)照HPLC法保留時(shí)間,峰面積紅外IR202021/9/13特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)來(lái)源工藝雜質(zhì)降解雜質(zhì)生產(chǎn)過程貯運(yùn)過程原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體貯藏、運(yùn)輸、使用過程中產(chǎn)生212021/9/13氧氟沙星中有關(guān)物質(zhì)通過HPLC法檢查222021/9/13含量測(cè)定非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色譜法232021/9/13 磺胺類藥物化學(xué)治療藥物，母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)?；前奉愃幬锏呢暙I(xiàn)： 控制了死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾?。?磺胺類抗菌藥物用于臨床后，又研發(fā)出磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥、降糖藥; 作用機(jī)制的闡明開辟了從代謝拮抗尋

6、找新藥的途徑。第二節(jié)磺胺類藥物242021/9/13一、發(fā)展概述 1908年合成作為偶氮染料的中間體的對(duì)氨基苯磺酰胺。 1933年發(fā)表有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定（百浪多息，Prontosil）治療由葡萄球菌引起敗血癥報(bào)告，研究證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。 為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。 252021/9/13研究結(jié)果： 百浪多息及可溶性百浪多息在體外均無(wú)抗菌活性，其結(jié)構(gòu)中的偶氮基團(tuán)并非其抗菌活性的“生效基團(tuán)”。推論： 具有抗菌活性的是其體內(nèi)代謝物對(duì)氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物在20世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有20余種。262021/9/13 40年代以后由于

7、青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學(xué)治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點(diǎn)，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增強(qiáng)的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點(diǎn)：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙?；锶芙舛刃?，導(dǎo)致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。272021/9/13化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺嘧啶總的結(jié)構(gòu)

8、282021/9/13化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺甲惡唑總的結(jié)構(gòu)292021/9/13化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺多辛總的結(jié)構(gòu)302021/9/13化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺異惡唑總的結(jié)構(gòu)312021/9/13芳伯胺基磺酰胺基磺胺嘧啶顯棕紅色磺胺脒顯玫瑰紫色磺胺醋?？娠@棕色磺胺熔融顯紫藍(lán)色多為白色或類白色結(jié)晶性粉末理化性質(zhì)性狀熔 融 變 色 堿性酸性322021/9/13理化性質(zhì)磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基, 在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng),再與-萘酚發(fā)生偶合反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀芳伯胺基反應(yīng)藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀磺酰氨基反應(yīng)332021/9/

9、13理化性質(zhì)磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng),生成白色或黃白色的溴化物沉淀.苯環(huán)上的反應(yīng)主要是N1上取代基的反應(yīng),取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應(yīng).N1和N4上取代基的反應(yīng)342021/9/13磺胺醋酰鈉顯藍(lán)綠色磺胺多辛顯黃綠色放置變淡藍(lán)色磺胺異惡唑顯棕色放置變暗綠色磺胺嘧啶顯黃綠色，放置變紫色磺胺甲惡唑顯草綠色鑒別試驗(yàn)磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。金屬離子的取代反應(yīng)352021/9/13NaOH不能過量,否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗鑒別試驗(yàn)機(jī)理362021/9/13橙黃-猩紅色重氮-偶合反應(yīng)機(jī)理鑒別試驗(yàn)芳胺反應(yīng)機(jī)理372021/9/13鮮黃色磺酰醋酸