1、重慶醫(yī)科大學藥理教研室廖 紅 胰島素及口服降血糖藥糖尿?。╠iabetis mellitus，DM） 胰島素分泌絕對或相對不足引起的以高血糖為標志的代謝紊亂性疾病。 常見類型： 1.胰島素依賴型（IDDM，1型） 2.非胰島素依賴型（NIDDM，2型） 一、 胰島素及其類似物制劑二、促胰島素分泌藥(一) 磺酰脲類: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齊特;格列美脲。(二) 餐時血糖調節(jié)藥：瑞格列奈;那格列奈。 三、 雙胍類: 苯乙福明; 二甲雙胍四、胰島素增敏劑噻唑烷二酮:羅格列酮;吡格列酮五、 -葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。糖尿病治療藥物的分類胰島素 Insulin班廷和麥克勞德

2、獲得1923年諾貝爾醫(yī)學與生理學獎第一節(jié) 胰島素（insulin）【來源】 細胞分泌： 豬、牛胰腺中提?。?人工合成：1965年鈕經義、鄒承魯、季愛雪等合成牛胰島素 基因工程： 【體內過程】1. 口服無效，只能注射給藥。2. t1/2僅為9-10分鐘3. 主要在肝、腎滅活【產品制劑】1.胰島素類似物 賴脯胰島素（Lispro insulin): Lilly公司優(yōu)泌樂（humulog) 門冬胰島素(Aspart insulin): NovoNordisk公司的諾和銳 甘精胰島素(insulin Glargine) 2.速效胰島素:標記R。有正規(guī)胰島素、普通豬胰島素和基因重組人胰島素（諾和靈R ，

3、優(yōu)泌林R，甘舒霖R） 3.中效胰島素：標記N。有中性精蛋白鋅胰島素（ NPH ）、低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素。有諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N 4.長效胰島素： 魚精蛋白鋅胰島素（PZI)5.混合胰島素： 50/50, 70/30 為中效胰島素和短效胰島素的混合物,如諾和靈30R，優(yōu)泌林70/30胰島素泵人工胰胰島素筆【給藥方式】注射器吸入型胰島素:Exubera 盡管Exubera比傳統(tǒng)的注射胰島素更加方便，但是因為銷售不佳，2008年初Pfizer仍然決定停止Exubera的市場銷售，這一決定致使28億美元付之東流。當世界最大的制藥公司承認其產品從來沒有成為期望中的重磅炸彈后，禮來和諾

4、和諾德也隨之結束了吸入型胰島素的研發(fā)計劃。 此外，臨床還發(fā)現(xiàn)Exubera可能導致患者肺功能的中度損傷 ?！舅幚碜饔谩?.影響代謝：糖代謝：血糖脂肪代謝：脂肪蛋白質代謝：促進合成，抑制分解。2.促進K+進入細胞內：甘油+脂肪酸酮體葡萄糖糖原K+細胞內胰島素【作用機制】 胰島素受體介導 【臨床應用】1型糖尿病：2型糖尿?。?.糖尿病急性并發(fā)癥：酮癥酸中毒及高滲性昏迷4.糖尿病伴合并癥：嚴重感染、創(chuàng)傷、手術、妊娠等5.糾正細胞內低鉀：【不良反應】1.過敏反應：多為動物胰島素或制劑不純所致 改用高純度制劑/人胰島素2.低血糖反應：過量、未按時進餐或運動過多所致 饑餓感、出汗、HR、焦慮、震顫、昏迷、

5、休克 飲用糖水或攝食，嚴重者iv50%GS 3. 胰島素抵抗急性抵抗性：A、并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài) 胰高血糖素，GCS，生長激素,腎上腺素B、酮癥酸中毒時，葡萄糖的攝取、利用減少C、 PH，可減少胰島素和受體結合 處理誘因，增大劑量慢性抵抗性：A.體內生成了胰島素抗體；B.體內拮抗胰島素的物質增多；C.胰島素受體數(shù)目和親和力減少等。 選用高純度胰島素 4.脂肪萎縮：見于注射部位 代表藥物作用特點一代甲磺丁脲、氯磺丙脲降低血糖氯磺丙脲有抗利尿作用二代格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖）、格列波脲、格列吡嗪降糖作用是一代的數(shù)十到上百倍格列本脲有抗利尿作用三代格列齊特（gliclazide

6、，達美康）、格列美脲降低血糖改善血小板功能一、促胰島素分泌藥(一)磺酰脲類： 第二節(jié) 口服降血糖藥【藥理作用及臨床應用】1.降血糖作用： 刺激胰島細胞釋放胰島素；促進葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成；增加胰島素與靶組織的結合能力 用于胰島功能尚存的2型糖尿病患者2.對水排泄的影響：格列本脲、氯磺丙脲促進ADH分泌 氯磺丙脲用于尿崩癥 3.對凝血功能的影響：第三代的特點 減弱血小板的粘附力，刺激纖溶酶原合成 用于防治糖尿病微血管并發(fā)癥【不良反應】1.胃腸道反應：2.低血糖反應：氯磺丙脲作用持久、重3.大劑量氯磺丙脲引起CNS癥狀4.粒細胞減少、黃疸及肝損害【藥物相互作用】與血漿蛋白結合率高的藥合

7、用療效增強與升高血糖的藥合用療效降低(二）餐時血糖調節(jié)藥瑞格列奈（repaglinide）1998年（丹麥諾和諾德），2000年中國上市（諾和龍、孚萊迪 ）。第一個餐時血糖調節(jié)藥；餐前15分鐘服用；模仿胰島素的生理性分泌，降低餐后高血糖；主要用于NIDDM。二、雙胍類 甲福明（二甲雙胍） 1.降血糖：抑制食物吸收及糖原異生 促進組織攝取利用葡萄糖 對胰島功能完全/未完全喪失的糖尿病患者均有降血糖作用，尤其是空腹血糖高的患者。2.降血脂： 用于2型糖尿病，尤肥胖者。3.不良反應：胃腸道反應，乳酸血癥。三、胰島素增敏藥噻唑烷酮類包括： 羅格列酮（rosiglitazone） 文迪雅 吡格列酮（pi

8、oglitazone） 環(huán)格列酮 恩格列酮 曲格列酮（肝毒性大，已撤市）【藥理作用】 1. 改善胰島素抵抗，降低血糖機制：與激活PPAR有關 2. 改善胰島細胞功能：胰島面積、密度、胰島素含量 3. 防治2型糖尿病血管并發(fā)癥： 抑制內皮細胞增生，抑制血小板聚集 抗動脈粥樣硬化，延緩蛋白尿產生 4. 改善脂肪代謝紊亂：【臨床應用】 胰島素抵抗和2型糖尿病【不良反應】安全 嗜睡、消化道癥狀、肌肉和骨骼痛，對極少數(shù)高敏人群具有肝毒性 羅格列酮有增加心血管疾病的風險 四、-葡萄糖苷酶抑制藥 阿卡波糖（拜糖平，1996，美國拜耳）1.抑制葡萄糖苷酶，而抑制碳水化合物在小腸水解成葡萄糖，減少葡萄糖吸收，降低餐后血糖。2.用于2型糖尿病3.不良反應：胃腸道反應 本章小結