1、1強(qiáng)克 強(qiáng)效 安全克勝?gòu)?qiáng)直有信心上海賽金生物制藥公司做中國(guó)的 最好的生物制藥公司www. C1強(qiáng)直性脊柱炎22 強(qiáng)直性脊柱炎 強(qiáng)直性脊柱炎主要破壞以骨及肌腱附著點(diǎn)受破壞為主 脊柱 髖關(guān)節(jié)外周關(guān)節(jié)也有受累 伴一系列關(guān)節(jié)外表現(xiàn)33強(qiáng)直性脊柱炎的病程強(qiáng)直性脊柱炎55強(qiáng)直性脊柱炎最常見的癥狀通常情況下：疼痛部位具有由下向上逐漸發(fā)展的特點(diǎn)頸部骶尾先后癥狀出現(xiàn)的次序頸痛臀腰痛胸痛炎性腰背痛青年發(fā)?。?0歲以前）持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月夜間痛明顯輾轉(zhuǎn)反側(cè)間歇性臀部痛大腿根、后腰睡醒后發(fā)僵“生銹的感覺”、疲勞感活動(dòng)后會(huì)減輕休息不改善66胸痛, 咳嗽、打噴嚏時(shí)疼痛擴(kuò)胸運(yùn)動(dòng)受限強(qiáng)直性脊柱炎最常見的癥狀胸廓活動(dòng)示意圖擴(kuò)胸

2、運(yùn)動(dòng)受到了限制77強(qiáng)直性脊柱炎癥狀骶腰部的背痛和僵直在起床后晨間加重, 在活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)后和洗熱水澡后有所減輕髖部和肩部的疼痛和僵直引起活動(dòng)受限擴(kuò)胸運(yùn)動(dòng)受限以及頸部僵直, 易產(chǎn)生疲勞感伴發(fā)眼部虹睫炎以及其他部位的疾病 8Shanghai Celgen BioPharm Confidential810Shanghai Celgen BioPharm ConfidentialAS UndifferentiatedSpondylo-arthropathyIBD AssociatedArthritisPsoriaticArthritisReactiveArthritis強(qiáng)直性脊柱炎的病因: ROLE OF

3、 TNFTNF 是強(qiáng)直性脊柱炎的病因 TNF levels are elevated in serum1TNF levels are elevated in synovial tissue21Toussirot and Wendling, 1994. Gratacos, 1994.2Canete et al, 1997. Grom et al, 1996.3Braun et al, 1995.Sacroiliac biopsy; TNF mRNA310TNF 誘導(dǎo)了細(xì)胞的信號(hào)傳遞系統(tǒng)SIGNAL TRANSDUCTION 12Shanghai Celgen BioPharm Confident

4、ialTNFaTNFRTRADDFADDRIPTRAF2/5ProliferationInflammationProliferationInflammationApoptosisCaspase 8Effector CaspasesMAP3KMAP2KJNK, p38AP-1NF-kBNF-kB/IkBIKKcIAPs12強(qiáng)克是由CHO CELLS 產(chǎn)生的 重組TNFRII-FC 融合蛋白14Human14強(qiáng)克結(jié)合 TNF15Shanghai Celgen BioPharm ConfidentialHumanTNF15強(qiáng)克 BLOCKS TNF INDUCED PATHOLOGY AND INF

5、LAMMATORY SYMPTOM16Shanghai Celgen BioPharm Confidential16 TDI 臨床試驗(yàn)The Journal of Rheumatology 2008; 35:11Liping Pang,Feng Huang等發(fā)表隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn) (強(qiáng)克/安慰劑) 試驗(yàn)方法: 40例診斷為強(qiáng)直性脊柱炎的患者(1984年紐約標(biāo)準(zhǔn),HLA-B27陽性)隨機(jī)分成強(qiáng)克組和安慰劑組（例強(qiáng)克組例安慰組）強(qiáng)克組使用50mg/每周，共周觀察指標(biāo)：臨床表現(xiàn)：，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：以及分泌細(xì)胞水平和分泌細(xì)胞水平17TDI 臨床試驗(yàn)結(jié)果治療六周后強(qiáng)克組安慰劑組P值A(chǔ)SAS2071.40%5.

6、40%P0.01BASDAI50%47.60%10.50%P=0.016BASFI35.33+-23.6619.10+-19.62P=0.0201CRP減少75.80%P0.0001ESR減少72.60%P0.000118 強(qiáng)克用于活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者的 臨床療效和安全性的臨床試驗(yàn)報(bào)告參加試驗(yàn)的單位和人員解放軍總醫(yī)院 黃烽北京朝陽醫(yī)院 鄭毅浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院 吳華香山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 李興福蘇州大學(xué)一附院 陳志偉安徽醫(yī)大一附院 徐建華20強(qiáng)克用于活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者的 臨床療效和安全性的臨床試驗(yàn)報(bào)告試驗(yàn)為隨機(jī), 雙盲, 安慰劑平行對(duì)照, 多中心臨床研究治療組300例, 對(duì)照組100例治療組

7、強(qiáng)克50mg, 皮下注射，每周一次，連續(xù)十二周對(duì)照組前周接受安慰劑，隨后再接受6周的強(qiáng)克治療主要療效觀察：實(shí)驗(yàn)進(jìn)行六周后, ASAS20改善程度安全性觀察：不良反應(yīng)發(fā)生性質(zhì)與頻率與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)21強(qiáng)克用于活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者的 臨床療效和安全性的臨床試驗(yàn)報(bào)告起效快 二周后強(qiáng)克組達(dá)到ASAS20的患者比例為55.7% 而安慰劑組僅為17%，0.001療效好 達(dá)到ASA20改善的患者比例，強(qiáng)克組第6周為 77.7%, 而對(duì)照組僅為33%, P0.001療效持久 強(qiáng)克組周ASAS20改善率達(dá)89.9%安全性高 試驗(yàn)組和對(duì)照組在不良事件例數(shù)和發(fā)生率比較 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,0.0523強(qiáng)克的使用方法和劑量強(qiáng)

8、克不同用藥方案治療強(qiáng)直性脊柱炎療效比較郝慧琴，黃烽等發(fā)表于中國(guó)藥物與臨床年月第卷第期試驗(yàn)?zāi)康模禾剿鞫N劑量（25mg/50mg)，不同間隔時(shí)間（25mg, 2/week, 50mg, 1/week)對(duì)于中國(guó)強(qiáng)直性脊柱炎患者的療效反應(yīng)結(jié)論：50mg，每周一次，皮下注射，效果好24與目前市場(chǎng)上已售產(chǎn)品質(zhì)量的比較輝瑞公司上對(duì)目前市場(chǎng)上已售產(chǎn)品的評(píng)價(jià)：有研究對(duì)依那西普和重組人型TNF受體-抗體融合蛋白的終產(chǎn)物進(jìn)行初步可比性分析，結(jié)果顯示與依那西普相比，聚合體增多4.5 倍、含大量蛋白質(zhì)碎片和基礎(chǔ)亞型物質(zhì)、低分子蛋白濃度高且生物學(xué)效能降低25%，證實(shí)2種蛋白產(chǎn)物的生化和功能特性均存在差異強(qiáng)生公司從中國(guó)市

9、場(chǎng)購(gòu)買3批產(chǎn)品，得出類似結(jié)論，并在美國(guó)的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布該結(jié)果，作為生物相似藥質(zhì)量不過關(guān)的例子。先聲制藥檢測(cè)了批上市的銷售的現(xiàn)有產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品純度最低的只有85%，批低于92%，多聚體含量8-12%臨床表現(xiàn)為患者注射處會(huì)嚴(yán)重紅腫，甚至?xí)鹈庖咴苑磻?yīng)，使得已售產(chǎn)品多次用藥以后效果明顯下降。2626Enbrel (P092533)YSP (20080305)CG001(184BU)SEC-HPLC 純度圖譜示例27樣品純度（%）多聚體含量（%）檢測(cè)日期進(jìn)口產(chǎn)品（P092533）98.71.32008.4.10目前國(guó)內(nèi)在售產(chǎn)品 (20080306)85.714.32009.2.4目前國(guó)內(nèi)在售產(chǎn)品（

10、20080302）90.19.92009.2.9強(qiáng)克 (200804A01)97.52.52009.1.16強(qiáng)克（184BU）97.42.62009.2.18 強(qiáng)克純度與多聚體的含量比較強(qiáng)克具有更好的藥物濃度以及更少的多聚體確保高療效和副作用少2728強(qiáng)克 產(chǎn)品簡(jiǎn)介2011.4.11獲得SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004適應(yīng)癥：強(qiáng)直性脊柱炎患者規(guī) 格：25mg/瓶用法用量：50mg/每周一次腫瘤壞死因子TNF-3上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（中國(guó)首批注冊(cè)）受理號(hào)藥品名稱藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名

11、稱辦理狀態(tài)狀態(tài)開始時(shí)間X0304086注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 治療用生物制品新藥72003-8-9上海賽金生物醫(yī)藥有限公司 已發(fā)批件上海市2004-6-23X0306268注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 治療用生物制品新藥72003-12-10上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司 已發(fā)批件上海市2004-7-124上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004國(guó)內(nèi)銷售同類產(chǎn)品比較（含進(jìn)口產(chǎn)品）恩利 JS20050049益賽普 YBS00152007強(qiáng)克 YBS004420115上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S

12、20110004強(qiáng)克質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較資料來源：*Ref:1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：YBS00442011（強(qiáng)克）*Ref:2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：YBS00152007（國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品）*Ref:3.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：JS20050049（進(jìn)口產(chǎn)品）商品名 強(qiáng)克*同類產(chǎn)品(含進(jìn)口)蛋白純度SEC-HPLC分子篩高效液相色譜法單體峰面積不得低于總面積的93%主峰和低分子量峰面積之和應(yīng)不得低于92%SDS電泳法單體90小分子量物質(zhì)6單體88小分子量物質(zhì)8CHO細(xì)胞蛋白殘留量不高于總蛋白的0.005%不得高于0.1%細(xì)菌內(nèi)毒素檢查0.32EU/mg2EU/mg6上海市第

13、一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004進(jìn)口產(chǎn)品國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品強(qiáng)克 強(qiáng)克 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較SEC-HPLC 純度圖譜示例強(qiáng)克的蛋白純度71.3% 多聚體6.6% 多聚體0.9% 多聚體上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004SFDA批準(zhǔn)的用法用量以及臨床療效的比較資料來源:SFDA批準(zhǔn)的說明書強(qiáng)克國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品SFDA批準(zhǔn)用法用量50mg每周一次25mg 每周二次每次間隔3-4天8使用方式的方便能幫助病人明顯減少醫(yī)院反復(fù)就診掛號(hào)及注射費(fèi)用及病人重復(fù)就診的時(shí)間能增強(qiáng)病人對(duì)于治療的依從性上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文

14、號(hào)S20110004SFDA批準(zhǔn)的用法用量以及臨床療效的比較資料來源：*Ref:1. 黃烽等2008年5月中華風(fēng)濕雜志，143例*Ref:2 黃烽等2011年10月中華內(nèi)科雜志,400例臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)強(qiáng)克國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品療效（達(dá)到ASAS20患者數(shù)）*2周55.70%55.07%6周77.70%68.12%12周89.90%78.26%與藥物相關(guān)不良反應(yīng)率*16.30%39%9* 50mg 1次/周治療方法給患者帶來較早的功能（BASFI）的改善有效性和藥物使用安全性的提高有利于患者全病程的總體費(fèi)用下降上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004強(qiáng)克的AS病人臨床研

15、究方案設(shè)計(jì)目的：評(píng)價(jià)強(qiáng)克 50mg , 每周一次治療中國(guó)人活動(dòng)性AS.的療效和安全性Investigators and clinical sites:黃烽，張潔，趙征，張亞美，解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科；鄭毅，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院；徐建華，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院；李興福，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院；吳華香，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院；陳志偉，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院。37wk0 wk6 wk12強(qiáng)克強(qiáng)克wk0 wk6 wk12強(qiáng)克安慰劑雙盲治療期開放治療期隨機(jī)分組保密 37 強(qiáng)克 的臨床研究結(jié)果: 主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)38開放治療期 雙盲治療期 ASAS 20 Response Rate (%)2wk 4wk

16、 6wk 8wk 10wk 12wk 治療時(shí)間 (周)p0.001保密 38392wk6wk10wk12wkASAS5/6強(qiáng)克36.058.769.273.3安慰劑6.012.164.664.6ASAS Partial Remission強(qiáng)克27.7安慰劑0.01.014.621.9BASDAI 50強(qiáng)克27.349.062.068.8安慰劑6.0Open-label Placebo-controlled 強(qiáng)克 的臨床研究結(jié)果: 次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)保密 3940 開放治療期 雙盲治療期 CRP (mg/dl)CRP (mg/dl)強(qiáng)克安慰劑Treatme

17、nt Time (weeks)p0.05）上海市第一家通過2010年新版GMP的生物醫(yī)藥企業(yè)上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S2011000410SFDA批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程強(qiáng)克國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品（含進(jìn)口）細(xì)胞培養(yǎng)過程培養(yǎng)液不含有血清和抗生素含血清培養(yǎng)液和可加入20-100mg/L的慶大霉素rhTNFR-Fc蛋白純化細(xì)胞培養(yǎng)液收集與細(xì)胞分離收集培養(yǎng)液經(jīng)離心收獲上清Protein A柱層析Protein A柱層析低PH孵化滅活病毒低PH孵化滅活病毒陰離子交換柱層析疏水柱層析疏水柱層析分子篩層析納米膜除病毒過濾原液原液11上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文

18、號(hào)S20110004強(qiáng)克 兩項(xiàng)工藝專利12上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004強(qiáng)克質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)(第三方的研究)療效，安全性，免疫原性不同培育過程血清不同不同的雜質(zhì)純化過程雜質(zhì)不同免疫原性結(jié)果【1】高壓液相色譜（SEC-HPLC ）顯示, 與恩利相比，益賽普有高達(dá)近4.5倍的聚合體. 凝膠電泳（cSDS）結(jié)果也顯示有額外的蛋白片段。益賽普的生物活性能力降低近25%。結(jié)論：兩種藥物具有不同的生物化學(xué)和功能特性。資料來源：2009 AAPS National bioteconology conference （美國(guó)生物技術(shù)年會(huì)） 2009-6-20-26 M106613上海市第一家通過2010年新版GMP SFDA藥品批準(zhǔn)文號(hào)S20110004匯報(bào)小結(jié)強(qiáng)克產(chǎn)品優(yōu)秀的質(zhì)量所帶來的臨床使用方式的方便性、療效和安 全性的進(jìn)一步的提高使治療療程費(fèi)用更加經(jīng)濟(jì)2010版GMP的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的對(duì)產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量的