1、2022/9/27 PCT在細(xì)菌感染診斷中的價(jià)值 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科重慶市肝病治療研究中心 周 智 2022/9/26 PCT在細(xì)菌感染診斷中的價(jià)值 感染診斷現(xiàn)狀WHO(2008,2011)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示：感染是造成人類死亡最重要的因素約占全球每年總體死亡率的25.5%(大約1500 萬人）每年全球死亡人數(shù)(單位: 百萬)Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461其中呼吸道感染則是導(dǎo)致患者死亡最主要的感染性疾病每年約造成430萬人死亡感染診斷現(xiàn)狀WHO(2008,2011)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示：每年感染診斷

2、現(xiàn)狀：臨床診斷方法臨床癥狀和體征：缺乏特異性輔助檢查血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞：嚴(yán)重感染時(shí)，由于骨髓抑制，白細(xì)胞反而不升高，不能客觀的反應(yīng)感染的真實(shí)情況胸部影像胸片：敏感性和特異性較差，可能漏診31%的疑似病例胸部CT：敏感性和特異性優(yōu)于胸片，但不適用于危重患者，且不便隨訪微生物學(xué)檢查“金標(biāo)準(zhǔn)” ，耗時(shí)長(zhǎng)，且到達(dá)急診室的CAP患者中多達(dá)30%已接受了抗感染治療，影響病原體檢出率葉楓, 吳璐璐. CROTC通訊. 2012年第四期第5頁 感染診斷現(xiàn)狀：臨床診斷方法臨床癥狀和體征：缺乏特異性葉楓, 感染診斷現(xiàn)狀： 尋求理想的輔助診斷方法很有意義！“理想”的生物標(biāo)記物早期感染早期發(fā)生顯著變化不受非感染

3、因素影響，有助于早期診斷鑒別可區(qū)分病原體類型指導(dǎo)可指導(dǎo)抗菌藥物的使用評(píng)估有助于評(píng)估感染嚴(yán)重程度和預(yù)后感染診斷現(xiàn)狀： “理想”的生物標(biāo)記物早期鑒別指導(dǎo)評(píng)估炎癥和膿毒血癥的生物標(biāo)志物IL-6/PCT/CRP為主要的標(biāo)志物 IL-6 降鈣素原（PCT） C反應(yīng)蛋白（CRP） 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 內(nèi)毒素 人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）炎癥和膿毒血癥的生物標(biāo)志物IL-6/PCT/CRP為主要IL-6,PCT,CRP在膿毒癥發(fā)病過程中的釋放IL-6,PCT,CRP在膿毒癥發(fā)病過程中的釋放膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物PCT和IL-6推薦級(jí)別最高Report of the 5th Toronto Sepsis Round

4、table, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物PCT和IL-6推薦級(jí)別最高Rep2022/9/27（一）降鈣素原的生物學(xué)特點(diǎn)血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)分子量：14.5 kDa由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白質(zhì)無激素活性11號(hào)染色體上的單拷貝基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺濾泡細(xì)胞降鈣素原前體內(nèi)源多肽酶降鈣素原 PCT分解細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白酶降鈣素正常情況下2022/9/26（一）降鈣素原的生物學(xué)特點(diǎn)血清降鈣素(CT2022/9/27PCTMller B. et al., JCEM 2001CT 降鈣素在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下PCT在

5、各個(gè)組織、器官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)正常情況下膿毒血癥及 促炎癥細(xì)胞因子2022/9/26PCTMller B. et al., PCT的生物學(xué)特點(diǎn)快速：感染開始后3小時(shí)即可測(cè)得，6-12小時(shí)后達(dá)到峰值峰值最高可達(dá)1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs幾乎不受腎功能狀態(tài)影響正常情況下，是降鈣素的前體健康人血液中濃度非常低， 0.05ng/ml。當(dāng)細(xì)菌感染時(shí)，PCT可生成并釋放入血液循環(huán)PCT的生物學(xué)特點(diǎn)快速：感染開始后3小時(shí)即可測(cè)得，6-12小2022/9/27在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化Reinhart K, et al. Crit Care Clin

6、 2006;22;503-519快速、高特異性的增長(zhǎng) 在膿毒癥情況下，3-6小時(shí)即可檢測(cè)到其水平的增長(zhǎng)快速衰減 半衰期約20-24 小時(shí) ，可以快速反映治療效果在疾病監(jiān)測(cè)方面，PCT有著自然的優(yōu)勢(shì)!2022/9/26在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物2022/9/27PCT與其他炎癥反應(yīng)因子PCTIL-6CRPPCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標(biāo)，有著更好的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢(shì)的診斷靈敏度和特異性Mller et al., CCM 2000lactatesMuller et al.,Circulation 2004在感染性心內(nèi)膜炎的早期診斷上，PCT體現(xiàn)出比CRP更好的診

7、斷靈敏度和特異性1-2022/9/26PCT與其他炎癥反應(yīng)因子PCTIL-6CR2022/9/27PCT濃度會(huì)隨著細(xì)菌感染情況升高而病毒感染卻受到產(chǎn)生的-干擾素抑制2022/9/26PCT濃度會(huì)隨著細(xì)菌感染情況升高2022/9/27（二）細(xì)菌感染/膿毒癥的鑒別診斷P0.001PCTP= 0.029CRPP= 0.510WBCMean area AUC in previous studies of 0.78 (95% CI 073083)PCT比CRP、WBC體現(xiàn)出更好的診斷準(zhǔn)確性2022/9/26（二）細(xì)菌感染/膿毒癥的鑒別診斷P0.02022/9/27Gendrel et al - Clin

8、ical Infectious Diseases - 1997PCT區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningitis與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差2022/9/26Gendrel et al - Clini2022/9/27手術(shù)后的頭號(hào)對(duì)手：感染細(xì)菌性感染？細(xì)菌污染？手術(shù)后常見的發(fā)熱，是機(jī)體本能的應(yīng)急反應(yīng)？還是真正由細(xì)菌感染引起的發(fā)熱？臨床醫(yī)生的準(zhǔn)確決策 是否啟用抗生素？在鑒別外科術(shù)后感染中的應(yīng)用2022/9/26在鑒別外科術(shù)后感染中的應(yīng)用2022/9/271、72小時(shí)以內(nèi)，PCT血清濃度會(huì)明顯上升2、72小時(shí)以

9、后、無細(xì)菌性感染，PCT急劇下 降3、如果患者在以后仍出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱等感染 癥狀，建議每隔12天可進(jìn)行PCT監(jiān)測(cè)。外科術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等患者血清PCT濃度變化2022/9/261、72小時(shí)以內(nèi)，PCT血清濃度會(huì)明顯上升2022/9/27 Anesthesiology, V 107, No 2, Aug 2007 Mohamed Adel Jebali, M.D.,* Pierre Hausfater, M.D.,?Zoubeir Abbes, M.D.,* Zied Aouni, Pharm.D., Bruno Riou,M.D., Ph.D., Mustapha Ferjani, MA

10、nesthesiology 2007; 107:2328評(píng)估PCT診斷心臟外科術(shù)后感染的準(zhǔn)確性2022/9/26 Anesthesiology, V 12022/9/27感染組對(duì)照組PCTWBCCRP2022/9/26感染組對(duì)照組PCTWBCCRP2022/9/27Kim KE, . Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):153-9 非感染、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克PCTCRP各組PCT水平有顯著差別（P30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時(shí)應(yīng)偏重考慮陰性菌感染。 2022/9/26革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT濃度比較革蘭氏陰2022/

11、9/27PCT與真菌感染念珠菌 念珠菌相關(guān)的膿毒癥在大多數(shù)情況下，PCT始終在0.05-2之間起伏曲霉菌 PCT 會(huì)延遲上升 大多數(shù)情況下,PCT濃度前期在0.05-2間起伏，然后會(huì)有非常明顯的升高，濃度甚至可達(dá)幾十菌血癥念珠菌血癥 單單一次PCT檢測(cè)不容易鑒別細(xì)菌感染與真菌感染 連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT濃度變化，更容易看出真菌感染時(shí)的變化規(guī)律2022/9/26PCT與真菌感染菌血癥念珠菌血癥 單單一次2022/9/27念珠菌引起的膿毒癥PCT水平顯著低于菌血癥逆向思維：對(duì)免疫功能低下的患者，如果PCT長(zhǎng)期在灰色濃度間起伏、血培養(yǎng)陰性、但又存在炎性癥狀，可考慮真菌感染可能性較大 Martini A,et

12、c. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 外科念珠菌感染膿毒癥 vs 細(xì)菌感染膿毒癥2022/9/26念珠菌引起的膿毒癥PCT水平顯著低于菌血癥2022/9/27PCT的ROC曲線面積（0.97）顯著大于CRP（0.80）PCT臨界值2ng/ml區(qū)別念珠菌性膿毒癥和菌血癥的敏感性92%，特異性93%CRP最佳臨界值為100mg/L,敏感性82%，特異性53%結(jié)合PCT和CRP在診斷念珠菌性膿毒癥時(shí)并沒有增加敏感性和特異性Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 診斷念珠菌時(shí)PCT和C

13、RP反映 敏感性和特異性的ROC曲線2022/9/26Martini A,etc. 2010 J2022/9/27非典型病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原臨界點(diǎn) (ng/mL)評(píng)論參考文獻(xiàn)侵襲性真菌感染 0.5 后期增加，在第1-3天, 敏感性僅為 53%, 高峰期敏感性90%, 念珠菌血癥較不顯著;曲霉菌的峰值延后Supp Care Can. 2005;13(5):343-6軍團(tuán)菌0.5 ( 平均 13.5)敏感性86.7% Clin Microbiol Infect. 2009肺結(jié)核2 (平均 4.16)敏感性30% 特異性82%, 建議在HIV患者中使用Int J Tuberc Lun

14、g Dis.2006支原體0.5 (平均 0.2-0.96 )敏感性20%, 反應(yīng)嚴(yán)重程度韓曉華中國(guó)當(dāng)代兒科雜志 20072022/9/26非典型病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原2022/9/27（三）細(xì)菌感染/膿毒癥嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后判斷2022/9/26（三）細(xì)菌感染/膿毒癥嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后判2022/9/27Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.對(duì)膿毒血癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測(cè)診斷預(yù)后監(jiān)測(cè)無論是對(duì)膿毒癥的診斷、預(yù)后評(píng)估及治療監(jiān)測(cè)PCT都體

15、現(xiàn)出最優(yōu)異的性能2022/9/26Report of the 5th Tor2022/9/27F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 20072008, PCT的臨床效用也被寫進(jìn)瑞典關(guān)于膿毒血癥的 診斷指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“Reimbursements in several marketsCrit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327 德國(guó)關(guān)于膿毒血癥的診斷指南(

16、2007更新)臨床證據(jù)證實(shí)：提高細(xì)菌感染/膿毒血癥的診斷質(zhì)量2022/9/26F.M. Brunkhorst, 16t2022/9/27細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷 在感染疾病嚴(yán)重程度的發(fā)展過程中，PCT隨著嚴(yán)重程度的不同（局部感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克），呈現(xiàn)由低到高的濃度變化PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān)對(duì)于感染程度及器官機(jī)能障礙的嚴(yán)重性進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷2022/9/26細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷 在感染疾病嚴(yán)重程2022/9/27細(xì)菌感染/膿毒血癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(cè)(n=109)F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussel

17、s 2001通過PCT不斷在體內(nèi)衰減，反映出抗生素治療策略的成功隨著患者對(duì)抗生素治療的響應(yīng)，引起了PCT血中濃度水平的典型變化過程2022/9/26細(xì)菌感染/膿毒血癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(cè)(2022/9/27用于膿毒癥中的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估（ICU)*德國(guó)重癥學(xué)會(huì)膿毒癥診斷指導(dǎo)方針PCT 2 ng/ml 表明膿毒癥或者非常有可能升級(jí)為敗血性休克 PCT參考范圍（ng/mL） 全身性細(xì)菌感染 升級(jí)到重度膿毒癥和/或敗血性休克 臨床評(píng)估 不可能 低風(fēng)險(xiǎn) 確定低PCT值6-24小時(shí)后可能 較有可能 非常有可能 中度風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn) 非常高的風(fēng)險(xiǎn) 在6-24小時(shí)后監(jiān)測(cè)PCT，然后是每日監(jiān)測(cè)在6-24小時(shí)后

18、監(jiān)測(cè)PCT，然后是每日監(jiān)測(cè)每日監(jiān)測(cè)PCT2022/9/26用于膿毒癥中的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估（ICU)2022/9/27下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT的使用0.1PCT參考范圍（ng/mL） 細(xì)菌病因?qū)W的解釋 抗生素治療的推薦意見 臨床評(píng)估 非常不可能 強(qiáng)烈反對(duì) 6-24小時(shí)后監(jiān)控PCT 不可能 反對(duì) 6-24小時(shí)后監(jiān)控PCT可能 推薦考慮PCT過程 非常有可能 強(qiáng)烈推薦考慮PCT過程 2022/9/26下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT的使2022/9/27腹膜炎患者，差的預(yù)后效果持續(xù)升高的PCT水平，提示比較差的預(yù)后（程度加重，死亡）連續(xù)的監(jiān)測(cè)PCT血中濃度 可以更好的評(píng)估患者的

19、預(yù)后2022/9/26腹膜炎患者，差的預(yù)后效果持續(xù)升高的PCT水2022/9/27 嚴(yán)重外傷導(dǎo)致膿毒血癥患者，生存者PCT呈快速下降趨勢(shì)，預(yù)示著成功的治療效果（感染控制、存活）連續(xù)的監(jiān)測(cè)PCT血中濃度 可以更好的評(píng)估患者的預(yù)后2022/9/26 嚴(yán)重外傷導(dǎo)致膿毒血癥患者，生存者PC2022/9/27PCT預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡患者存活患者2022/9/26PCT預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡患者存活患者2022/9/27（四）PCT在管理使用抗生素中的應(yīng)用2022/9/26（四）PCT在管理使用抗生素中的應(yīng)用2022/9/27在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一個(gè)多中

20、心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療中縮短抗生素療程可能會(huì)造成具有多重抗藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。我們旨在建立一個(gè)有效的基于生物標(biāo)記物降鈣素的運(yùn)算法則以降低抗生素用量。2022/9/26在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用2022/9/27 5所大學(xué)附屬醫(yī)院的7個(gè)（5個(gè)內(nèi)科，2個(gè)外科）重癥監(jiān)護(hù)室 1所綜合醫(yī)院的內(nèi)外科重癥監(jiān)護(hù)室 共計(jì)630名的疑似細(xì)菌感染的患者。2022/9/26 5所大學(xué)附屬醫(yī)院的7個(gè)（5個(gè)內(nèi)科，2個(gè)外2022/9/272022/9/26

21、2022/9/27 本研究的結(jié)果表明，對(duì)于疑似感染的患者，無論是在轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)還是在住院期間，降鈣素指導(dǎo)的抗生素治療顯著地降低了抗生素用量并且在療效上非劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。 對(duì)于降鈣素組的患者，在研究開始的第28天后，降鈣素組中的患者不使用抗生素的平均天數(shù)的絕對(duì)差值為2.7天，與使用抗生素組相比相對(duì)減少了23%第1-28天接受抗生素治療的患者對(duì)比2022/9/26 本研究的結(jié)果表明，對(duì)于疑似感染的患者，無2022/9/27Lancet 2004; 363, 600-607 懷疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT進(jìn)行早期的診斷以及指導(dǎo)臨床抗生素的使用研究背景：在西方國(guó)家，下呼吸道感染(LRT

22、I)是應(yīng)用抗生素最常見的指征目前臨床癥狀、體征以及常用的實(shí)驗(yàn)室檢查，均無法分辨LRTI的病原體(細(xì)菌?病毒?) ，因此約75%的患者接受抗生素的治療，盡管有時(shí)候是病毒感染針對(duì)細(xì)菌感染，PCT是一個(gè)敏感性較高的生物學(xué)指標(biāo)，它在一定程度上可以協(xié)助臨床內(nèi)科醫(yī)師管理抗生素的使用2022/9/26Lancet 2004; 363, 6002022/9/27研究病例組成總共243例懷疑LRTI的患者隨機(jī)分組標(biāo)準(zhǔn)組119例采用臨床經(jīng)驗(yàn)性方法進(jìn)行診斷及治療PCT指導(dǎo)組124例將PCT納入診斷及治療流程2022/9/26研究病例組成總共243例懷疑LRTI的患者2022/9/27抗生素應(yīng)用原則對(duì)于臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為需

23、要抗生素治療但其PCT值較低（0.25ng/ml）的患者，建議不應(yīng)使用抗生素對(duì)于有極低PCT值（0.1ng/ml）的患者，應(yīng)強(qiáng)烈禁止抗生素治療6-24 小時(shí)後控制PCT水準(zhǔn)可以考慮抗生素:-呼吸道或血液迴圈不穩(wěn)定-威脅生命的共存慢性病-需要轉(zhuǎn)入ICU-PCT 3, COPD GOLD 標(biāo)準(zhǔn)第四級(jí)以上-PCT IV 或者 CURB 2, COPD 和 GOLD III-局部感染 (膿腫， 積膿)-宿主防禦免疫不全 (例如：使用非皮質(zhì)激素類免疫抑制劑)-伴隨感染，需要使用抗生素?？紤]PCT過程如果已經(jīng)使用了抗生素:-在第3, 5, 7天的時(shí)候重新測(cè)量PCT值；-使用上述相同的界點(diǎn)值停止抗生素；-如

24、果一開始PCT水準(zhǔn)10 g/l，那麼當(dāng)PCT峰值下降80-90% 後停止抗生素；-如果PCT持續(xù)較高水準(zhǔn)，考慮治療失?。ɡ缈剐跃?，積膿癥，ARDS）-門診病人：根據(jù)上次PCT結(jié)果決定抗生素使用的時(shí)間 -0.25-0.5 g/l: 3 天 -0.5 - 1.0 g/l:5 天 -1.0 g/l:7 天2022/9/26抗生素應(yīng)用原則對(duì)于臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為需要抗生素治2022/9/27兩組抗生素使用量比較抗生素的使用及成本減少50（8344）p = 0.03p = 0.003p 0.001p 0.001p = 0.0032022/9/26兩組抗生素使用量比較抗生素的使用及成本減少2022/9/27O

25、utcome is the Same死亡率、臨床預(yù)后、住院天數(shù)、住院期間預(yù)后相同Christ-Crain M et al, Lancet 042022/9/26Outcome is the Same死2022/9/27Christ-Crain et al., Lancet 2004Cut-off PCT value = 0.1 ng/mL標(biāo)準(zhǔn)組PCT指導(dǎo)組 Good clinical outcome 好的臨床效果 97% 97%ATB prescribed 抗生素用量 83% 44%Duration of ATB treatment (d) 抗生素治療天數(shù) 12.8 10.9ATB cost

26、per patients (US$) 抗生素成本 202.5 96.32022/9/26Christ-Crain et al., 2022/9/27非特異性PCT誘因-可能的假陽性結(jié)果包括:手術(shù)創(chuàng)傷、多處創(chuàng)傷：在手術(shù)后的前兩天出生48小時(shí)以內(nèi)的新生兒免疫刺激藥物 (OKT3,TNFa,IL-2.)嚴(yán)重?zé)齻和肝鲋惺頟CT略微增加感染早期 ( 6-12 小時(shí)后重新檢測(cè)!)之前進(jìn)行過有效的抗生素治療非典型性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體)局部感染 (腎炎)PCT檢測(cè)的局限性2022/9/26非特異性PCT誘因-可能的假陽性結(jié)果包括:2022/9/27對(duì)PCT檢測(cè)的影響受以下因素影響 * 甲狀腺功能 是功能性甲狀腺髓樣癌的腫瘤標(biāo)志物* 腎功能 嚴(yán)重腎功能受損者中水平較高不受以下因素影響* 類固醇藥物* 自身免疫性疾病* 年齡、性別* 免疫功能低下狀態(tài):肝硬化、HIV感染2022/9/26對(duì)PCT檢測(cè)的影響受以下因素影響 PCT臨床意義總結(jié)改善臨床診斷有效指導(dǎo)抗生素的使用對(duì)細(xì)菌感染診斷具有高特異性血液中的水平快速升高隨著疾病進(jìn)展和加重水平持續(xù)升高不受糖皮質(zhì)激素的影響半衰期長(zhǎng)超