1、黑色素瘤靶向治療進(jìn)展郭 軍 北京腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院黑色素瘤靶向治療進(jìn)展郭 軍 晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展 -氮烯咪胺仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”； -替莫咗胺副反應(yīng)小，可通過血腦屏障，有望替代DTIC； -福莫司汀可透過血腦屏障，在歐洲被推為一線方案； -Dartmouth、CVD等聯(lián)合方案增毒未明顯增效； 生物化療有效率高于單純化療，但無生存優(yōu)勢(shì)；靶向治療進(jìn)展較快 -索拉芬尼聯(lián)合化療 -貝伐單抗聯(lián)合化療 -其它：索坦，CTLA-4單抗，CCI-779，Oblimersen等晚期黑色素瘤治療化療無明顯進(jìn)展黑色素瘤的靶向治療1. RAS-MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：Sorafenib, Suniti

2、nib, Axitinib 單藥 or 聯(lián)合化療（DTIC，TMZ，PTXCBP）2. PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷劑：CCI-7793. 抑制BCL2反義核酸：Oblimersen4. 蛋白酶體抑制劑：Bortezomib5. 抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6. 抗CTLA-4抑制劑： MDX-010，CP675206黑色素瘤的靶向治療1. RAS-MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：S索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療晚期黑色素瘤患者的II期隨機(jī)研究索拉非尼聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療晚期黑色素瘤患者的II期研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)： 疾病無進(jìn)展生存時(shí)間 獨(dú)立評(píng)價(jià)次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)：

3、 進(jìn)展時(shí)間 (TTP)、客觀應(yīng)答率 (ORR)、總體生存時(shí)間 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV，D 1 索拉非尼 400 mg PO BID每21天重復(fù)一個(gè)周期DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1,安慰劑 2片 PO BID 每21天重復(fù)一個(gè)周期 分層因素AJCC 分期 III 不能切除的 IVM1a, M1b IVM1cECOG 體力狀態(tài) 0 or 1隨機(jī)化計(jì)劃樣本量：98（隨機(jī)分配總數(shù) 101)計(jì)劃納入間期：12個(gè)月參加中心總數(shù)：17研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)指標(biāo)： 疾病無進(jìn)展生存時(shí)間 獨(dú)立評(píng)價(jià)DT疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000.750.500.250.000100

4、200300400500隨機(jī)化后天數(shù)無疾病進(jìn)展概率600危害比 = 0.619 p = 0.039 中位時(shí)間： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 )索拉非尼 + DTIC (36 例事件) 中位時(shí)間：11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 )安慰劑 + DTIC (40 例事件)疾病進(jìn)展時(shí)間(獨(dú)立評(píng)價(jià)的)1.000100200300400安慰劑+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 + DTIC N = 51 (%)ORR (CR* + PR)1224p = 0.193DCR (CR* + PR + SD)5671p = 0.151PD4229PFS率 (9

5、5% CI)D 180 (6個(gè)月)204121 (3, 40)D 270 (9個(gè)月)122210 (6, 26)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的腫瘤應(yīng)答和無疾病進(jìn)展生存率 (獨(dú)立評(píng)價(jià)的)*備注：各組中均未觀察到CR病例安慰劑+ DTIC N = 50 (%)索拉非尼 +替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究替莫唑胺聯(lián)合索拉非尼治療晚期黑色素瘤的II期研究分組 腦轉(zhuǎn)移 TMZ治療史 隨機(jī)化 TEM劑量 A - - 是 擴(kuò)大 B - - 是 標(biāo)準(zhǔn) C + 或 - + 否 擴(kuò)大 D + - 否 標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計(jì) 123456781個(gè)周期123456-1TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 m

6、g bid 1a周期1b #周期TEM 150 SOR 400 mg bid 1-56-281-56-28 A組和C組擴(kuò)大劑量TEMB組和D組標(biāo)準(zhǔn)劑量TEM周天TEM 150-7-0分組 腦轉(zhuǎn)移 TMZ治療史 無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 (n=152)A & B組 (無腦轉(zhuǎn)移、無TMZ治療史)D組 (伴有腦轉(zhuǎn)移、但無 TMZ治療史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率 C組 (有TMZ治療史)所有組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 (n=152)A & B組 D組 PFS索拉芬尼小結(jié)索拉芬尼單藥有效率低，與化療聯(lián)合有效率明顯提高，特別是DTIC；索拉芬尼聯(lián)合化療 -SOR+DTI

7、C vs DTIC（一線 II期）：ORR和PFS明顯提高 -SOR+泰素+卡鉑 vs Placebo+泰素+卡鉑(二線 III期): ORR和PFS無差別 -SOR+TMZ vs TMZ（一、二線 II期） ORR相似，未使用過TMZ患者PFS有提高趨勢(shì) 索拉芬尼小結(jié)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件黑色素瘤靶向治療進(jìn)展課件Axitinib-II期臨床研究（二線治療）Axitinib-II期臨床研究（二線治療）Axiti

8、nib-作用靶點(diǎn)Axitinib-作用靶點(diǎn)Axitinib-II期臨床研究-入組情況Axitinib 5mg bid q8w入組條件IV期患者；年齡18；ECOG 0-1；高血壓可控既往全身治療1；未用過抗血管制劑N =32 觀察指標(biāo)：1. 評(píng)價(jià)ORR；2. 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；3. PFS，OS，毒性Axitinib-II期臨床研究-入組情況入組條件Axitinib-II期臨床研究-療效Axitinib-II期臨床研究-療效Axitinib-II期臨床研究-療效評(píng)價(jià)Axitinib-II期臨床研究-療效評(píng)價(jià)Axitinib-II期臨床研究-分層分析-血壓與生存Axitinib-II期臨床研究-分層

9、分析-血壓Axitinib-II期臨床研究-小結(jié)Axitinib副反應(yīng)可耐受，常見副反應(yīng)為乏力、高血壓、蛋白尿、聲嘶和腹瀉；二線治療ORR為19%，其中1例CR，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；分層分析顯示舒張壓90mmHg：中位生存13m；下一步可進(jìn)行一線治療的嘗試。Axitinib-II期臨床研究-小結(jié)AxitinTremelimumab 簡(jiǎn)介Tremelimumab 簡(jiǎn)介Tremelimumab -I/II期臨床研究Tremelimumab -I/II期臨床研究Tremelimumab -III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab -III期臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Tremelimumab -III期臨床患者

10、特征Tremelimumab -III期臨床患者特征Tremelimumab -III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab -III期臨床副反應(yīng)Tremelimumab- III期臨床生存曲線預(yù)計(jì)總生存：11.76mvs 10.71m（P0.729）-終止！Tremelimumab- III期臨床生存曲線預(yù)計(jì)總生Tremelimumab -III期臨床OS分層分析Tremelimumab -III期臨床OS分層分析Tremelimumab -III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab -III期臨床反應(yīng)率及PFSTremelimumab -III期臨床有效率持續(xù)時(shí)間Tremelimum

11、ab -III期臨床有效率持續(xù)時(shí)間Tremelimumab -III期臨床結(jié)論Tremelimumab 一線治療晚期惡性黑色素瘤與單純化療比較短期無生存優(yōu)勢(shì)；長(zhǎng)期?聯(lián)合化療?或其它? Tremelimumab -III期臨床結(jié)論TremeIpilimumab-II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab-II期臨床研究（一線治療）Ipilimumab-II期臨床研究-小結(jié)疾病控制率： 聯(lián)合組 vs 單藥組：31.4% vs 21.6；聯(lián)合組有效或穩(wěn)定的患者中，疾病控制時(shí)間24周，其中2例CR患者分別為40+周和92+周；全組中位OS分別為386d和351d，初步結(jié)果顯示聯(lián)合組稍有優(yōu)勢(shì)；下一步重點(diǎn)研究單抗10mg/Kg聯(lián)合DTIC的療效。Ipilimumab-II期臨床研究-小結(jié)疾病控制Abraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+OblimersenAbraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征Abraxane (ABI-007): a 130-nm a