1、先心病介入術(shù)后的抗栓治療策略（全文）目前我國先天性心臟病的發(fā)病率大約在7%。8%。，新生兒每年約有 12萬15萬患病1。過去開胸手術(shù)是治療該病的唯一方法，隨著介入治 療學(xué)科的發(fā)展，該治療技術(shù)在臨床中逐漸普及，成為了許多不同種類先心 病的常用治療方式。目前先心病介入治療的主要手術(shù)有房間隔缺損和卵圓 孔未閉封堵術(shù)、室間隔缺損封堵術(shù)以及動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)，總體臨床效 果較滿意。術(shù)后血栓形成發(fā)生率不高，但有嚴(yán)重栓塞事件如急性心肌梗死 和卒中的報道。規(guī)范化的術(shù)后抗凝是預(yù)防血栓形成的主要手段，然而目前 先心病介入術(shù)后抗栓治療仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，我們應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)制定 合理抗栓策略，降低患者術(shù)后不良事件的風(fēng)

2、險。1封堵器血栓的形成與危險因素在各類型需介入封堵的先心病患者中，封堵器安置于心臟后，當(dāng)循環(huán) 血液流經(jīng)封堵器，血液成分如纖維蛋白等將覆蓋堆積于封堵器上，而后逐 漸完成內(nèi)皮化。在動物實(shí)驗(yàn)中，Kuhn等2將封堵器安置于犬類的心房間 隔后，觀察到封堵器表面有纖維蛋白的沉積，1個月后不完全內(nèi)皮化，3 個月后則已完全內(nèi)皮化。Foth等3報道了 10例由于各類原因以外科方式 取出了封堵器的患者，觀察到介入術(shù)后第5天即有纖維蛋白及各種血液成 份覆蓋于封堵器上，有1例術(shù)后10周的患者發(fā)現(xiàn)其封堵器表面已完全內(nèi) 皮化。在封堵器表面完全內(nèi)皮化以前，合金和纖維材料與循環(huán)血液充分接 觸，血小板和凝血系統(tǒng)被激活，可導(dǎo)致封

3、堵器血栓形成。Rodes-Cabau 等4的硏究發(fā)現(xiàn)，在封堵器置入后凝血系統(tǒng)明顯被激活，在術(shù)后一周達(dá)到 最大化，但同時也提到，術(shù)后血小板的激活效應(yīng)不甚明朗。在各類型先心病介入術(shù)后，封堵器血栓的發(fā)生率有差異，其危險因素 也尚無明確的結(jié)論。但大多硏究認(rèn)為，血栓形成的發(fā)生率可能同封堵器形 狀和材料有關(guān)。以房間隔缺損和卵圓孔未閉介入治療為例，在Krumsdorf 等5的硏究中,1000例采用了不同類型封堵器的房間隔缺損和卵圓孑味 閉術(shù)后患者，封堵器血栓的發(fā)生率如下：CardioSEAL 7.1%, StarFLEX 5.7%, PFO-Star 6.6%, ASDOS 3.6%, Helex 0.8%

4、, Amplatzer 0.3%; 該硏究指出，房顫、房間隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危險因素。Anzai 等6也支持以上觀點(diǎn)，其硏究發(fā)現(xiàn)Helex、Amplatzer系列封堵器使用的 補(bǔ)片材料是膨體聚四氟乙烯膜和聚酯滌綸，其內(nèi)更易形成血栓以封堵殘余 分流,同時加快內(nèi)皮化進(jìn)程。還有硏究認(rèn)為凝血功能異常容易導(dǎo)致封堵器血 栓的發(fā)生，如Jonathan等7報道了 12例術(shù)后發(fā)現(xiàn)封堵器血栓的患者， 觀察到有5例合并凝血功能障礙。Rodes- Cabau等4分析術(shù)后殘余分流 可引起封堵器周邊血液湍流，也容易導(dǎo)致血栓形成。封堵器位置不佳可能 是危險因素之一，Lambert等30觀察到封堵器傾斜導(dǎo)致封堵器表

5、面血栓 形成。從目前的硏究中觀察，年齡、性別、冠心病、高血壓、糖尿病等可 能與之無相關(guān)性。應(yīng)當(dāng)指出，有觀點(diǎn)認(rèn)為術(shù)中選擇的封堵器過大是封堵器 血栓形成的原因之一，但Anzai等6的硏究認(rèn)為封堵器大小并非血栓形成 的獨(dú)立危險因素。2.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入術(shù)后的血栓形成先心病中房間隔缺損較常見/約占所有先心病的10%、成人先心病的 20%30%8。房間隔缺損有繼發(fā)孔型和原發(fā)孔型，前者常見，也是介 入治療主要選擇的類型。卵圓孑味閉亦常見，據(jù)報道9，在我國成年人中 發(fā)生率不低，尸檢報告卵圓孑L未閉發(fā)生率約17%19%,而無創(chuàng)檢測卵圓 孑L未閉發(fā)生率與尸檢相近，在17%26%,不同檢查方法檢出率不

6、同，有 學(xué)者認(rèn)為是正常的變異。房間隔缺損和卵圓孑味閉介入封堵術(shù)是目前常用 的治療方式。國外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和 StarFLEX等，均有較好的安全性和有效性，但在我國僅有Amplatzer雙 盤型封堵器應(yīng)用較廣8。封堵器血栓形成在房間隔缺損和卵圓孔未閉經(jīng)導(dǎo) 管封堵治療后較少見，但是一旦脫落就容易導(dǎo)致嚴(yán)重栓塞事件，不可輕視。 在封堵器安置于心房后，且其表面暴露于心房腔內(nèi)，血流相對較慢，可能 更易導(dǎo)致血栓形成。據(jù)文獻(xiàn)報道，房間隔缺損和卵圓孔未閉介入術(shù)后封堵 器血栓的發(fā)生率不高。如Aytemir等10報道在一年的術(shù)后隨訪期內(nèi)193 例房間隔缺損封堵術(shù)后

7、有2例形成血栓（1.0%）、221例卵圓孑味閉術(shù) 后有1例形成血栓（0.4%），總體血栓發(fā)生率在0.7%。Krumsdorf等5 在硏究中觀察到407例房間隔缺損封堵術(shù)后患者有5例發(fā)現(xiàn)血栓形成 （1. 2%） , 593例卵圓孔未閉術(shù)后有15例發(fā)現(xiàn)血栓形成（2 . 5%），總體血 栓發(fā)生率在2%。而Rigatelli等11對56例房間隔缺損封堵術(shù)后5年的 觀察，無一例發(fā)現(xiàn)血栓形成（0%）。雖然介入封堵術(shù)后血栓形成并不常 見，但在其形成后，不乏嚴(yán)重栓塞事件的報道。Kawalsky等12曾發(fā)現(xiàn)1 例置入Amplatzer封堵器的患者，術(shù)后2年觀察到多發(fā)的腦部的栓塞。 也有硏究13 認(rèn)為，術(shù)后封堵器

8、上微血栓脫落導(dǎo)致腦部微血管栓塞，可引 發(fā)不明原因偏頭痛。正因如此，房間隔缺損和卵圓孑味閉術(shù)后的封堵器血栓形成必須引起警惕。2.2室間隔缺損介入術(shù)后的血栓形成室間隔缺損是最常見的先心病，占先心病的25%30%,因?yàn)槠渥?然閉合率較高，約占成人先心病的10%8。根據(jù)其解剖學(xué)特點(diǎn)，有膜周 型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在國外常用，我國國產(chǎn)封堵器在治 療膜周部室間隔缺損應(yīng)用較多，從安全性上更優(yōu)于進(jìn)口封堵器。經(jīng)導(dǎo)管室 間隔缺損封堵術(shù)后的并發(fā)癥有心律失常、腱索撕裂和主動脈瓣返流等，血 栓形成較少見。究其原因，可能由于封堵器置入后，其表面暴露于壓力較 高且血流較快的心室腔內(nèi)，封堵器表面血栓較難形

9、成。Butera等14發(fā)現(xiàn) 在104例完成了室間隔缺損介入封堵術(shù)后的患者中有3例發(fā)現(xiàn)股動脈血栓 （2.9%）,未發(fā)現(xiàn)封堵器血栓。國內(nèi)一項(xiàng)硏究報道15,68例室間隔缺損封 堵術(shù)后有1例發(fā)生股動脈血栓（1.4%）,未發(fā)現(xiàn)封堵器血栓。2006 年- 項(xiàng)歐洲多中心參與的實(shí)驗(yàn)16,觀察到在390例完成了經(jīng)導(dǎo)管室間隔缺損 損封堵術(shù)后有3例出現(xiàn)封堵器血栓（0.7%）。國內(nèi)曾報道過室間隔缺損 封堵術(shù)后發(fā)生急性心肌梗死的病例，分析因封堵器血栓形成后脫落至冠狀 動脈內(nèi)所致。所以室間隔缺損介入術(shù)后的封堵器血栓形成也必須重視。23動脈導(dǎo)管未閉介入術(shù)后的血栓形成動脈導(dǎo)管未閉是比較常見的先心病，占先心病的10%20%8。

10、多數(shù)硏究表明，若診斷出動脈導(dǎo)管未閉就應(yīng)當(dāng)及時治療，接受介入治療的效 果也較理想。在國內(nèi)常用的封堵器械有蘑菇傘形封堵器和彈簧圈，前者主 要有Amplatzer封堵器和國產(chǎn)化的蘑菇傘形封堵器8。以Amplatzer封 堵器為例，適用性較好，堵閉成功率也較高，術(shù)后常見的并發(fā)癥有術(shù)后封 堵器脫落、殘余分流、降主動脈及左肺動脈狹窄等，血栓形成罕見。在封 堵器置入后，因其暴露在循環(huán)中的面積相對較小，且主動脈面壓力較高和 血流較快，可能導(dǎo)致封堵器表面血栓難以形成。此外，封堵器內(nèi)血栓有利 于完全阻斷殘余分流。從目前的硏究來看，未合并其它血栓形成風(fēng)險的患 者在動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)后均未采取抗凝治療。2.4冠狀動脈

11、瘺介入術(shù)后的血栓形成冠狀動脈痿在先心病中并不常見，可分為遠(yuǎn)端型和近端型，疾病本身 的發(fā)展和潛在的并發(fā)癥如心功能不全、感染性心內(nèi)膜炎等都容易導(dǎo)致嚴(yán)重 后果。國內(nèi)對冠脈痿的治療以介入封堵為主，彈簧圈和Amplatzer封堵器 較常用。若術(shù)后封堵器位置不當(dāng)或其表面血栓形成可影響冠脈血供，導(dǎo)致 心肌缺血乃至急性心梗。如Collins等17發(fā)現(xiàn)在14例冠狀動脈痿封堵術(shù) 后有2例出現(xiàn)正常冠脈中血流減慢。冠脈血栓的形成及心肌梗死的發(fā)生亦 有報道，如Jama等18報道29例接受了經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈痿封堵術(shù)有1 例（3.4% ）出現(xiàn)冠狀動脈血栓。Valente等19報道74例冠狀動脈痿患 者中（44例接受了經(jīng)導(dǎo)管介

12、入封堵術(shù)），7例出現(xiàn)心肌梗死，2例出現(xiàn)冠 脈內(nèi)血栓，1例在術(shù)后4年發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓，但應(yīng)當(dāng)指出，該報道未明確 寫出在接受了介入治療后的44例病人中，心肌梗死及血栓形成的例數(shù)。 以上各硏究總病例數(shù)偏少，血栓形成發(fā)生率的高低應(yīng)進(jìn)一步澄清?？梢钥?到的是，冠狀動脈痿介入封堵術(shù)后冠狀動脈血栓的形成乃至心肌梗死的風(fēng) 險確實(shí)存在，也應(yīng)該引起重視。同時當(dāng)注意到，除了上述封堵器血栓的形成，介入治療術(shù)中穿刺及插 管可引起血管內(nèi)皮的損傷，術(shù)前禁飲引起血液凝固性增高，壓管不當(dāng)及傷 口包扎太近可引起血流緩慢，以上原因均可引起動靜脈血栓的產(chǎn)生，其中 股動脈內(nèi)血栓形成較常見。國內(nèi)也曾有一例房間隔封堵術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)股靜 脈血栓

13、，繼而導(dǎo)致腦卒中的報道20。除此之外，Eren等21還報道了一 例術(shù)中由超聲發(fā)現(xiàn)鞘管尖部可移動性血栓，推測血栓在鞘管內(nèi)形成，在操 作過程中脫出至0鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管處的血栓還是 該案例中的鞘管內(nèi)形成的血栓，一旦脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，都易導(dǎo)致嚴(yán)重栓 塞事件。3先心病介入術(shù)后血栓形成的預(yù)防治療3.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入術(shù)后的抗凝治療房間隔缺損和卵圓孔未閉介入治療的術(shù)后抗凝目前還有所爭議，需注 意到，術(shù)后封堵器內(nèi)血栓的形成有助于完全阻斷殘余分流，所以抗凝的具 體方案、療程及尺度的把握，各報道莫衷一是。從Foth等3的硏究結(jié)果 來看，封堵器在心房內(nèi)至少需要10周的時間表面可完全內(nèi)

14、皮化，在內(nèi)皮 化完成以前容易產(chǎn)生血栓。封堵器血栓形成多發(fā)生在術(shù)后4周22，以左 房內(nèi)血栓形成為主，術(shù)后6月22及甚至術(shù)后2年12發(fā)現(xiàn)血栓形成也見 諸報道。所以，目前預(yù)防性抗凝方案應(yīng)考慮覆蓋封堵術(shù)后的較長時間。同 時，若患者合并了房顫、房間隔膨出瘤或是凝血功能異常，則需適當(dāng)調(diào)節(jié) 抗凝方案。由于缺乏有術(shù)后不同抗凝方案之間的隨機(jī)對照試驗(yàn)，各種方案 的優(yōu)劣我們不得而知,難以制定一種最標(biāo)準(zhǔn)化的治療。前文提到Rodes-Cabau等4硏究發(fā)現(xiàn)，在封堵器置入后凝血系統(tǒng)明顯被激活，在術(shù)后一周達(dá)到最大化，而術(shù)后血小板的激活效應(yīng)不甚明朗。多數(shù)硏究發(fā)現(xiàn) 術(shù)后有凝血系統(tǒng)的激活，持續(xù)3月左右，但對于術(shù)后血小板活性的改變

15、還 有所爭議。參考冠心病介入術(shù)后的血栓形成機(jī)制和抗凝經(jīng)驗(yàn)，大多方案還 是考慮采用抗血小板藥物。各文獻(xiàn)報道的常見術(shù)后抗凝方案如下: Krumsdorf等5報道予術(shù)后患者口服華法林，維持INR在23之間； Brandt等23在患者術(shù)前即予口服阿司匹林35mg/( kgd )聯(lián)合氯吡 格雷75mg/d,6至8周后再調(diào)整為單用阿司匹林35mg/( kgd ),至術(shù) 后6個月Sievert等24亦在患者術(shù)前即予口服阿司匹林35mg( kgd ) 單用至術(shù)后36個月。而目前國內(nèi)專家共識8為：術(shù)后采用肝素抗凝48 h，靜脈注射普通肝素100 u/kg，或皮下注射低分子肝素100u / kg ,均 為每12小

16、時注射1次。予阿司匹林35mg/( kgd ) 口服，兒童和成人 都可按此劑量服用，共6個月；在成人中，若封堵器直徑大于等于30 mm, 可考慮加用氯吡格雷75mg / d，合并房顫者需長期使用華法林。應(yīng)當(dāng)注 意的是，在老年人中若血小板數(shù)量偏低，則服用華法林抗凝，不使用抗血 小板藥物。3.2室間隔缺損介入術(shù)后的抗凝治療室間隔缺損介入術(shù)后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之間的隨機(jī)對照試驗(yàn)， 難以肯定孰優(yōu)孰劣。國內(nèi)的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)25表明，目前常用的室間隔缺 損封堵器在心室內(nèi)至少需要3月的時間表面可完全內(nèi)皮化，這與Kuhn等 2進(jìn)行的房間隔缺損封堵器的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近，所以抗凝方案應(yīng)當(dāng)同樣 覆蓋術(shù)后較長時間。

17、考慮到心室內(nèi)壓力較高，血液流速也較快，不利于血 栓形成，故抗凝尺度相對房間隔缺損封堵術(shù)后可稍緩和。在術(shù)后抗凝方面， 國內(nèi)的專家共識8為：術(shù)后采用肝素抗凝24h，兒童口服阿司匹林3 5mg/ ( kgd )，成人口服劑量為3mg/ ( kgd )，共6個月。3.3冠狀動脈瘺介入術(shù)后的抗凝治療對冠狀動脈痿介入治療的報道樣本含量均不高，血栓栓塞事件的形成 機(jī)制和發(fā)生率還有待硏究。目前對于冠狀動脈痿封堵術(shù)后是否應(yīng)進(jìn)行抗凝 治療尚無統(tǒng)一意見，各報道亦是經(jīng)驗(yàn)性抗凝治療。Valente等19的硏究 認(rèn)為冠狀動脈痿封堵術(shù)后發(fā)現(xiàn)了心肌梗死及冠脈內(nèi)血栓形成，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長 期抗凝，但未給出具體抗凝方案。周陵等26予冠

18、脈痿患者在術(shù)后3天每 12 h注射低分子肝素100u / kg，予阿司匹林300 mg/d 口服,1月后 改為100 mg/d,予氯吡格雷75 mg/d,至少3個月。肖云彬等27 報道在兒童冠脈痿介入術(shù)后不論是遠(yuǎn)端型還是近端型均給予阿司匹林35mg/( kgd )，口服共6個月。4術(shù)后血栓形成的監(jiān)測與治療4.1血栓形成的監(jiān)測介入術(shù)后的監(jiān)測十分必要，血栓形成后可導(dǎo)致各種嚴(yán)重栓塞事件，故 各類型先心病封堵術(shù)均應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，不僅要關(guān)注術(shù)后血栓栓塞事件，術(shù)中也應(yīng)當(dāng)注意是否有血栓形成。一般以心臟超聲來監(jiān)測血栓形成情況， 經(jīng)胸超聲操作便捷，但敏感性不高，目前各類先心病封堵術(shù)后血栓形成的 發(fā)生率較低可能也

19、與之相關(guān)。Krumsdorf等5對709例完成了房間隔缺 損和卵圓孑味閉封堵術(shù)的患者在術(shù)后1月、6月和12個月進(jìn)行經(jīng)食道心 臟超聲檢查，在第1個月時發(fā)現(xiàn)14例血栓形成，第6個月發(fā)現(xiàn)3例，一 年后發(fā)現(xiàn)2例，與此同時，經(jīng)胸超聲卻均沒有發(fā)現(xiàn)血栓。Aytemir等10 也對房間隔缺損和卵圓孔未閉封堵術(shù)后患者于術(shù)后1月、6月和12個月 進(jìn)行經(jīng)食道超聲隨訪，在第12月時發(fā)現(xiàn)1例血栓。在心臟超聲下，能夠 觀察到血栓形成的大小、部位和活動度，有助于進(jìn)一步的抗栓治療。因此， 建議對于各類型先心病封堵術(shù)后患者，于術(shù)后1月、6月和12個月進(jìn)行 經(jīng)食道心臟超聲檢測。對于患者凝血狀態(tài)異常、房間隔/室間隔缺損較大或 合并房顫、房間隔膨出瘤等患者，6個月內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)超聲隨訪，以便于及時 發(fā)現(xiàn)血栓形成。4.2術(shù)后發(fā)現(xiàn)血栓形成的治療如果監(jiān)測發(fā)現(xiàn)封堵器血栓，為避免嚴(yán)重