1、鈿劑四聯(lián)療法對幽門螺桿菌的根除Keywords :1982年，澳大利亞 2名醫(yī)生 Marshall和 Warren成功培養(yǎng) 出了 Hpylori ,并提示Hpylori感染可能是消化性潰瘍的病因，從而改變了 19世紀(jì)初Schwartz提出的“無酸，便無潰瘍”的傳 統(tǒng)理論，形成了 “沒有Hp就沒有潰瘍”的新的學(xué)說和理論，因 他們發(fā)現(xiàn)了 Hpylori以及Hpylori在胃炎和消化性潰瘍發(fā)病中的作用，2005年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。一項Hpylori感染的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國自然人群感染率相對較高（約5476%） 1。隨著Hpylori耐藥率的上升2,國際推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法“質(zhì)子泵抑制劑（p

2、rotonpumpinhibitors , PPIs ） +克拉霉素+阿莫西林（或甲硝口坐）”根除率 已低于或遠(yuǎn)低于 80%;目前國際上推薦的序貫療法和左氧氟沙星的三聯(lián) 療法，在我國未見足具優(yōu) 勢的報道；伴同療法在我國的資料也相對較 少，需同時服用 3種抗菌藥物，不良反應(yīng)可能增加，初次治療失敗后的補(bǔ)救治療可選 抗菌藥物余地較少。然而我國“第四次全國幽門螺桿菌感染處理 共識報告”和 Maastricht W都將例劑四聯(lián)療法“ PPIs+ 鋤劑+2種抗菌藥物”推薦為一線治療方案，我國最新共識還對經(jīng)典例劑四聯(lián)方案作了進(jìn)一步的拓展，推薦的四聯(lián)方案的藥物劑量和用法如 下2：例劑+PPIs+阿莫西林（lO

3、OOmgpo bid ） +克拉霉素（500mg pobid )左氧氟沙星(500mg po qd or 200mg po bid )映喃口坐酮(100mg po bid )四環(huán)素(750mg po bid ) + 甲硝口坐(400mg po bid or tid )味喃口坐釀(100mg po bid )青霉素過敏者的推薦方案為：例劑 +PPIs+ :克拉霉素+左氧氟 沙星(或味喃口坐酮、 甲硝口坐)；四環(huán)素+甲硝口坐或味喃口坐酮；抗菌藥物 劑量同上。推薦的四聯(lián)方案為：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs+標(biāo)準(zhǔn)劑量例劑(均為2次/d,餐前)+2種抗菌藥物(餐后即服)；標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs :埃索 美拉口坐20mg、

4、 雷貝拉口坐10mg (Maastricht W共識推薦 20m?、 奧美拉口坐20mg、蘭 索拉口坐30mg、泮托拉口坐40mg , 2次/d;標(biāo)準(zhǔn) 劑量鈿劑：枸檬酸鈿鉀 220mg 2 次/d。正確理解鎖劑四聯(lián)方案中的藥物作用，才能合理選用鈾劑四 聯(lián)療法，制定出個體化的藥物方案及恰當(dāng)?shù)母龝r機(jī)。1秘劑由于抗菌藥物耐藥性的增高，鈉劑在根除Hpylori的四聯(lián)療法中的作用越來越得到重視，在Maastricht W共識中3,推薦秘劑四聯(lián)方案可作為克拉霉素高耐藥地區(qū)(15% ? 20% )的一線方案，而且在克拉霉素低耐藥率地區(qū)不僅推薦標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法為作為一線方案，也推薦秘劑四聯(lián)療法作為一線方案。有

5、研究表明，例劑是一類黏膜保護(hù)劑， 除對Hpylori具有直接的抑菌和殺菌作用，還能增加細(xì)菌對抗生素的敏感性4;鋤劑在四聯(lián)方案中能在很大程度上克服 Hpylori對克拉霉素、甲硝口坐的耐藥5-6;來自多項對照研究顯示，含鈿劑的四聯(lián)療法能顯 著提高Hpylori根除率（ 80% 7-8。但是例劑一直沒獲得美國FDA的認(rèn)證，而且目前世界上很多國家不能獲得單獨的鈿劑，而我國可普遍獲得鈾劑，鈿劑的使用 對我國來說既有優(yōu)也有憂9。有研究通過健康受試者參與的隨機(jī)對照試驗10,證明了 PPIs能增加鈿劑的吸收，故聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。但作為根除Hpylori使用的鈾劑安全性較高，一項最終 納入10個對照試驗的 me

6、ta分析顯示5,鋤劑的四聯(lián)療法與三 聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，大部分的不良反應(yīng)輕微， 沒有導(dǎo) 致治療中止；另一項Meta分析顯示11, 含鋤劑四聯(lián)療法的總的 不良反應(yīng)發(fā)生率為 355% ,而克拉霉素三聯(lián)療法 的發(fā)生率為354% ,二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然四聯(lián)療法中推薦鈿劑的劑量不大，療程不長，導(dǎo)致體內(nèi) 秘的含量升高而出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性較小，但使用前仍應(yīng)注意鈿劑的禁忌（如嚴(yán)重腎功能不全者、孕婦），同時應(yīng)關(guān)注鈿劑可能導(dǎo)致的肝腎損傷和出現(xiàn)的過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)然，鈿劑有禁忌者或Hpylori耐藥率仍較低的地區(qū)，我國最新共識也推薦使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、 序貫療法或伴同療法。2質(zhì)子泵抑制劑很多

7、抗生素對Hpylori的作用與胃液中的pH有關(guān)，pH降低時MIC增加，對Hpylori的抑制作用明顯減弱；在抗生素的治療中加入抑酸劑 使pH升高，可提高 Hpylori對抗生素的敏感性。很多研究表明，一些細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥與一種需要消耗能量的外排系統(tǒng)（外排泵）相關(guān)，因此稱為主動外排系統(tǒng)（active efflux system ）。主動外排系統(tǒng)的增 強(qiáng)使得細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥物積聚減少，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。有研究表明 12,奧美拉哇能抑制 Hpylori耐藥菌株的ATP酶活性；明顯增加菌株體內(nèi)甲 硝口坐的濃度，抑制Hpylori的主動外排系統(tǒng)，從而增強(qiáng)了抗菌藥物的 敏感 性，產(chǎn)生協(xié)同作用。 外排泵抑制劑

8、（efflux pump inhibitors , EPls ） 能在體外提高多重耐藥Hpylori株的藥物敏感性，有以 5種PPIs作為EPIs 與多重耐藥（multi-drug resistant , MDR） Hpylori 株對臨床常用 抗菌藥物（甲硝噬、阿莫西林、克拉霉素、味喃噬酮）MIC的影響研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉哇對甲硝口坐和阿莫西林的MIC影響最大，其次為泮托拉噬，而埃索美拉口坐、奧美拉哇和蘭索拉哇影響不明顯13。Hpylori的活性受pH值影響，pH70的環(huán)境都不利于 Hpylori的生存，在 pH為4時， Hpylori存活而不繁殖；在pH為5時，Hpylori存活并 且繁殖，P

9、PIs 的使用有利于提高pH值，使Hpylori對抗生素的 敏感性大大提高14。 各種酸相關(guān)疾病的抑酸水平、抑酸時間、藥物和劑量要求不同，根除Hpylori推薦（經(jīng)循證醫(yī)學(xué)分析）15:抑酸水平“ pH5 ，抑酸時間“每天18h ，藥物和劑量“常規(guī)劑量 PPIs bid ”。臨床研究已經(jīng)證實，第一代 PPIs （奧美拉口坐、蘭索拉嘎、泮托拉噬）在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P45O酶系（CYP2C1開1J CYP3A4代謝，主要經(jīng)CYP2C19代謝；新一代PPIs （埃 索美拉口坐和雷貝拉吵）代謝情況與第一代不同，埃索美拉口坐為奧美拉哇的S-異構(gòu)體，更多的經(jīng) CY P3A4弋謝，雷貝拉口坐 主要經(jīng)非酶代謝途徑

10、 代謝，幾乎不受CYP2C1 9影響;而人類CYP2C1基因型可分為2種表型：強(qiáng)代謝型（EM和慢代謝型（PM,其 中EM又可分為純合子性強(qiáng)代謝型 （HomEM、雜合子性強(qiáng)代謝 型（HetEM , 即理論上強(qiáng)代謝型代謝最快，抑酸效應(yīng)會受影響， 而慢代謝型代謝較慢，抑酸效應(yīng)不會受影響，但可能會由于藥物 蓄積產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，故CY P2c19 S因型的不同可影響 PPIs抑酸效果， 對第一代PPIs代謝影響 較大,而對新一代PPIs影響 較小。一個選用了 3種有代表性的PPIs （奧美拉噬、埃索美拉哇和雷貝拉口坐）抑酸效應(yīng)研究表明，奧美拉嘎 的抑酸效應(yīng)明顯受患者CYP2C19基因多態(tài)性影響；雷貝拉

11、哇和埃索美 拉哇的抑酸效應(yīng)則受CYP2C1基因多態(tài)性影響極小16;在亞洲人群 CYP2C19基因多態(tài)性對根除 Hpylori的研究中發(fā)現(xiàn)，奧美拉口坐和蘭索 拉哇 受CYP2c19基因多態(tài)性影響較大，而雷貝拉口坐則無影響17;另對CYP2C19基因多態(tài)性與根除幽門螺旋桿菌影響的研究發(fā)現(xiàn)18,奧美拉嘎組CYP2C1的PM與EM型間療根除率有顯著影響，而雷貝拉口坐組根除率不受CY P2C19基因多態(tài)性的影響，療效穩(wěn) 定，個體差異小。為提高Hpylori的根除率，初次治療或補(bǔ)救治療時可考慮選用對CYP2C1影響比較小的埃索美拉嘎或雷貝拉口坐，必要時行基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)藥物的選擇。3抗菌藥物Hpylor

12、i屬革蘭氏陰性細(xì)菌，微需氧，理論上廣譜抗菌藥或?qū)Ω锾m氏陰性細(xì)菌有抑菌作用的藥物能抗Hpylori治療，但目前 還沒有一種抗菌藥物能有效根除Hpylori （應(yīng)聯(lián)合用藥，避免使用單一抗菌藥物）， 主要因為Hpylori定植于胃內(nèi)受較厚粘液層和酸性環(huán)境保護(hù)，并且胃不斷分泌胃酸并排空胃內(nèi)容物，許多抗 生素雖然在體外對 Hpylori敏感性很高， 但在酸性條件下活性降低和不能透過黏液層到達(dá)細(xì)菌，而且藥物隨胃酸的分泌和排空而稀釋和排出，無法達(dá)到體外試驗的有效濃度和作用強(qiáng)度，不能充分發(fā)揮作用19-20,故臨床上不可直接根 據(jù)體外試驗結(jié)果隨意選用抗菌藥物。鈿劑四聯(lián)方案中的抗菌藥物有6種：阿莫西林、克拉霉素、

13、 甲硝口坐、左氧氟沙星、四環(huán)素和映喃口坐酮。31阿莫西林廣譜青霉素類，繁殖期殺菌劑，通過抑制細(xì)菌 表面膜蛋白的轉(zhuǎn)肽酶活性，即青霉素結(jié)合蛋白（ PBPs）的轉(zhuǎn)肽酶 活性，從而抑制生長期 Hpylori細(xì)胞壁的合成，達(dá)到抗菌作用，而對長時間處于靜止期的 Hpylori無作用；對Hpylori的MIC非常低，目前阿 莫西林在我國的耐藥率仍很低（3% ） 21-24,故作為根除Hpylori 的基礎(chǔ)藥物使用。32克拉霉素半合成的14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類，通過與細(xì)菌核糖核蛋白體50S亞單位結(jié)合，阻止肽鏈延長，從而抑制蛋白合成；細(xì)菌蛋白合成在細(xì)胞分裂前期和間期，克拉霉素對蛋白合成微乎其微的靜止期Hpylori

14、效果不佳；目前克拉霉素在我國的耐藥率已超過20%21-2433甲硝口坐硝基咪噬類抗生素，作用機(jī)制尚未清楚，但其還原后可產(chǎn)生極性代謝物，干擾細(xì)菌 DNA和抑制核甘酸的合成；在酸性 條件下，細(xì)菌容易使進(jìn)入體內(nèi)的甲硝口坐排出體外；目前我國 甲硝口坐的耐藥率高達(dá) 50%以上21-24。34左氧氟沙星氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，體外抗菌活性為氧氟沙星的2倍，半衰期長（7h） , 口服吸收好，不良反應(yīng)在氟喳 諾酮類 中相對較小，通過與細(xì)菌 DNA復(fù)合物結(jié)合而抑制細(xì)菌生長必須的兩種酶“ DNA旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV”，干擾細(xì)菌DAN的復(fù)制和合成， 目前我國左氧氟沙星的耐藥率也達(dá)20%以上22-24。30S亞基結(jié)合

15、，阻止肽鏈的但由于不良反應(yīng)較 大，臨床30S亞基結(jié)合，阻止肽鏈的但由于不良反應(yīng)較 大，臨床5% ） 22-24。36味喃口坐酮硝基味喃類的廣譜抗菌藥物，一般認(rèn)為系干擾細(xì)菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，干擾細(xì)菌的正常代謝，臨床應(yīng)用相對 較少，目前 我國耐藥率也較低（5% ） 22 , 24。在聯(lián)合方案中，充分考慮了 Hpylori的耐藥性、藥物的協(xié)同作用、抗菌藥物在體內(nèi)外作用及機(jī)制等，制定了合理的藥物組合，將3種耐藥率高的抗菌藥物（克拉霉素、甲硝吵、左氧氟沙星）分在不同的方案中，即使初次治療失敗后的補(bǔ)救治療也無需行藥敏試驗即可選用，而且具有相對較高的根除率。當(dāng)然，如果有條件能夠結(jié)合藥物敏感試驗的結(jié)果來選擇

16、抗菌藥物，或者以當(dāng)?shù)豀pylori對抗生素的耐藥情況作為參考，那么所選擇的治療方案將更能體現(xiàn)個體化，從而提高根除率。青霉素過敏者的推薦方案為：鋤劑 +PPIS+ （克拉霉素+左 氧氟沙星；克拉霉索+味喃口坐酮；四環(huán)素+甲硝噬或味喃噬 酮；克 拉霉素+甲硝口坐），但由于我國克拉霉素、甲硝口坐及左氧氟沙星的耐藥率高，、方案需謹(jǐn)慎選用。還需注意的是，在我國共識中，推薦例劑餐前05h服用，抗菌藥物餐后即服，但若選擇有四環(huán)素的方案時，建議鋤劑與四環(huán)素服用時間至少間隔2h,因為鋤劑可與四環(huán)素發(fā)生螯合，減少四環(huán)素的吸收。4根除時機(jī)Hpylori可產(chǎn)生大量尿素酶，尿素酶為Hpylori定植所必須。 有研究發(fā)現(xiàn)

17、，PPIS不僅能抑制質(zhì)子泵，而且能抑制 Hpylori和 其他原因所 產(chǎn)生的尿素酶，而且有證據(jù)表明雷貝拉哇抑制Hpylori尿素酶活性的作用強(qiáng)度約為奧美拉哇和蘭索拉哇10倍25。長期應(yīng)用PPIS后，Hpylori的定植部位會發(fā)生改變，研究發(fā)現(xiàn)Hpylori不適應(yīng)在低pH環(huán)境下生長， 胃酸分泌水平較高 時，病灶主要局限于胃竇，長期使用PPIs后，定植于胃竇的Hpylori生物學(xué)行為發(fā)生改變，胃體、胃底部的 Hpylori密度 增 高，通常胃竇部大部分H.pylori處于活躍期對抗生素敏感，而 胃底部大部分Hpylori處于靜止期則反之 14。已經(jīng)有研究證實26 , Hpylori在不良環(huán)境下會由

18、螺旋形變 為球形， 如堿性環(huán)境、酸性環(huán)境、 PPIs的使用、抗生素治療、 高溫等；Hpylori 的球形變是在不適環(huán)境中生存的適應(yīng)性改變。有研究發(fā)現(xiàn)27:球形Hpylori的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變， 使作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物失去了作用靶點而產(chǎn)生耐藥性。Hpylori圓球形體有兩種類型28,第一類細(xì)胞體積膨大（可能是一種退化 型），在傳代中不能再生長 ；第二類是小圓球體，有完整的細(xì)胞 膜，已經(jīng)被證明至少在 30d內(nèi)對物理和化學(xué) 因素有一定的耐受 性，且在4w? 6w內(nèi)在合適的培養(yǎng)條件下能夠重新生 長恢復(fù)成繁 殖體。不良環(huán)境誘導(dǎo) Hpylori產(chǎn)生球形變，是其難以被根除的原 因之一。2009年梁冬生等29比較了 H.pylori陽性的消化性 潰瘍患者通過三聯(lián)療法直接根除Hpylori和抑酸治療潰瘍 2周后再用同樣的方案根除 Hpylori發(fā)現(xiàn)，直接根除率較高（931%）,而抑酸治 療后再根除率較低（750% ） （ P 95%;B 級(Good 90% ? 94%;C 級(Acceptable ) 85%? 89%;D 級(Poor) 81%? 84%;F 級(Unacceptable ) 80%根據(jù)目前我國 Hpylori的耐藥現(xiàn)狀，以Graham 等提出的評定標(biāo)準(zhǔn)按