1、特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞免疫應(yīng)答 初始T細(xì)胞表面的TCR與APC表面的MHC-抗原肽復(fù)合物特異性結(jié)合后，在抗原與其他輔助因素作用下，T細(xì)胞活化、擴(kuò)增、分化為效應(yīng)性T細(xì)胞的過程。分為抗原識別階段、T細(xì)胞活化增殖分化階段、效應(yīng)階段。2特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞免疫應(yīng)答2特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答概 念初始T細(xì)胞（naive T cell，Tn)：也稱作未致敏T細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟遷移至外周淋巴組織中（如脾臟、淋巴結(jié)），其未接觸原刺激前處于相對靜止?fàn)顟B(tài)。效應(yīng)T細(xì)胞（ effector T cell）：初始T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后發(fā)生增殖、分化而形成，能合成、表達(dá)、分泌

2、多種效應(yīng)分子而發(fā)揮功能。記憶T細(xì)胞（memory T cell)：T細(xì)胞分化后，分別形成記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞會在下一次抗原入侵時產(chǎn)生更強(qiáng)的清除異物的免疫反應(yīng)。3特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答概 念初始T細(xì)胞（naive T cell，Tn)：也稱作未第一節(jié) 抗原的識別4特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答第一節(jié) 抗原的識別4特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞的抗原識別方式及特點(diǎn) （一）識別方式 初始T細(xì)胞的TCR與APC表面提 呈的MHC-抗原肽復(fù)合物結(jié)合。 （二）識別特點(diǎn)- 雙識別（抗原特異性和MHC限制性） （1）TCR識別的抗原肽高度特異 在接觸抗原之前，針對該抗原的T細(xì)胞克隆已經(jīng) 存在，但數(shù)

3、量極低。 （2） T細(xì)胞識別抗原具有MHC限制性 CD4+ T細(xì)胞識別APC遞呈的MHC-抗原肽復(fù)合物 CD8+ T細(xì)胞識別APC遞呈的MHC-I-抗原肽復(fù)合物5特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞的抗原識別方式及特點(diǎn)5特異性T淋巴 TCR雙識別抗原肽-MHC復(fù)合物： TCR識別MHC-肽結(jié)合槽中的抗原肽 TCR識別MHC-肽結(jié)合槽兩側(cè)的螺旋CDR1CDR2CDR36特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 TCR雙識別抗原肽-MHC復(fù)合物：CDR1CDR7特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答7特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞識別的抗原的種類： （一）內(nèi)源性抗原 1.特點(diǎn) （1）由MHC-I類分子提呈 （2）細(xì)胞合成的抗原

4、2.來源 （1）病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，于胞 漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原 （2）腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原8特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞識別的抗原的種類：8特異性T淋巴細(xì) （一）MHC-I類分子提呈抗原的識別 內(nèi)源性抗原的提呈過程 指抗原在胞漿內(nèi)合成，經(jīng)蛋白酶降解成小片段多肽與MHC-I類分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供CD8+ T細(xì)胞識別的過程9特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 9特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming 10特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答Matu

5、re DCs extend polarized meCD8+T Cell 發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)11特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答CD8+T Cell 發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)11特異性T淋巴細(xì)胞免 （二）外源性抗原 1.特點(diǎn) （1）由MHC-II類分子遞呈 （2）存在內(nèi)體/溶酶體內(nèi)的抗原 2. 來源 （1）DC或M攝取到內(nèi)體(endosome)，由溶酶體分解的可溶性蛋白質(zhì)抗原。 12特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 12特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 （二）對MHC-II類分子提呈抗原的識別 外源性抗原的提呈過程 抗原來源于APC細(xì)胞外，攝入后被酶降解成小片段多肽，與MHC II類分子結(jié)合，運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD4T細(xì)胞識別

6、的過程13特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 13特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答14特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答14特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫突觸（Immunological synapse)：指 T細(xì)胞表面由TCR與APC表面MHC-抗原肽復(fù)合物為中心，二者周圍的黏附分子相互結(jié)合形成的一個特殊結(jié)構(gòu)，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞的活化。 15特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫突觸（Immunological synapse)：指 不同 T cell 識別特點(diǎn) Nave T cell的活化多由 mature DC 完成，而effector T cell 和 memory T cell 則由多種APC包括B cell 和 M

7、來活化。effector T cell 和 memory T cell的活化，較少依賴協(xié)同刺激分子，需較少抗原即可活化。16特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答不同 T cell 識別特點(diǎn) Nave T cell的活化 第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化 T細(xì)胞活化：TCR完成對MHC-抗原肽復(fù)合物的識別后，CD3分子將T細(xì)胞識別抗原的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，啟動細(xì)胞內(nèi)的活化過程。這一過程主要包括早期的信號傳導(dǎo)、基因的活化和轉(zhuǎn)錄、分子的表達(dá)、細(xì)胞因子的分泌和細(xì)胞增殖等一系列相互關(guān)聯(lián)的步驟，進(jìn)而使T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞(CTL和TD)，從而發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。17特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分

8、化17特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)T細(xì)胞活化的過程T細(xì)胞活化的第一信號T細(xì)胞活化的第二信號細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞的充分活化18特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答T細(xì)胞活化的過程T細(xì)胞活化的第一信號18特異性T淋巴細(xì)胞免疫第1信號：T細(xì)胞與MHC-肽復(fù)合物特異性結(jié)合，由CD3分子向胞內(nèi)傳遞刺激信號，CD4/8可分別識別并結(jié)合APC或靶細(xì)胞表面的MHCII/I類分子，增強(qiáng)TCR與MHC結(jié)合親和力19特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答第1信號：T細(xì)胞與MHC-肽復(fù)合物特異性結(jié)合，由CD3分子向第2信號：協(xié)同刺激分子(CD28/B7）是T細(xì)胞活化的第二信號，其它黏附分子有助于維持和加強(qiáng)T細(xì)胞和APC的緊密接觸，是T細(xì)胞激活的必要條

9、件20特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答第2信號：協(xié)同刺激分子(CD28/B7）是T細(xì)胞活化的第二信21特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答21特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化 除上述雙信號外，T細(xì)胞的充分活化還有賴于細(xì)胞因子參與?；罨腁PC和T細(xì)胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4，IL-12等多種細(xì)胞因子，它們在T細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用。22特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化22特異性T淋巴細(xì)胞23特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答23特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞活化中IL-2的作用 1.作用 促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化 2.機(jī)制 T細(xì)胞（啟動后進(jìn)入G1期） 分泌IL-2，表達(dá)IL-

10、2R 自分泌作用 細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化 CD8+T細(xì)胞的活化需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號，IL-2 起到更為重要作用24特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答24特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答25特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答25特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達(dá) 信號傳導(dǎo)（signal transduction）： 細(xì)胞表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合，產(chǎn)生信號并 將信號從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)錄因子活化 促使基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，實現(xiàn)細(xì)胞增殖與分 化的過程。 26特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達(dá) 26特異性抗原與受體結(jié)合細(xì)胞表面離子通道開放受體構(gòu)象改變，活化胞內(nèi)信號蛋白和酶

11、PTK活化參與T細(xì)胞活化的早期PTK（protein tyrosine kinase）:p56lck 、p59fyn、ZAP-70p56lck 主要與CD4、CD8的胞漿尾部相連，p59fyn與CD3相連，受體交聯(lián)后，CD3磷酸化并招募ZAP-70。27特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原與受體結(jié)合27特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑磷酸酶C （phospholipase C，PLC-）活化途徑MAP激酶活化途徑(mitogen activated protein kinase)28特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑磷酸酶C （phospholip T細(xì)胞活化的P

12、LC-TCR與APC的MHC-抗原肽識別后，蛋白絡(luò)氨酸激酶PTK p59fyn 活化 CD3ITAM 磷酸化，CD4結(jié)合 MHC，PTKp56lck活化，ZAP-70活化 磷脂酶或其它 蛋白激酶活化 轉(zhuǎn)錄因子表達(dá) 基因表達(dá) 細(xì)胞增殖與分化29特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞活化的PLC-TCR與APC的MHC-抗原肽識別后30特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答30特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答NFATNF-BFos、AP-1鳥苷酸交換因子31特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答NFATNF-BFos、AP-1鳥苷酸交換因子31特異性TT細(xì)胞活化信號涉及的靶基因轉(zhuǎn)錄因子活化鈣調(diào)磷酸酶活化NFAT蛋白激酶C（PKC）活化轉(zhuǎn)錄

13、因子NF-BMAP激酶活化Fos、AP-1T細(xì)胞基因表達(dá)IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用活化T細(xì)胞表達(dá)CD40L、FasL32特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答T細(xì)胞活化信號涉及的靶基因轉(zhuǎn)錄因子活化32特異性T淋巴細(xì)胞免33特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答33特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原特異性T細(xì)胞的增殖和分化CD4+ T細(xì)胞的增殖分化CD8+ T細(xì)胞的增殖分化Th細(xì)胞依賴性：靶細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)低Th細(xì)胞非依賴性：靶細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)高34特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原特異性T細(xì)胞的增殖和分化CD4+ T細(xì)胞的增殖分化34特 抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化 多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過程，其中

14、最重要者為IL-2。IL-2及其受體的表達(dá)是T細(xì)胞克隆性增殖的關(guān)鍵 IL-235特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分CD4+TCD8+TTh0Th1：細(xì)胞免疫IL-12Th2：輔助體液免疫IL-4APC 、Th1Tc（CTL）：細(xì)胞毒作用T細(xì)胞分化：Ag36特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答CD4+TTh0Th1：細(xì)胞免疫IL-12Th2：輔助體液免特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答培訓(xùn)課件 初始CD8+T細(xì)胞的激活主要有兩種方式： 1.Th細(xì)胞依賴性 靶細(xì)胞一般僅低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子，不能激活初始CD8+T細(xì)胞，需要APC激活CD4+T細(xì)胞，CD4+T分泌CK的輔助。 2Th細(xì)胞非依賴性

15、 對于病毒感染的DC，由于其高表達(dá)共刺激分子，可直接刺激CD8+T細(xì)胞合成IL-2，促使CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞，而無需Th細(xì)胞輔助。 （二）CD8+T細(xì)胞的增殖分化38特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 初始CD8+T細(xì)胞的激活主要有兩種方式：（二）CD8+ 第四節(jié) T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能1 、 Th1型CD4+T細(xì)胞的作用誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，活化招募M在炎癥局部浸潤活化增強(qiáng) APC表達(dá)MHC分子或其他粘附分子表達(dá)活化 CD8T、NK細(xì)胞，增強(qiáng)殺傷活性39特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 第四節(jié) T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能誘導(dǎo)遲發(fā)型超Th1細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子及其生物

16、學(xué)作用 macrophage chemotactic factor40特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答Th1細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子及其生物學(xué)作用 macrophag輔助體液免疫應(yīng)答：產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子參與超敏反應(yīng)性炎癥：細(xì)胞因子可活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，參與超敏反應(yīng)。 2 Th2型CD4T細(xì)胞的作用41特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答：產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因3 Th-17細(xì)胞的生物學(xué)活性 分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌G-CSF、GM-CSF等，活化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌IL-6、IL-1b等，

17、誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)42特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答3 Th-17細(xì)胞的生物學(xué)活性 分泌IL-8、MCP 二、細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的作用CTL主要?dú)麅?nèi)寄生病原體（病毒、某些胞內(nèi)寄生菌等）的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。 CTL主要通過兩條途徑殺傷靶細(xì)胞： 1、 穿孔素/顆粒酶途徑 2、表達(dá)FasL （分泌TNF-）43特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 二、細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的作用43特異性T淋巴細(xì)胞免疫 CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制： (1) 穿孔素依賴性機(jī)制 - 破壞細(xì)胞膜 CD8+ CTL特異識別MHC I-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表 面)釋放活性溶解顆粒： 穿孔素形成膜孔道 細(xì)胞死亡。 顆粒酶(顆粒酶B) 進(jìn)入靶細(xì)胞

18、(通過膜孔道) 半胱氨酸蛋白酶（caspases10）活化 核酸酶活化 降解DNA。 44特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 44特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答45特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答45特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答46特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答46特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答 (2) FasL-Fas途徑 -誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合 caspases（caspase 8，caspases 3）的級聯(lián)反應(yīng) 核酸酶激活 降解DNA。 TNF-途徑 CD8+ T細(xì)胞分泌，與靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活caspase 凋亡信號 47特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答47特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答48特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答48特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答自身穩(wěn)定 homeostasis體內(nèi)抗原逐漸被清除后T細(xì)胞高表達(dá)FasLAICD（Activation induced cell death)即活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡：活化的T細(xì)胞表面高表達(dá)FasL,其與Fas分子相互作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。49特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答自身穩(wěn)定 homeostasis體內(nèi)抗原逐漸被清除后T細(xì)胞高 記憶性T細(xì)胞（memory T