1、手足綜合征機(jī)制及防治進(jìn)展1 手足綜合征機(jī)制及防治進(jìn)展1 22334455手足綜合征（HFS）：又稱(chēng)為掌跖感覺(jué)喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。 1984年就由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Jacob Lokich和Chery Moore進(jìn)行了報(bào)道，當(dāng)時(shí)觀察到在長(zhǎng)期反復(fù)接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征。 6手足綜合征（HFS）：又稱(chēng)為掌跖感覺(jué)喪失性紅斑（PPES），易引起手足綜合征的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、持續(xù)輸注 阿霉素、吉西他濱

2、等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄 洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-27易引起手足綜合征的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞臨床表現(xiàn)一種進(jìn)行性加重的皮膚病變，手較足更易受累 手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺(jué)遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂 可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發(fā)感染?；颊呖梢騽×姨弁炊鵁o(wú)法行走 可導(dǎo)致喪失生活自理能力。 自限性，但再次給藥后會(huì)再次出現(xiàn)。 8臨床表現(xiàn)一種進(jìn)行性加重的皮膚病變，手較足更易受累8分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)WHO分級(jí)標(biāo)

3、準(zhǔn)加拿大國(guó)立研究所CTC常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 9分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)9NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 10NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)10WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)11WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)11加拿大國(guó)立癌癥研究所CTC標(biāo)準(zhǔn) 12加拿大國(guó)立癌癥研究所CTC標(biāo)準(zhǔn) 12病理特點(diǎn)（1）基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴(kuò)張、水腫和白細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下可見(jiàn)小神經(jīng)纖維病變。 13病理特點(diǎn)（1）基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)病理特點(diǎn)（2）大量或單層角化細(xì)胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過(guò)度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細(xì)胞化生?？梢?jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和毛細(xì)

4、血管擴(kuò)張。14病理特點(diǎn)（2）大量或單層角化細(xì)胞壞死。14發(fā)病規(guī)律（1） 綜合多項(xiàng)國(guó)外大樣本/期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%62%，最高亦有74%的報(bào)道，而34級(jí)的發(fā)生率在10%24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的14個(gè)周期(中位2個(gè)周期) 中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級(jí)HFS的中位持續(xù)時(shí)間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對(duì)于23級(jí)的患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。15發(fā)病規(guī)律（1） 綜合多項(xiàng)國(guó)外大樣本/期研究，卡培他濱相關(guān)發(fā)病規(guī)律（2）脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑

5、量及滴注時(shí)間相關(guān)。16發(fā)病規(guī)律（2）脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4發(fā)病規(guī)律（3）索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。17發(fā)病規(guī)律（3）索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%17危險(xiǎn)因素 Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（higher performance status）與HFS的發(fā)病相關(guān)（P=0.0029）。 Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)（P=0.0029）。18危險(xiǎn)因素 Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（

6、h危險(xiǎn)因素19危險(xiǎn)因素19脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險(xiǎn)因素脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變20脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險(xiǎn)因素脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期20發(fā)病機(jī)制21 發(fā)病機(jī)制21 卡培他濱由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達(dá)，這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過(guò)表達(dá)

7、有關(guān)。 22卡培他濱由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)和二氫嘧啶脫氫DPD酶多態(tài)性與手足綜合征23DPD酶多態(tài)性與手足綜合征23手掌DPD酶活性低Ferrero等對(duì)比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對(duì)照區(qū)，DPD酶在對(duì)照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對(duì)照組的基底層均有顯著表達(dá)。 在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部?jī)?yōu)先、特異地發(fā)生HFS。24手掌DPD酶活性低Ferrero等對(duì)比觀察12名健康志愿者的脂質(zhì)體阿霉素親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)用藥3小時(shí)

8、后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS。25脂質(zhì)體阿霉素親皮膚性、親腫瘤性25索拉菲尼和索尼替尼表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-和PDGF-,這些因子可活化真皮毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達(dá)c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點(diǎn)，導(dǎo)致血管修復(fù)機(jī)制失常。26索拉菲尼和索尼替尼表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-和PDGF治 療27 治 療27 一般治療28一般治療28藥物劑量調(diào)整29藥物劑量調(diào)整293030藥物治療COX-2抑制劑：塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）維生素B

9、6 300mg/d維生素E局部外用藥物 ：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜地塞米松 8mg po bid中醫(yī)中藥調(diào)理或外洗用藥期間局部冰敷31藥物治療COX-2抑制劑：塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）31卡培他濱+塞來(lái)昔布vs 卡培他濱32卡培他濱+塞來(lái)昔布vs 卡培他濱32維生素B6 美國(guó)一項(xiàng)12個(gè)門(mén)診中心198例患者的回顧性匯總分析，評(píng)估了VitB6對(duì)卡培他濱相關(guān)性HFS的預(yù)防作用。 兩組的HFS發(fā)病率無(wú)顯著差異（觀察組63% vs 對(duì)照組53%）。 使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對(duì)照組（觀察組65% vs 對(duì)照組12%），差異有顯著性（P0.001）?；仡櫺匝芯糠治觯嚎ㄅ嗨麨I治療同時(shí)配合

10、口服大劑量VitB6（300mg/d) 可使HFS的嚴(yán)重程度有所減輕，且對(duì)療效無(wú)明顯不利影響。33維生素B6 美國(guó)一項(xiàng)12個(gè)門(mén)診中心198例患者的回顧性匯維生素E Kara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 5例患者均出現(xiàn)23級(jí)HFS。 給予Vit E（300mg/d）口服治療1周后，癥狀減輕，且5例患者均無(wú)減量用藥情況 。34維生素E Kara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性尿素霜（角質(zhì)層分離劑） Pendharkar等觀察13例出現(xiàn)23級(jí)卡培他濱相關(guān)性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用23天后開(kāi)始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。所有患者均按

11、計(jì)劃完成化療，無(wú)停藥及減量情況。 35尿素霜（角質(zhì)層分離劑） Pendharkar等觀察13例出現(xiàn)10%尿嘧啶油膏 Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFS，局部外用，每天23次 。可評(píng)價(jià)療效病例68例： 34%（23/68）無(wú)效， 66%（45/68）在治療24周后HFS分級(jí)下降12級(jí)， 1例觀察到皮膚過(guò)敏反應(yīng)（表現(xiàn)為非典型白色小丘疹），未見(jiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)。 3610%尿嘧啶油膏 Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用中醫(yī)中藥常用外洗方推薦：皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長(zhǎng)卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海風(fēng)藤15克，赤芍15克