1、動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機制及治療的熱點問題山東省立醫(yī)院心內(nèi)科：董波 博士本文學術(shù)指導:上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院 黃定九教授西安2005-9-13號學術(shù)會動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講1動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機制及治療的熱點問題動脈硬化不穩(wěn)定動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機制及熱點問題 （從內(nèi)皮保護到穩(wěn)定斑塊)一 內(nèi)皮細胞功能與斑塊不穩(wěn)定性AS是一種慢性炎癥疾病斑塊不穩(wěn)定性的病理基礎(chǔ)斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機制五 中西醫(yī)治療AS及穩(wěn)定斑塊的進展動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講2動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機制及熱點問題 （從內(nèi)皮保護到穩(wěn)血管病變AS及斑塊不穩(wěn)定性研究的

2、四個熱點問題一. EC是AS發(fā)生的基礎(chǔ)與前提早期發(fā)病機制的問題:強調(diào)EC功能異常重要性AS是一個以VEC損傷為基礎(chǔ)、以血管慢性炎癥為特征的病理過程。.動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講3血管病變AS及斑塊不穩(wěn)定性研究的四個熱點問題動脈硬化不穩(wěn)定（一）血管內(nèi)皮細胞的功能1 調(diào)節(jié)血管舒張功能2 抗炎癥功能及抗黏附功能3 調(diào)節(jié)脂蛋白代謝4 抗凝功能動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講4（一）血管內(nèi)皮細胞的功能動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治年齡：年齡增長是內(nèi)皮功能失調(diào)的獨立危險因素，男性40歲、女性55歲以后開始出現(xiàn)血流介導的內(nèi)皮功能減退。 內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定

3、性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講5年齡：內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治 性別：雌激素 雌二醇對內(nèi)皮功能不全有逆轉(zhuǎn)作用。 使一氧化氮產(chǎn)生顯著增加。抑制內(nèi)皮細胞黏附分子表達 抑制SMC細胞增殖循證醫(yī)學證據(jù)： 內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講6 性別：雌激素 內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā) 肥胖：1 中心性肥胖內(nèi)皮細胞或血管平滑肌細胞產(chǎn)生氧化自由基增加2 脂肪細胞分泌炎癥因子3脂肪細胞分泌脂聯(lián)素少，抵抗素增多內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講7 肥胖：內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病

4、機吸煙：雪茄煙可引起ICAM1，E一選擇素及VCAM1表達高血壓：內(nèi)皮細胞功能損傷；心腦血管病的基礎(chǔ)內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講8吸煙：內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治 糖尿病：就是心血管疾病1 氧化應急概念：高血糖刺激血管細胞，產(chǎn)生氧自由基2 糖基化血紅蛋白等代謝產(chǎn)物 內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講9 糖尿病：內(nèi)皮功能障礙危險因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制代謝綜合癥兩大熱點 內(nèi)皮功能障礙加速動脈粥樣硬化的發(fā)生炎癥反應、內(nèi)皮損傷2型糖尿病IGT高胰島素血癥b-細胞失代償微血管并發(fā)癥中心性肥胖高血

5、壓血脂異常纖溶系統(tǒng)異常動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講10代謝綜合癥兩大熱點 內(nèi)皮功能障礙加速動脈粥樣炎癥反應、內(nèi)皮損內(nèi)皮損傷最新危險因素：(ATPIII危險因素分層)主要，獨立的危險因素生活方式危險因素新興的危險因素生活方式危險因素肥胖（BMI 30，我國28）缺乏體力活動致動脈粥樣硬化性飲食新興的危險因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量異常動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講11內(nèi)皮損傷最新危險因素：(ATPIII危險因素分層)主要，獨立脂質(zhì)核單核細胞侵入內(nèi)膜, 變?yōu)榫奘杉毎罩|(zhì)成為泡沫細胞早期斑塊形成動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療

6、進展董波講12脂質(zhì)核單核細胞侵入內(nèi)膜, 變?yōu)榫奘杉毎罩|(zhì)成為泡沫細胞早激活的巨噬細胞分泌細胞因子和生長因子使平滑肌細胞遷入內(nèi)膜遷移入的平滑肌細胞從有可伸縮性變?yōu)樾迯托蛣用}硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講13激活的巨噬細胞分泌細胞因子和生長因子使平滑肌細胞遷入內(nèi)膜遷移內(nèi)皮損傷最重要進展：LOX-1近年心新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮受體植物血凝素樣OX-LDL受體重要意義內(nèi)皮細胞最早標志物動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講14內(nèi)皮損傷最重要進展：LOX-1近年心新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮受體動脈硬化動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講15動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講15二

7、AS是一種全身炎癥性疾病1.炎癥不僅限制在某一個犯罪血管,而且在其他血管彌漫性的分布.抗炎治療基礎(chǔ)2 循證醫(yī)學的證據(jù)3 抗炎癥治療的概念：4 炎癥的誘因及炕炎癥的方向：動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講16二 AS是一種全身炎癥性疾病1.炎癥不僅限制在某一個犯罪M動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講17M動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講17三 斑塊穩(wěn)定性與斑塊不穩(wěn)定性的概念提出不穩(wěn)定斑塊是急性冠脈綜合癥及缺血性腦足中的基礎(chǔ)問題提出的過程？動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講18三 斑塊穩(wěn)定性與斑塊不穩(wěn)定性的概念提出不穩(wěn)定斑塊是急冠狀動脈中破裂斑塊帶

8、血栓的顯微照片動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講19冠狀動脈中破裂斑塊帶血栓的顯微照片動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關(guān)系1傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄,消退斑塊是重點2現(xiàn)代概念:斑塊穩(wěn)定與否;ACS病理發(fā)現(xiàn)動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講20不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關(guān)系1傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄,動不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講21不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核動脈硬化不不穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)含有大量炎性細胞（巨噬細胞),巨噬細胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點。平滑

9、肌細胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解質(zhì)脂核大動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講22不穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)含有大量炎性細胞（巨噬細胞),巨噬細 動脈粥樣硬化示意圖（斑塊）“血管內(nèi)水餃” 動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講23 動脈粥樣硬化示意圖（斑塊）“血管內(nèi)水餃” 動脈硬化不炎癥動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講24炎癥動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講24穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)炎性細胞少（巨噬細胞）.平滑肌細胞多。纖維帽厚,纖維帽不易降解質(zhì)脂核小動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講25穩(wěn)定性斑塊的特點斑塊內(nèi)炎性細胞少（巨噬細胞）.動脈硬

10、化不穩(wěn)定穩(wěn)定性斑塊動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講26穩(wěn)定性斑塊動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講26MM動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講27MM動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講27四 斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機制(一)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)導致斑塊不穩(wěn)定性的機制(二)炎癥（巨噬細胞）導致 斑塊不穩(wěn)定性的機制(三）冠脈痙攣動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講28四 斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機制(一)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)導致斑MMP導致斑塊破裂的機制MMP分類(1)膠原酶 MMP-1(2)明膠酶，分為MMP2(72KD)和MMP9(95KD(

11、3)基質(zhì)分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MTMMPs)，MMP的作用：降解纖維帽動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講29MMP導致斑塊破裂的機制動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療MMP導致斑塊的不穩(wěn)定性的證據(jù)Shah 等將取自于人的主動脈與頸動脈斑塊的纖維帽與單核細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞能分泌MMP，并能降解膠原蛋白，表明MMP具有分解纖維帽的功能，從穩(wěn)定性心絞痛到不穩(wěn)定性心絞痛的各個階段，炎性細胞明顯增多，MMP的表達及活性亦明顯升高，AICS的病人血清及單核細胞分泌MMP的活性亦明顯升高。動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講30MMP導致斑塊的不穩(wěn)定性的證

12、據(jù)動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制Zymorgrphy測定活性動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講31Zymorgrphy測定活性動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講32動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講32巨噬細胞導致斑塊不穩(wěn)定機制(1) 巨噬細胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄。（2）巨噬細胞增多可明顯增加細胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達，加重斑塊內(nèi)局部炎癥反應。動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講33巨噬細胞導致斑塊不穩(wěn)定機制(1) 巨噬細胞可分泌基

13、質(zhì)金屬蛋白(3) 巨噬細胞可通過NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。（4）MC 在轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎倪^程中可產(chǎn)生大量AII，AII可刺激SMC產(chǎn)生IL-6、刺激EC產(chǎn)生粘附分子。總之: 目前認為巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導致斑塊不穩(wěn)定的主要原因動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講34(3) 巨噬細胞可通過NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化其他炎性細胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系淋巴細胞:分泌干擾素,促進SMC調(diào)亡SMC:分泌MMP2 MMP3MMP9肥大細胞分泌麋酶,使細胞調(diào)亡EC:粘附分子,EC遷移更多動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的

14、發(fā)病機制及治療進展董波講35其他炎性細胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系淋巴細胞:分泌干擾素,促進S影響斑塊不穩(wěn)定性的重要結(jié) 論內(nèi)皮細胞損傷在AS發(fā)生及斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用炎性與AS斑塊不穩(wěn)定性密切相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是斑塊 破裂的主要因素動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講36影響斑塊不穩(wěn)定性的重要結(jié) 論內(nèi)皮細胞損傷在AS發(fā)生及斑塊不穩(wěn)五 治療模式的轉(zhuǎn)變:中西醫(yī)結(jié)合治療是根本（一）保護內(nèi)皮細胞功能（二）穩(wěn)定斑塊動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講37五 治療模式的轉(zhuǎn)變:動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治中醫(yī)理論指導心腦血管病變比較（一）絡病學說 （清） 葉天士病機：絡脈淤阻

15、，絡虛不容治療：絡以通為用（二）熱毒學說： ？病機：熱毒侵襲治療：清與解；排與瀉；調(diào)與補（三）腦心同治理論： 趙步長病機：內(nèi)皮損傷是AS的前提；AS是心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)治療：保護內(nèi)皮及抗AS硬化；穩(wěn)定斑塊；動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講38中醫(yī)理論指導心腦血管病變比較（一）絡病學說 （清） 葉天士腦心同治理論在當代發(fā)展歷史背景(1)臨床實踐（2）科研證實：(五大功能）意義（1）指導腦心血管病變防治 （2）預防和治療心腦血管病 動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講39腦心同治理論在當代發(fā)展歷史背景(1)臨床實踐（2）科研證實一）、它 汀類藥物:非降脂功能包括改善內(nèi)

16、皮細胞功能，抗炎癥功能抑制 SMC 的 增殖維持斑塊穩(wěn)定性。長期應用可減少心血管事件的發(fā)生，也可減少膽 固醇正常的冠心病患者冠脈事件的發(fā)生。動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講40一）、它 汀類藥物:非降脂功能動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制中藥抗AS研究進展（一）腦心通對微血管保護作用一.保護內(nèi)皮功能的作用:可使No 明顯升高,ET明顯下降;可使PGI2升高,TXB2 下降. 1.改善血管內(nèi)皮功能2.抑制血管內(nèi)膜增殖3.解除血管痙攣4.保護內(nèi)皮和微血管的完整性動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講41中藥抗AS研究進展動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董（二）腦心通對血

17、液系統(tǒng)作用腦心通通過“血液系統(tǒng)”所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集與血栓形成4.改善血液流變學動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講42（二）腦心通對血液系統(tǒng)作用動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及（三）腦心通保護內(nèi)皮最新進展：對LOX-1研究實驗設計：24只新西蘭大白兔隨機分為高脂組(8只) ,腦心通組(8只)與正常對照組(8只);高脂組飼以高膽固醇飼料（1膽固醇5豬油的顆粒飼料）;腦心通組飼以高膽固醇飼料加腦心通(0.5g/kg/d)，共喂養(yǎng)4個月。檢測血管內(nèi)膜，中膜變化免疫組化檢測LOX-1動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講43（三）腦心通保護內(nèi)皮最新進展：

18、對LOX-1研究實驗腦心通抗動脈硬化的進展：高脂組 腦心通組 對照組動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講44腦心通抗動脈硬化的進展：高脂組 腦心腦心通保護內(nèi)皮最新進展：對LOX-1研究組化：動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講45腦心通保護內(nèi)皮最新進展：對LOX-1研究組化：動脈腦心通對AS斑塊穩(wěn)定性作用：對MC研究MC動脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機制及治療進展董波講46腦心通對AS斑塊穩(wěn)定性作用：對MC研究MC動脈硬化不穩(wěn)定性冠心病等危癥包括- 糖尿病- 癥狀性頸動脈病- 腹主動脈瘤- 周圍動脈疾病- 10年冠心病的危險性20%(Framingham 評分)JAMA 2001;285:2486