1、藥II期臨床試驗方案的設計藥II期臨床試驗方案的設計 前 言臨床試驗方案（protocol）是指導參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書。試驗結束后進行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù) 。我國國家藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）中，已對試驗方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。 2藥II期臨床試驗方案的設計 前 言臨床試驗方案（protocol）是指導參與臨床方案首頁的設計藥II期臨床試驗方案藥與藥對照治療（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究國家藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號 申辦者單位名稱 臨床研究的負責單位 試驗方案的設計者姓名 方案制定和修正時間

2、3藥II期臨床試驗方案的設計方案首頁的設計藥II期臨床試驗方案3藥II期臨床試驗方案方案摘要的內(nèi)容試驗藥物名稱研究題目試驗目的有效性評價指標（包括主、次要指標）安全性評價指標受試者數(shù)量給藥方案試驗進度安排等 4藥II期臨床試驗方案的設計方案摘要的內(nèi)容試驗藥物名稱4藥II期臨床試驗方案的設計研究背景資料（前言） 扼要地敘述研究藥物的研制的背景、藥物的組方、適應病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的不良反應、危險性和受益情況 5藥II期臨床試驗方案的設計研究背景資料（前言） 扼要地敘述研究藥物的試驗目的（一）主要目的-主要指標 主要指標應選擇易于量化、客觀性強的指標，并

3、在相關研究領域已有公認的準則和標準。主要指標數(shù)量應嚴加控制。其它目的-次要指標 次要指標是指與試驗主要目的有關的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關的指標，在設計時也需明確說明與定義。6藥II期臨床試驗方案的設計試驗目的（一）主要目的-主要指標6藥II期臨床試驗方案的試驗目的（二）復合指標 如果從與試驗目的有關的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組合起來構成一個復合指標，作為主要研究指標。如臨床上常采用的量表就是由多個指標組成的，其總分就是其中的一種。全局評價指標 有時臨床上需將客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設定療效綜合指標。此時，該類指標往往有一定的主

4、觀成份，作為主要指標時應慎重。7藥II期臨床試驗方案的設計試驗目的（二）復合指標7藥II期臨床試驗方案的設計試驗總體設計 試驗總體設計只需明確該設計方案的類型（平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計等），隨機化分組方法（完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲等）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。8藥II期臨床試驗方案的設計試驗總體設計 試驗總體設計只需明確該設計受試者的選擇和中途撤出入選標準 包括疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限），入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求；其

5、它相關的標準，如年齡、性別等。應注意的是，為了保障受試者的合法權益，知情簽署患者知情同意書亦應作為入選的標準之一。 排除標準 列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病和妊娠等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。 受試者中途撒出標準 制訂撤出標準要從研究者和受試者兩方面考慮 9藥II期臨床試驗方案的設計受試者的選擇和中途撤出入選標準9藥II期臨床試驗方案的設計治療方案（一） 研究藥物的名稱和規(guī)格 敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。 所有試驗藥品均應有藥檢部門的檢驗報告。藥品的包裝 藥品包裝的材料（瓶

6、裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內(nèi)容應包括藥物編號、藥物名稱，數(shù)量、服法，貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應單位。 10藥II期臨床試驗方案的設計治療方案（一） 研究藥物的名稱和規(guī)格 10藥II期臨床試驗方治療方案（二）藥品的隨機編盲 藥品的隨機編盲是新藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)字和相應的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和對照藥進行分配包裝，并準備相應編碼的應急信件，隨機數(shù)的產(chǎn)生應具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨機數(shù)的計算機程序、主要設計參數(shù)和藥品編碼作為盲

7、底保存，建議一式兩份存放在藥品監(jiān)督管理部門兩處。11藥II期臨床試驗方案的設計治療方案（二）藥品的隨機編盲11藥II期臨床試驗方案的設計治療方案（三）藥品分配 符合入選條件的患者將按比例隨機分入試驗組和對照組，試驗期間觀察醫(yī)生應按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應交代每個階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應及時填寫藥品發(fā)放登記表。12藥II期臨床試驗方案的設計治療方案（三）藥品分配12藥II期臨床試驗方案的設計藥II期臨床試驗方案的設計培訓課件臨床試驗步驟 一般臨床試驗的研究周期分為

8、洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結束后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一，各階段所安排的研究活動內(nèi)容也不同，所以，在設計方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時間），觀察醫(yī)生所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗工作流程圖來說明不同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其它工作等研究活動的安排。14藥II期臨床試驗方案的設計臨床試驗步驟 一般臨床試驗的研究周期分為洗脫不良事件的觀察 （一）試驗藥品的常見不良事件 根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內(nèi)外臨床研究中所出現(xiàn)不良事件的種類和比率。 不良事件的記錄 在設

9、計方案中對不良事件應作出明確的定義。并要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉歸。并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關系的5級分類標準（肯定有關、可能有關、可能無關、無關和無法判定）。 15藥II期臨床試驗方案的設計不良事件的觀察 （一）試驗藥品的常見不良事件15藥II期臨床不良事件的觀察 （二）嚴重不良事件的處理 發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事件，必須在24小時內(nèi)報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責單位的主要研究者和藥理基地倫理委員會、申辦單位等。并有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。 應急信件的拆閱與處理

10、隨藥品下發(fā)的應急信件只有在該名患者發(fā)生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。隨訪未緩解的不良事件 16藥II期臨床試驗方案的設計不良事件的觀察 （二）嚴重不良事件的處理16藥II期臨床試驗病例中途撤出（脫落）脫落的定義 所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均有權利隨時退出臨床試驗。 脫落病例的處理 當患者脫落后，研究者應盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結論表，盡可能記錄最后一次服藥時間

11、。對因不良反應而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關者，應必須記錄在CRF中并通知申辦者。脫落的原因 不良事件、缺乏療效、違背試驗方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其它。17藥II期臨床試驗方案的設計病例中途撤出（脫落）脫落的定義 17藥II期臨床試驗方案的設臨床試驗的評估 臨床有效性評估： 包括主要療效指標和次要療效指標。 臨床安全性評估： 包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。 18藥II期臨床試驗方案的設計臨床試驗的評估 臨床有效性評估：18藥II期臨床試驗方案的設統(tǒng)計分析 （一）樣本含量估計 樣本含量應根據(jù)試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素

12、有關，即：主要指標的性質（定量指標或定性指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤等。當根據(jù)統(tǒng)計公式估算的樣本含量低于新藥審批辦法中所要求的樣本含量時，以新藥審批辦法為準。 確定樣本方案的依據(jù)應在此闡明。19藥II期臨床試驗方案的設計統(tǒng)計分析 （一）樣本含量估計 19藥II期臨床試驗方案的設計統(tǒng)計分析 （二）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇 意向性分析（Intention-to-treat） 對所有經(jīng)隨機化分組，分配了隨機號的患者，稱為愿意接受治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結轉到試驗最終結果，對療效和不良事件發(fā)生率進行意向性分析。

13、符合方案數(shù)據(jù)分析（Per-Protocol population） 即所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數(shù)量在80%至120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。目前, 國外通常選擇ITT分析，我國大多數(shù)只作PP分析。 20藥II期臨床試驗方案的設計統(tǒng)計分析 （二）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇 20藥II期臨床試驗方案統(tǒng)計分析 （三）統(tǒng)計分析計劃 統(tǒng)計分析方法應根據(jù)研究目的、研究設計方案和觀察資料的性質等特點加以選擇，應明確統(tǒng)計檢驗的單雙側性、統(tǒng)計學意義的顯著性水平、不同性質資料的統(tǒng)計描述和假設檢驗方法。主要分析內(nèi)容應包括病例脫落分析、基線值的同質性分析、

14、有效性分析和安全性分析這幾個方面。21藥II期臨床試驗方案的設計統(tǒng)計分析 （三）統(tǒng)計分析計劃 21藥II期臨床試驗方案的設計試驗的質量控制和保證 臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進行研究醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守，并對原始資料進行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設計方案中應包括有具體的質量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應統(tǒng)一培訓，當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗，當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或正常參考值范圍不同時應采取一些有效措施進行校正，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓、一致性測定等。22藥II期臨床試驗方案的設計

15、試驗的質量控制和保證 臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期倫理學要求 臨床試驗將遵循赫爾辛基（1996年版）和中國有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責單位的倫理委員會批準該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風險。應讓患者知道他們有權隨時退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責任在每位患者進入研究之前獲得知情同意，知情同意書應作為臨床試驗文檔保留備查。23藥II期臨床試驗方案的設計倫理學要求 臨床試驗將遵循赫爾辛基（1996年版）和中數(shù)據(jù)管理 如果設計的CRF是一式三份（無碳復寫），則應將CRF的其中一頁將送交參加本臨床試驗的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗中心應在完成至少5份CRF后，通過臨床監(jiān)查員及時送交數(shù)據(jù)管理員，以便建立相應的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)將采用計算機軟件編制數(shù)據(jù)錄入程序進行雙份錄入。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉交研究者進行數(shù)據(jù)審核，研究者應盡快回答并返回。在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員和藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。數(shù)據(jù)庫將交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書要求進行統(tǒng)計分析。設計方案