1、腫瘤標志物，TM艾迪康概 述2腫瘤早期診斷早期根治的重要性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，死亡率高，因此人們害怕腫瘤。而防治腫瘤的最好辦法是早期診斷、早期治療。如胃癌早期行根治術(shù)，5年生存率達90%，如侵及肌層則下降為50-70%，如侵入漿膜則僅為8-17%。3診斷腫瘤有二大類方法醫(yī)學影像學方法檢驗診斷學、核醫(yī)學方法。這里討論的腫瘤標志物的測定，就屬于這一類4 一個腫瘤細胞經(jīng)過10次分裂能增殖至103個細胞，達1ug重的微小病灶，再經(jīng)10次分裂，達106個腫瘤細胞，重約1mg。 用生物物理方法，如X線，CT和超聲等檢查，只有當腫瘤大小至少到12cm時才能發(fā)現(xiàn)，而此時腫瘤細胞已達10億（109

2、）甚至更多。 用免疫學方法檢測時，腫瘤細胞需達到1百萬個（106）才可檢出，但此時可能已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，而且也不是所有腫瘤在此時都能被檢出。 5二、TM的分類TM主要分為兩類：腫瘤組織產(chǎn)生的和腫瘤與宿主相互作用而產(chǎn)生的。或大致分為以下幾類：.由腫瘤細胞分泌的標志物）分化抗原標志物（SCC）胚胎抗原標志物（AFP、CEA等）糖脂或糖蛋白類 (CA19-9、CA15-3、CA242等）。）同工酶類標志物（NSE,PAP,CK-BB等）7二、TM的分類5)激素類標志物（HCG,ACTH等） 6)腫瘤相關(guān)抗原（PSA，TPA等） 7)基因類標志物（P53、C-MYC、BCL2） 8)其它：多胺、唾液酸

3、等.宿主反應(yīng)標志物SF、-MG、IL-2R、TNF3.不進入體液的標志物8甲胎蛋白 AFP（alpha-fetoprotein）1 胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，電泳時位于白蛋白和1球蛋白之間，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。10AFP異質(zhì)體 刀豆素 （ConA）AFP異質(zhì)體小扁豆凝集素 （LCA）LCA結(jié)合型AFP 25，原發(fā)性肝癌 500g/L持續(xù)1個月或AFP200g/L持續(xù)2好個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學影像學好的證據(jù)參與診斷低濃度（50200g/L）持續(xù)時間超過2個月的好患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝 h

4、1癌，可取性可達10012良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的肝炎病人，10升高 水平50g/L肝硬化病人，30升高 水平100 kU/L 時，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA、TPA胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直腸癌、肝癌中也可見到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可見有 CA15-3的升高 34酶 類 標 記 物35前列腺特異性抗原 PSA（prostate specific antigen）1 是一種由前列腺上皮細胞分泌的蛋白酶，主要存在于精液中，正常人血清內(nèi)含量極微。分為少量的游離型PSA（f-PSA），大量的復(fù)合型PSA（c-PSA）。 36臨 床 意 義P

5、SA對前列腺癌具有高度的特異性，PSA測定對包膜內(nèi)癌的敏感性為70、轉(zhuǎn)移癌為100前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎時PSA也可輕度升高f-PSA和t-PSA的比例具有重要的診斷價值。血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點，比值0.15時前列腺癌的可能性較大。臨床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值來鑒別良、惡性前列腺腫瘤臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復(fù)發(fā)372、PSA在前列腺癌各期的濃度范圍前列腺肥大10.028.97g/L；前列腺癌，A期9.398.09g/L 、B期17.458.83g/L 、C期55.1451.65g/L、 D期118.9

6、250g/L。38 美國癌癥協(xié)會推薦：50歲開始的男性（具有平均風險，并還有10年預(yù)期壽命）應(yīng)每年做直腸指檢（DRE）和血清PSA測定。對于風險大的人群篩查的年齡可放寬到4540歲。PSA大于10g/L，需要作前列腺活檢. 在美國，前列腺癌是除皮膚癌外最常見的男性惡性腫瘤，其死亡率位居男性惡性腫瘤的第二位。39神經(jīng)元特異性烯醇化酶 NSE（neuron specific enolase）2 是烯醇化酶的一種同工酶，目前認為它是小細胞肺癌和神經(jīng)母細胞瘤的腫瘤標志物。40臨 床 意 義用于小細胞肺癌患者的療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估用于神經(jīng)母細胞瘤的診斷、鑒別診斷、療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估作為

7、精原細胞瘤的腫瘤標記，68.7%的轉(zhuǎn)移性精原細胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高41激 素 類 標 記 物42人絨毛膜促性腺激素 HCG（human chorionic gonadotrophin）3 是由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白。含145個氨基酸，分子量45kD，半衰期1220小時。HCG由和兩個亞基組成，亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，亞基僅存在于HCG中。43臨 床 意 義早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標記物100滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細胞癌-HCG異常升高，可達100萬IU/L

8、非精原細胞性睪丸癌和精原細胞瘤-HCG也有升高乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有HCG升高此外，由于-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)-HCG，并且和血清中-HCG的比例超過1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移44多種腫瘤標記物45腫瘤標志物的聯(lián)合應(yīng)用1.有關(guān)標志物聯(lián)合檢測 - 提高特異性2.陽性標志物動態(tài)觀察 - 提高準確性腫瘤標志物檢測的目的是要達到腫瘤的早期診斷，早期治療，因此，希望找到特異性強，敏感性高的腫瘤標志物。腫瘤標志物的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高檢測的敏感性。46 一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，而不同的腫瘤或同

9、種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標志物，而且在不同的腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤標志物的質(zhì)和量變化也較大。因此，單獨檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的靈敏度不夠而出現(xiàn)假陰性，聯(lián)合檢測多種腫瘤標志物有利于提高檢出的陽性率。為此，選擇一些特異性較高，可以互補的腫瘤標志物聯(lián)合測定，對提高腫瘤的檢出率是有價值的。47CEA、AFP、CA19-9、TPSA、CA125 (六)、腫瘤標志物的臨床應(yīng)用： 1男性腫瘤標志物五項 48CEA、AFP、CA19-9、CA125、CA15-32女性腫瘤標志物五項 49標志物 AFP、SF、 CEA、CA19-93肝癌四項 50CEA、NSE、CYFRA21-1、 CA

10、125、SCC5肺癌51T-PSA 、F-PSAF / T6前列腺癌 52CEA 、CA19-9CA50 7結(jié)腸、直腸癌53CEA 、CA19-9CA50、CA1258胰腺癌 54CA125、CEA、-HCGAFP、CA19-9 9卵巢癌55CA15-3、CEAHCG、SF 10乳腺癌 56CEA、CA125、SCC、-HCG11子宮肌瘤57 EB病毒抗體12鼻咽癌 582-MG 、Ig 輕鏈 、13骨髓瘤返回免疫5913食道癌返回免疫食道鱗癌： CYFR21-1（細胞角蛋白19片斷）+SCC（磷狀細胞相關(guān)抗原） 食道腺癌：CA199+CEA60 腫瘤標志物 主要應(yīng)用范圍甲胎蛋白AFP肝癌和精

11、原細胞瘤CA125卵巢癌CA19-9胰腺癌CA15-3乳腺癌CA72-4胃癌降鈣素(Calcitonin)髓性甲狀腺癌癌胚抗原CEA直結(jié)腸癌絨毛膜促性激素hCG非精原細胞瘤, 絨毛膜上皮細胞癌, 葡萄胎, 精原細胞癌雌激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計和預(yù)后判斷孕激素受體乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計和預(yù)后判斷前列腺特異抗原PSA前列腺癌鱗狀細胞癌抗原 SCCA鱗狀細胞癌組織多肽性抗原TPA膀胱癌和肺癌四、常用腫瘤標志物及主要應(yīng)用范圍 61腫瘤標志物的臨床應(yīng)用腫瘤標志物在腫瘤監(jiān)測中的價值：判斷腫瘤治療療效和復(fù)發(fā)監(jiān)測。臨床可通過對腫瘤患者治療前后及隨訪中腫瘤標志物濃度變化的監(jiān)測，了解腫瘤治療是否有效

12、，并判斷其預(yù)后，為進一步治療提供參考依據(jù)。為確定何種腫瘤標志物適用于對腫瘤患者進行治療監(jiān)測，在患者治療前應(yīng)做相關(guān)TM檢測。62腫瘤標志物的臨床應(yīng)用腫瘤標志物濃度變化對腫瘤的療效判斷價值：惡性腫瘤治療后TM濃度的變化與療效之間有一定的相關(guān)性，治療后TM濃度變化，常有三種類型：（1）TM濃度下降到參考范圍，提示腫瘤治療有效。（2）TM濃度下降但仍持續(xù)在參考范圍以上，提示有腫瘤殘留和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。（3）TM濃度下降到參考范圍一段時間后，又重新升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。63腫瘤標志物的臨床應(yīng)用療效監(jiān)測：許多腫瘤標志物能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效，有的TM可反映腫瘤的殘存量，這種定量關(guān)系具有重要臨

13、床應(yīng)用價值。療效觀察可參照下列標準： 無效：TM濃度與治療前相比下降 50 改善： TM濃度與治療前相比下降50 有效： TM濃度與治療前相比下降90 顯效： TM濃度下降至臨界值以下。64腫瘤標志物的臨床應(yīng)用腫瘤標志物的定期隨訪應(yīng)用： 惡性腫瘤治療結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)病情對治療前升高的TM作定期隨訪監(jiān)測。不同的TM半衰期不同，所以監(jiān)測的時間和周期也不同。 大部分國內(nèi)外專家建議：治療后6W做首次測定；3年內(nèi)每3個月測定一次；3至5年每半年測定一次；5至7年每年測定一次；65腫瘤標志物的臨床應(yīng)用腫瘤標志物的定期隨訪應(yīng)用： 隨訪中如發(fā)現(xiàn)有明顯升高，應(yīng)1月后復(fù)測一次，連續(xù)2次升高，可預(yù)示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此預(yù)示常早于臨床癥狀和體征，而有助于臨床及時處理。66應(yīng)用的注意事1.體內(nèi)因素: 1)肝腎功能異常和膽汁淤積等可造成TM濃度增高。 2）風濕病時CA19-9濃度可升高。 3）強烈的治療作用（如手術(shù)、放療、化療）和連續(xù)的細胞死亡、腫瘤部位供血障礙等均可導(dǎo)致TM濃度變化。 4）某些藥物會影響TM的濃度，如前列腺癌抗雄激素治療可抑制PSA的產(chǎn)生。 5）直腸和肛檢可致PSA升高。67應(yīng)用的注意事2.體外因素: 1)血液的稀釋作用可使TM的陽性率下降,如直接采集腫瘤組織或其附近組織分泌的體液進行測定可提高檢測靈敏度和特異性。 2）紅細