1、臨床醫(yī)學(xué)抑郁焦慮疼痛的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及內(nèi)在聯(lián)系內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機(jī)制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性疼痛和抑郁焦慮Vonkorff和Simon(1996)提出了兩種可能的模式來理解疼痛和抑郁焦慮的關(guān)系：某些個體對生理和心理癥狀具有遺傳易感性，更可能將低落的情緒放大為軀體不適；明顯疼痛造成的應(yīng)激誘發(fā)或惡化心理癥狀。世界精神衛(wèi)生協(xié)會(WPA)抑郁障礙教育項目 軀體疾病與抑郁癥 抑郁障礙和疼痛焦慮疼痛反應(yīng)機(jī)制睡眠障礙Painful stimulus疼痛、抑郁、焦慮三角Graphic with permission of Walter Zieglgnsberger. Max Planck

2、Institute of Psychiatry, Munich, Germany.抑郁疼痛內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機(jī)制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性難以集中注意力疲乏精神運動性遲滯內(nèi)疚感/無用感胃口/體重自殺睡眠障礙抑郁情緒興趣/ 愉快感難以集中注意力疲乏精神運動技能驚恐發(fā)作易激惹睡眠障礙焦慮擔(dān)憂肌肉緊張強(qiáng)迫恐怖、回避焦慮障礙與抑郁障礙的癥狀相關(guān)性抑郁癥焦慮障礙焦慮障礙和抑郁患者都可能出現(xiàn)睡眠障礙、食欲不振、注意力不集中、疲憊、易激惹及多種軀體癥狀Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific B

3、asis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 抑郁癥與疼痛（纖維肌痛）的癥狀相關(guān)性抑郁患者和疼痛患者都可能出現(xiàn)注意力不集中、疲憊、睡眠障礙以及一系列的情緒癥狀疼痛和抑郁焦慮臨床特征具有一致性Stephen M.

4、 Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.從心境和焦慮障礙多疼痛性功能性軀體綜合癥的譜系焦慮和心境障礙功能性軀體障礙混合性焦慮障礙亞型廣泛性焦慮障礙抑郁障礙纖維肌痛腸易激頭痛疼痛心境/焦慮疲勞擔(dān)心睡眠認(rèn)知從心境和焦慮障礙到疼痛性功能性軀體綜合癥的譜系焦慮和心境障礙功能性軀體障礙混合性焦慮障礙亞型廣泛性焦慮障礙抑郁障礙纖維肌痛腸易激頭痛疼痛心境/焦慮疲勞擔(dān)心睡眠認(rèn)知58.1%

5、69.7%的GAD患者共病MDD（12個月內(nèi)）58%的抑郁癥共病焦慮障礙（終生患病率），其中GAD 17.2%中國四省市流行病學(xué)調(diào)查顯示，精神障礙共病中抑郁與焦慮障礙共病占63%焦慮障礙與抑郁障礙共病很常見Kessler RC, DuPont RL. Am J Psychiatr y, 1999, 156: 1915- 1923 Stein D J. J Clin Psychiatey , 2001 ,62 (Suppl 11) :29 34 Philips M, et al. Lancet 2009;373:2041-53慢性軀體疾病與抑郁、焦慮的相關(guān)性Scott et al. J Affe

6、ct Disord 2007;103(13):113-20.世界精神健康調(diào)研 (N=42,249)*p0.05哮喘*高血壓*關(guān)節(jié)炎*心臟病*背/頸痛*慢性頭痛*多部位疼痛*抑郁焦慮抑郁和焦慮勝算比疼痛和抑郁焦慮的相關(guān)性Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.疼痛癥狀和心境或焦慮障礙可能性的劑量-效應(yīng)曲線患抑郁癥的可能性患焦慮障礙的可能性難以解釋的疼痛性

7、軀體癥狀的數(shù)目疼痛癥狀和心境或焦慮障礙可能性的劑量-效應(yīng)曲線患抑郁癥的可能性患焦慮障礙的可能性難以解釋的疼痛性軀體癥狀的數(shù)目抑郁癥患者伴發(fā)疼痛癥狀的患病率研究同時針對抑郁癥和疼痛癥狀，包括：頭痛背部疼痛頸部疼痛肢體/關(guān)節(jié)痛胸痛骨盆疼痛腹部疼痛一般疼痛平均患病率數(shù)據(jù)來自于14項針對抑郁癥患者的疼痛癥狀的研究抑郁癥不伴疼痛癥狀35%抑郁癥伴有疼痛癥狀65%患病率并不受精神科或初級保健機(jī)構(gòu)而影響 抑郁癥患者Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:24332445.MDD=major depressive disorder.疼痛的患病（%）* P0.0001

8、 VS 安慰劑 P0.0001 VS 單純GAD廣泛性焦慮障礙與抑郁癥患者疼痛的患病率廣泛性焦慮障礙患者發(fā)生痛性不適的比例是正常人的2倍抑郁癥與廣泛性焦慮障礙共病患者中，痛性不適的比例進(jìn)一步大大增高，可達(dá)3/4以上Irene Romera. et al. Journal of Affective Disorders 127 (2010) 160168內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機(jī)制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006FC:額葉皮質(zhì)Frontal cortex (esp. pr

9、efrontal and cingulate) - cognitive function, attentionHP:腹側(cè)海馬Ventral Hippocampus - cognitive function, memoryNAc:伏隔核Nucleus Accumbens (ventral striatum) - reward and aversionAmy:杏仁核Amygdala - mediates responses to emotional stimuliHYP:下丘腦Hypothalamus regulates sleep, appetite, energy, sexVTA:中腦腹側(cè)被蓋

10、區(qū) Ventral Tegmental Area - Sends dopaminergic projections to other areasDR:背側(cè)中縫核 Dorsal Raphe nuclei - send serotonergic input to other areasLC:藍(lán)斑Locus Coeruleus - sends noradrenergic input to other areas.調(diào)節(jié)心境的相關(guān)腦區(qū)抑郁癥相關(guān)神經(jīng)回路大量研究聚焦于海馬和前額葉皮層（PFC）。某些皮層下區(qū)域與獎償、害怕和動機(jī)密切相關(guān)。這些區(qū)域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘腦。抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功

11、能改變Rot et al. CMAJ 2009;180(3):305-13. Canadian Medical Association Journal, This work is protected by copyright and the making of this copy was with the permission of Access Copyright. Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.MDD=Major depressiv

12、e disorder. 焦慮的主要腦區(qū)-杏仁核 amygdala杏仁核與調(diào)節(jié)情緒，控制學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)恐懼憂慮焦慮奈德藥理學(xué)彩色圖譜以杏仁核為中心的環(huán)路皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)CSTC環(huán)路恐懼擔(dān)心參與調(diào)控焦慮相關(guān)癥狀的腦區(qū)環(huán)路Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition杏仁核與眶額葉皮質(zhì)，前扣帶回皮質(zhì)相互聯(lián)系參與對恐懼的調(diào)節(jié)，可能是這些環(huán)路的過度激活產(chǎn)生了恐懼反應(yīng)恐懼眶額葉皮質(zhì)前扣帶回皮質(zhì)杏仁

13、核Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition紋狀體丘腦背外側(cè)前額葉皮質(zhì)憂慮/強(qiáng)迫CSTC環(huán)路的過度激活可能導(dǎo)致憂慮或強(qiáng)迫觀念參與調(diào)控焦慮相關(guān)癥狀的腦區(qū)環(huán)路大腦轉(zhuǎn)換傳輸/調(diào)節(jié)知覺/經(jīng)驗脊髓背角 傳導(dǎo)皮膚疼痛的處理過程簡介Slide courtesy of Walter Zieglgnsberger, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Ge

14、rmany.脊髓丘腦束從背角神經(jīng)元投射到丘腦，然后到達(dá)軀體感覺皮層脊髓延髓束的上行神經(jīng)元投射到腦干神經(jīng)元，然后到丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)（情緒）二級投射神經(jīng)元(至大腦)GABA能抑制性中間神經(jīng)元脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞下行抑制通路C-纖維A/A-纖維脊髓背角在疼痛處理中承擔(dān)一級接口的角色GABA=-aminobutyric acid.1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Fields. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.3. Gassner et al. Pain 2009;145(1-2):204-10.兩者疼

15、痛可能調(diào)節(jié)疼痛和情感的腦區(qū)1-4丘腦前扣帶回前額葉皮質(zhì)海馬杏仁核島葉皮質(zhì)軀體感覺皮層紋狀體二級接口丘腦：認(rèn)知與情感信號的整合1. Apkarian et al. Eur J Pain 2005;9(4):463-84. 2. Casey. Cortical mechanisms mediating acute and chronic pain in humans. In: Cervero et al. eds. Handbook of Clin Neurology 2006:159-77. 3. Charney et al. eds. Neurobiology of Mental Illnes

16、s 2nd ed. 2004. 4. Schweinhardt et al. Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400.精神動力疲勞（軀體的）注意集中問題缺少興趣/愉快感愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（精神上的）內(nèi)疚感自殺無價值感心境內(nèi)疚感自殺無價值感心境睡眠食欲疲勞（軀體的）精神動力環(huán)路異常與癥狀的關(guān)聯(lián)：相關(guān)腦區(qū)的異常產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。 PFC, 前額葉; BF, 基底前腦; S, 紋狀體; NA, 伏隔核; T, 丘腦; HY, 下丘腦; A, 杏仁核; H, 海馬; NT, 腦干神經(jīng)遞質(zhì)中樞; SC, 椎管; C, 小腦. 抑郁癥的每個癥狀與假設(shè)功能失調(diào)

17、的大腦環(huán)路的匹配纖維肌痛腦區(qū)及調(diào)節(jié)環(huán)路疼痛（以纖維肌痛為例）的每個癥狀與假設(shè)功能失調(diào)的大腦環(huán)路的匹配纖維肌痛的每個癥狀與假設(shè)功能失調(diào)的大腦環(huán)路的匹配愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（軀體的）疼痛疲勞（軀體的）疼痛心境抑郁心境焦慮睡眠食欲疼痛心境“纖維-霧”注意集中問題缺少興趣/愉快感精神動力疲勞（精神上的）疼痛愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（軀體的）抑郁心境焦慮睡眠食欲疲勞（軀體的）疼痛抑郁、焦慮和疼痛的共同解剖學(xué)基礎(chǔ)痛覺中樞位于丘腦，而抑郁與丘腦有關(guān) HPA軸功能異?；钴S是抑郁、焦慮的發(fā)病機(jī)制之一大腦邊緣系統(tǒng)也是兩者相互影響的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)慢性疼痛的信號投射大腦邊緣葉和第二感覺區(qū)，在引起疼痛時伴

18、情緒反應(yīng)邊緣系統(tǒng) 參與了情緒的調(diào)節(jié)，在抑郁、焦慮的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。刺激動物邊緣系統(tǒng)的區(qū)域已顯示可導(dǎo)致焦慮反應(yīng)。內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機(jī)制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性Mood, emotion,cognitive functionMotivationSexAppetiteAggressionAnxietyIrritabilityEnergy InterestImpulsivityDriveNE5-HTDopamine抑郁和焦慮癥狀都與神經(jīng)遞質(zhì)的功能失調(diào)，尤其是5-HT降低有關(guān)Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neurosci

19、entific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:135-197.抑郁、焦慮癥狀與神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)系焦慮的恐懼癥狀和以杏仁核為中心的環(huán)路的功能障礙有關(guān)，調(diào)節(jié)這些環(huán)路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子/HPA軸等Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Thir

20、d Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY. 谷氨酸促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子/HPA軸杏仁核為中心的神經(jīng)回路中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在降低多種神經(jīng)元活性上起重要作用，當(dāng)人體內(nèi)GABA缺乏時，會產(chǎn)焦慮等情緒。5-HT功能不足時，杏仁核的5-HT能信息輸入減少，杏仁核的過度激活，恐懼相關(guān)的信息的輸出增多，產(chǎn)生焦慮。NE系統(tǒng)的失衡可導(dǎo)致恐懼焦慮5-HT, NE功能不足也與抑郁的發(fā)病密切相關(guān)電壓門控離子通道5-HT和抑郁/焦慮的關(guān)系前額葉皮質(zhì)杏仁核抑郁主要腦區(qū)焦慮主要腦區(qū)Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychophar

21、macology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.疼痛與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系“中樞敏化”持久炎癥和神經(jīng)損傷引起的刺激導(dǎo)致脊髓興奮性上調(diào)NMDA受體激活導(dǎo)致神經(jīng)元長時期的興奮性上調(diào)“中樞去抑制”中樞抑制主要通過脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路，由抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如r 一氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、腎上腺素能、5羥色胺（5一HT）和腦啡肽等遞質(zhì)完成中樞抑制調(diào)控著感覺信息在脊髓背角的傳遞當(dāng)內(nèi)源性抑制機(jī)制被阻斷，則表現(xiàn)興奮性增強(qiáng)的效應(yīng)5-HT與NE：調(diào)節(jié)情緒和疼痛藍(lán)

22、斑(NE 源中縫核(5-HT 源)杏仁核海馬下行NE通路下行5-HT通路上行疼痛通路邊緣系統(tǒng)前額葉皮層Adapted from 1. Bymaster et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93. 2. Fields. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):565-75. 3. Fields et al. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45. 5-HT=5-羥色胺; NE=去甲腎上腺素.痛覺感受器激活谷氨酸P物質(zhì)+GABA甘氨酸內(nèi)源性大麻素內(nèi)啡肽單胺類神經(jīng)甾體神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì) (GATING)GATI

23、NGC和A纖維脊髓背角的疼痛處理GABA=-aminobutyric acid.神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的調(diào)節(jié)下行抑制:去甲腎上腺素5-羥色胺通路5-HT和NE: 對疼痛的調(diào)節(jié)Figures adapted from: 1. Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219245. Copyright 1991, by permission from

24、 Annual Reviews.上行通路+背側(cè)腦橋被蓋（DLPT）NE中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)延髓腹外側(cè)髓質(zhì)（RVM）5-HT背角(二級神經(jīng)元)初級傳入-+RVMDLPTPAGDLF(背外側(cè)索)5-HT和NE在疼痛處理中的作用皮質(zhì)下丘腦外側(cè)丘腦杏仁核髓質(zhì) 上行痛覺通路 下行調(diào)節(jié)通路 - 5-HT +/- - NE -Ad, cAb痛覺感受器GABA 中間神經(jīng)元 大腦感知疼痛上行痛覺通路1下行調(diào)節(jié)通路2慢性疼痛與痛覺通路的激活增加和抑制降低有關(guān)3,45-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）是下行抑制通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)2,5,65-HT和NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動增強(qiáng)可以抑制疼痛2,5,

25、6疼痛感知符號 + = 促進(jìn) - = 抑制Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.DeSantana et al. Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.Staud R. Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.Richardson BP. Ann N Y Acad Sci 1990;600:511-19. Marieb et al. In: Human Anatomy & Physiology, 2007.內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機(jī)制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性治療焦慮的藥物觀念改變抑郁GAD其它焦慮亞型GAD抑郁GAD1960s1970s & 1980s1990s二十一世紀(jì)抑郁GAD其它焦慮亞型抑郁首選抗抑郁藥治療首選抗焦慮藥治療首選抗焦慮藥或抗抑郁藥治療Stahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology, 2nd Editio