1、手性藥物的合成與拆分(引言)江興 “ 反應(yīng)?！?事件 1957年10月1聯(lián)邦德國Chemie Gruenenthal公司將反應(yīng)停正式推向了市場，治療孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。被反應(yīng)停致畸的孩子們Contents手性藥物不同的藥理活性2手性藥物的研究意義3概述1一 概述什么是手性？左右手互為鏡象左手和右手不能疊合星系的運動都呈圓形、橢圓形或渦旋形運動，更多是“左旋”。多數(shù)藤本植物的莖蔓是右旋的，如常見的牽?；ā⒈舛?、獼猴桃等等。我們吃的糖，無論是甘蔗汁制的，還是甜萊汁制的，它們的分子都是右旋的人體內(nèi)，一切氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子卻都是右旋的，傳遞遺傳信息的脫氧核糖核酸(DNA)，

2、95%以上呈右旋。手性分子對映體1. 像人的左右手一樣一一對應(yīng)，二者互為鏡象、且不能重合的物體，我們稱之為“對映體”2. 對映體非常相似，但不能重合，含有對映體的物質(zhì)稱為手性物質(zhì)。3. 手性物質(zhì)在自然界中的常見形式旋轉(zhuǎn)4. 兩種旋轉(zhuǎn)方式：左旋，右旋 對映體的表示方法1. 透視法 直觀，但書寫麻煩，不適用于復(fù)雜化合物2. Fischer投影式 使用方便，適用于糖類和氨基酸類化合物1.透視法 實線 紙面上的鍵 虛線 伸向紙后方的鍵 鍥形線 伸向紙前方的鍵手性藥物的表示方法（1）左旋體和右旋體 能使偏振光的偏振面按順時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體稱為右旋體（dextrotatory），在藥名前用d-或(+)-

3、表示；反之，稱為左旋（levorotatory），在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體（racemate）則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。這種表示方法，直觀地反映了對映體之間光學(xué)活性的差別，但是不能提供藥物分子三維空間排列或絕對構(gòu)型的信息。 以乳酸為例，它具有旋光性，有一對對映體。 1.發(fā)酵得到的乳酸為左旋體，其旋光度 -3.8 2.肌肉運動產(chǎn)生的乳酸是右旋體，旋光度+3.8 3.從酸奶中得到的乳酸無旋光性，它是等量的左旋乳酸和右旋乳酸的混合物，叫外消旋體( racemate)常用或dl表示。外消旋體是混合物。旋光性實例 由于D/L構(gòu)型表示法與表示

4、旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。D-(+)甘油醛L-(-)甘油醛D-(-)乳酸L-()乳酸實例練習(xí)（3）R和S系統(tǒng) 將手性中心的取代基按原子序數(shù)依次排列，abcd，把d作為手性碳原子的頂端，a、b、c為四面體底部的3個角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團按順時針方向排列者，稱為R型，若為逆時針方向排列者，稱為S型。實例先后次序取決于原子序數(shù)，原子序數(shù)較大的原子優(yōu)先綜合練習(xí)二 手性藥物不同的藥理活性一種對映體為另一對映體的競爭性拮抗劑對映體具有相反的作用一種對映體主要具有治療作用，另一種對映體主要產(chǎn)生副作用兩種對映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用，都

5、可作為治療藥對映體作用的互補性（2）對映體具有相反的作用巴比妥類化合物其S-(-)-體是鎮(zhèn)靜藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用；而R-(+)-體則是驚厥劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用。左旋體的作用更強，因此其外消旋體表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用。（3）一種對映體主要具有治療作用，另一種對映體主要產(chǎn)生副作用靜脈麻醉藥氯胺酮（Ketamine） S-(+)-異構(gòu)體有分離麻醉作用，而R-(-)-異構(gòu)體則可產(chǎn)生興奮和精神紊亂。噴他佐辛（Pentazocine）的鎮(zhèn)痛作用主要源于左旋體，右旋體幾乎無鎮(zhèn)痛作用，但可增加出汗，使病人緊張煩躁。（4）兩種對映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用，都可作為治療藥奎寧奎尼?。╭uininequi

6、nidine）兩個異構(gòu)體都有抗瘧、解熱、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎寧主要用于解熱和抗瘧，奎尼丁對心肌作用更強，用于心房纖顫和其他心律不齊。左旋咪唑（levamisole）有驅(qū)蟲和免疫刺激作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗抑郁作用。（5）對映體作用的互補性普萘洛爾的S-(-)-對映體的受體阻斷作用比R-(+)-體強約100倍，而后者對鈉通道有抑制作用。所以，外消旋體的抗心律失常作用比任何一個對映體單獨用藥的作用都要好。（6）對映體之一有毒性抗風(fēng)濕藥青霉胺（Penicillamine）D-型無生物毒性，而L-型毒性強且具潛在的致癌作用。D-Penicillamine化合

7、物緩沖液腎肝L-青霉胺125527D-青霉胺1.572.3青霉胺的致突變選擇性手性與生命現(xiàn)象 氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNA都是手性的手性與人類健康“反應(yīng)?！笔录cFDA手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近50%具有手性,開發(fā)中的有2/3以上是手性的手性與環(huán)境 手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則手性與材料和信息科學(xué) 手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等手性技術(shù)與國民經(jīng)濟 巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場，2003年1600億美元，預(yù)計20102000億美元。國內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計在200億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額2751億的10%左右三 手性藥物的研究意義 世界手性藥物銷售以每年15%以上的速度增長手性技術(shù)與國民經(jīng)濟：巨大的手性藥物市場孟山都公司的L-多巴生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應(yīng)（1970S）治療帕金森病(S)-Metolachlor (Novatis, 1996)不對稱合成最大的工業(yè)化例子（10,000 噸/年） material a