1、專家述評(píng)惡性腫瘤高壓氧的治療進(jìn)展李寧（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院高壓氧治療中心，重慶400037 ）近年來(lái)，應(yīng)用高壓氧治療惡性腫瘤仍然存在著一些爭(zhēng)議， 學(xué)者們通過(guò)跨學(xué)科的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用，取得了許多令人鼓舞的成果 1 ，可以預(yù)言，不久的將來(lái)高壓氧治療必將成為治療惡性腫瘤的主要輔助手段之一。 在此，就其這方面的應(yīng)用和研究進(jìn)展綜述如下。高壓氧在惡性腫瘤化療中的作用1.1 高壓氧對(duì)化療的增敏作用。 高壓氧增強(qiáng)化療效果這一結(jié)論是經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)和臨床觀察所證實(shí)的，并一直為廣大學(xué)者所接受 2 。近幾年來(lái)，有關(guān)報(bào)道也相繼證實(shí)， Alagoz T（1995）等曾以小鼠卵巢癌模型做研究，發(fā)現(xiàn) HBO明顯增加了化療藥物

2、對(duì)腫瘤組織的敏感性 3 。牛耀文等 (2000) 觀察高壓氧化療對(duì)小鼠腫瘤的影響后得出結(jié)論： HBO對(duì) DDP（順鉑）治療小鼠 H22和 S-180 有增效作用 4 。Takiguchi（ 2001）等應(yīng)用高壓氧來(lái)提高化療效率， 模擬了化療聯(lián)合 HBO和單獨(dú)化療對(duì)腫瘤療效，結(jié)果表明， HBO可以增強(qiáng)化療對(duì)腫瘤的抑癌作用 5 。禹華偉等（ 2002）發(fā)現(xiàn) HBO可能通過(guò)抑制 bcl-2 基因的表達(dá)，使 Bex/bcl-2 比值增加來(lái)增強(qiáng)急性髓性白血病離體細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性 6 。Pual 等（2003）運(yùn)用高壓氧化療分別對(duì)試管內(nèi)和小鼠體內(nèi)肉瘤細(xì)胞（ MCA-2）進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓氧的條件下

3、，阿霉素對(duì)小鼠體內(nèi)體外腫瘤細(xì)胞的殺傷作用都得到了加強(qiáng) 7 。1.2高壓氧化療的增敏的機(jī)制高壓氧增強(qiáng)抗癌藥物作用的機(jī)理有以下幾條 2 ：（ 1）高壓氧通過(guò)產(chǎn)生氧自由基使 DNA肽鏈發(fā)生空間位置的改變， 增加對(duì)抗癌藥物的敏感性， 使 DNA的肽鏈斷裂，可與抗癌藥起協(xié)同作用。 （2）使大量 G0 期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，增加對(duì)化療藥物的敏感性。（ 3）降低了腫瘤代謝酶的活性。（ 4）可以使腫瘤細(xì)胞膜和血腦屏障的通透性增加，這一理論已經(jīng)得到了實(shí)驗(yàn)證明 8 。3 高壓氧環(huán)境下化療藥物對(duì)正常組織的影響。從上面的闡述中我們可以發(fā)現(xiàn)， 大部分增敏機(jī)理不僅加大了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，而且也有加大對(duì)正常細(xì)胞的殺傷潛在威

4、脅。國(guó)內(nèi)曾有學(xué)者在研究HBO對(duì)化療藥物的增敏作用時(shí)， 得到 HBO化療小鼠的存活率和平均存活時(shí)間高于單純化療組，以此說(shuō)明 HBO使化療藥物的毒副作用降低 9 。但這個(gè)推理顯然不嚴(yán)密，因?yàn)?HBO化療組的腫瘤緩解率本來(lái)就高于單純化療組， 此時(shí)前者的存活率大于后者并不能說(shuō)明 HBO減低了藥物的副作用。 另外，高壓氧可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使大腦皮層興奮并常伴有欣快感 10 。由此可見，若單純以小鼠精神狀態(tài)作為判斷化療藥物毒副作用的依據(jù)， 也是不嚴(yán)密的。 因此，若要探討 HBO條件下化療藥物對(duì)正常組織影響，應(yīng)該對(duì)動(dòng)物體內(nèi)具體指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。 Takiguchi 等2001）的研究結(jié)果表明 HBO

5、化療組動(dòng)物與單純化療組動(dòng)物相比， 前者腫瘤組織中化療藥物濃度高于后者， 同時(shí)在肝，腎等正常組織細(xì)胞中濃度也高于后者。 從而直接證明 HBO條件下化療藥物對(duì)正常組織損害加大 11 。可見高壓氧增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤組織敏感性的同時(shí)可能增加了化療藥物對(duì)正常組織的損害。 另外，研究表明 HBO下動(dòng)物免疫功能會(huì)受到不同程度的抑制 12 ，這一效應(yīng)是否協(xié)同化療造成對(duì)正常組織的損害還有待探討。 因此，我們有必要探索一種方法來(lái)減低 HBO化療對(duì)機(jī)體帶來(lái)的不利因素。1國(guó)內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 HBO后 25min 時(shí)乏氧組織顯像劑 99mTc-HL91在小鼠腫瘤組織的滯留量減少 13 ，小鼠腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞減少， 氧代謝

6、明顯得到改善。 隨著出高壓氧艙時(shí)間延長(zhǎng)，乏氧組織顯像劑 99mTc-HL91在小鼠腫瘤組織的滯留量逐漸增加， HBO的作用逐漸下降。上述實(shí)驗(yàn)表明，在 HBO后常壓下腫瘤內(nèi)高氧狀態(tài)可維持一定的時(shí)間。正常組織和腫瘤組織氧傳遞存在時(shí)間差， 腫瘤組織氧濃度下降慢， 而正常組織下降快。早在 1989 年，Vaupel 等就提出：由于腫瘤組織的血管與正常組織在結(jié)構(gòu)和功能上與正常組織存在多種差異， 使血管系統(tǒng)對(duì)環(huán)境中氧濃度變化的反應(yīng)從速度上比正常組織慢， 在幅度上比正常組織小 14 。首都兒科醫(yī)院研究所張叔倫等人用微電極實(shí)測(cè)了 T-739 荷瘤小鼠吸入不同氧濃度的氣體時(shí)， 腫瘤和健肢肌肉組織中氧濃度的變化情

7、況，證實(shí)了 O2 在腫瘤與正常組織傳輸中的時(shí)量差異 15 。于洪等（1997）15 認(rèn)為可以利用腫瘤組織和正常組織對(duì)氧濃度變化所引起氧含量的變化在時(shí)間上的差異找出一時(shí)間段， 吸入低濃度氧， 正常組織氧含量較快降低而氧濃度相對(duì)低， 但腫瘤組織氧含量降低較慢而氧濃度相對(duì)較高。 如果在這一時(shí)間內(nèi)進(jìn)行放療或化療就有了選擇性， 即最大限度的殺傷腫瘤組織， 又能保護(hù)正常組織，減少副作用，提高治療獲得增益因素（ TGF）16 。抗癌藥物對(duì)富氧細(xì)胞的殺傷作用要明顯高于對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷作用。HBO對(duì)化療有增敏作用，其相應(yīng)文獻(xiàn)和機(jī)理都證明，抗癌藥物對(duì)富氧細(xì)胞的殺傷作用要明顯高于對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷作用，其中自由基是其

8、增敏的主要原因。化療藥物中應(yīng)用較多的是分子中具有醌式結(jié)構(gòu)的藥物， 醌在酶的作用下可以形成半醌自由基， 其與氧反應(yīng)又可產(chǎn)生超氧化物陽(yáng)離子， 從而對(duì)細(xì)胞進(jìn)行殺傷， 許多抗腫瘤抗菌素類藥物和烷化劑表現(xiàn)的尤為突出 17 。但乏氧細(xì)胞處于缺氧環(huán)境中，有較高的還原電勢(shì)， 而還原環(huán)境中活性氧不易形成且很易猝滅 17 ，這就使乏氧細(xì)胞被保護(hù)了起來(lái)。 在高壓氧療后的一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行低氧化療， 腫瘤組織氧含量降低較慢而氧濃度相對(duì)較高成為相對(duì)富氧細(xì)胞， 正常組織氧含量較快降低而氧濃度相對(duì)低成為乏氧細(xì)胞，因此，化療藥物對(duì)正常組織的毒性就有可能降低。高壓氧后低氧放療能在保證對(duì)腫瘤富氧細(xì)胞組織殺傷效果的同時(shí)保護(hù)正常組織。如

9、前所述， O2 在腫瘤與正常組織傳輸中有時(shí)量差異， 如果在 HBO后短時(shí)間內(nèi)吸入低濃度氧就會(huì)使這個(gè)時(shí)量差異變得更大 16 ，這就更方便了化療藥物的選擇性作用。另外，由于 HBO后常壓下腫瘤內(nèi)的高氧狀態(tài)可維持一定時(shí)間， 所以只要對(duì)HBO后吸入的低氧的濃度和時(shí)間上加以控制， 仍然能使腫瘤組織保持較高的氧分壓，這一點(diǎn)已經(jīng)在 HBO配合低氧放療中得到證實(shí)。 這樣就使吸低濃度氧時(shí)仍能保證增敏后的化療藥藥性。 近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者提出高低氧放療的概念， 初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可明顯提高腫瘤組織殺傷效應(yīng)而降低正常組織損傷效應(yīng)，顯著提高18TGF 。任延剛等（ 2003）對(duì)高壓氧后低氧放療的Lewis 肺癌小鼠進(jìn)行了實(shí)

10、驗(yàn)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓氧后低氧放療不僅保證了放射線對(duì)腫瘤的殺傷效果而且減少了放射線對(duì)正常組織的損傷 16 。但到目前為止， 高壓氧后低氧治療的研究還僅僅限于和放療配合， 考慮到化療同放療一樣， 均對(duì)富氧細(xì)胞的殺傷作用大于對(duì)乏氧細(xì)胞的作用，并且化療也是臨床上治療腫瘤的重要手段， 因此有必要對(duì)高壓氧后低氧化療的效果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，以期對(duì)臨床腫瘤化療提供新的思路。HBO治療可提高腫瘤的放療敏感性， 有數(shù)家報(bào)道指出 HBO也提高腫瘤對(duì)烷基化制劑的敏感性；還有報(bào)道顯示， HBO可加速血管生成，加速腫瘤生長(zhǎng)。針對(duì)這些問題， Takiguchi 等用 S-180 肉瘤荷瘤小鼠，將 HBO和 5-FU 對(duì)腫瘤的作

11、用做2了觀察。單獨(dú)治療者，每只動(dòng)物給予 0.75mg5-FU,每周 6 次；用 HBO者在 2ATA 下吸氧，每次 90 分鐘，每周 6 次，二者總共均 17 次；聯(lián)合治療中， 5-FU 注射后立即 HBO治療。結(jié)果，對(duì)照組動(dòng)物在整個(gè)治療階段腫瘤直徑增加277.8%, HBO單獨(dú)治療組增加244.1%， 5-FU 單獨(dú)治療組增加182.7%, 聯(lián)合治療組增加138.5%19 。放射性臂叢損傷是早期乳腺癌放射治療引起的難治并發(fā)癥， 特別是慢性神經(jīng)痛和肢體麻痹。眾所周知， HBO可促進(jìn)由放療引起的缺血組織恢復(fù)，但無(wú)有關(guān)放射性臂叢損傷的報(bào)道。 Pritchard 等對(duì)臂叢損傷的志愿者進(jìn)行了研究。 3

12、4 例志愿者隨機(jī)分為 HBO組和對(duì)照組。 HBO組在 6 周內(nèi)，在多人艙內(nèi)吸氧 100 分鐘，共 30 次；對(duì)照組吸入相當(dāng)于海平面 100氧的混合氣。采用雙盲方法，所有志愿者和相關(guān)工作人員對(duì)治療一無(wú)所知。 選用溫覺域值作為觀察指標(biāo)， 結(jié)果神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，在治療前， 2 組中受影響的手與正常手比較均不正常，而且，在治療后的 12 個(gè)月內(nèi)， 2 組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 然而， HBO組 2 例伴淋巴液水腫的病人情況明顯改善 22 。乳腺癌保乳手術(shù)后， 接受放療的婦女常留有各種病痛， 在多數(shù)情況下， 乳腺問題未得到進(jìn)一步的治療，而且有些癥狀，如疼痛，紅斑，水腫可持續(xù)數(shù)年，并影響病人的生活質(zhì)量。 HB

13、O對(duì)晚期放射性損傷有治療作用，但對(duì)乳腺癌的晚期后遺癥療效如何， Carl 等對(duì)其做了觀察。 44 例保乳術(shù)后有癥狀的病人， 有 32 例接受 HBO治療，多人艙， 2.4ATA，90 分鐘，每周 5 次，平均 25 次。12 例病人為對(duì)照，不進(jìn)行任何治療。 HBO治療前后放療乳腺區(qū)域的變化用改良的 LENT-SOMA法評(píng)分。結(jié)果， HBO治療病人疼痛、水腫和紅斑明顯減輕，但纖維增生和毛細(xì)血管擴(kuò)張無(wú)明顯變化。 7 例病人 HBO治療后癥狀消失，而對(duì)照組12 例病人病痛持續(xù)存在23 。放射治療不僅損傷骨及其軟組織，也可損傷大腦。 HBO治療其他組織放療損傷的較好療效使人們對(duì)使用 HBO治療放療腦損

14、傷發(fā)生了興趣。 Chuba 觀察了 10 例放射性腦損傷病人 HBO治療的情況。所有病人在放療后出現(xiàn)新的或加重的神經(jīng)病學(xué)異常和影像學(xué)的變化， 8 例病人經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)有腦壞死。 HBO治療 20-30 次，壓力 2.0 至 2.4ATA, 每次 90 min-2 hrs 。結(jié)果，所有病人出現(xiàn)癥狀和 / 或影像學(xué)情況穩(wěn)定或改善， 4 例病人由于腫瘤進(jìn)展而死亡； 5 例存活的病人臨床和影像學(xué)情況改善； 1 例帶腫瘤存活 24 。高壓氧和低氧化療之間的時(shí)間間隔對(duì)治療獲得的增益因素有影響。任延剛等（2003）高壓氧后低氧放療實(shí)驗(yàn)均是在HBO后 10min 進(jìn)行低氧放療。按照以上文獻(xiàn)推測(cè)， 如果高壓氧后要低

15、氧化療有意義， 那么這個(gè)時(shí)間間隔應(yīng)該越短越好，但由于臨床上設(shè)備條件的限制， 可能不能在短時(shí)間內(nèi)就對(duì)病人進(jìn)行HBO后的低氧化療。因此，有必要對(duì)有效的時(shí)間間隔進(jìn)行測(cè)定，如果發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)的時(shí)間間隔后在低氧化療仍能得到高的 TGF，則更有臨床意義。阿霉素用于腫瘤治療時(shí)極易漏到血管外， 引起局部軟組織、 肌肉、神經(jīng)等壞死。Aktas 用動(dòng)物模型觀察了 HBO的治療作用。 Wistar 大鼠右后腿上部皮下注射阿霉素 0.7ml (2 mg /ml)HBO 組(n = 43) 在 2.5 ATA HBO下， 80 minutes ，每日 2 次，共 28 天。對(duì)照組 (n = 42) 不接受 HBO治療。測(cè)量損

16、傷部分 4 周，發(fā)現(xiàn) 7天和 14 天后 2 組間無(wú)明顯變化，但 21 天和 28 天 HBO組的損傷區(qū)域明顯較對(duì)照組小，其中 16 只大鼠在 40 天時(shí)完全恢復(fù) 23 。綜上所述，高壓氧在惡性腫瘤的治療上取得了許多進(jìn)展， 在惡性腫瘤的輔助治療有著較好的應(yīng)用前景， 已得到了學(xué)者們的認(rèn)可。 但，在實(shí)際臨床應(yīng)用上還有3許多問題值得進(jìn)一步探討。 相信在不久的將來(lái)， 高壓氧作為惡性腫瘤的綜合治療方法之一在臨床會(huì)得到廣泛的應(yīng)用， 在增強(qiáng)療效、 降低毒副作用、 提高惡性腫瘤患者生活質(zhì)量方法起到重要作用。參考文獻(xiàn)李寧 . 高壓氧與癌癥，重慶醫(yī)學(xué) .3004 ，33（3）：369高春錦，楊捷云 . 實(shí)用高壓氧

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