急性有機磷農(nóng)藥中毒AOPPCCU王曉彬概述有機磷農(nóng)藥是我國目前使用最多的一類廣譜高效殺蟲劑。品種多、毒性強、殺蟲范圍廣。對人畜均有毒性。中毒發(fā)病率高，每年約5－7萬人，占整個農(nóng)藥中毒的首位，病死率達10%以上。農(nóng)村高于城市，生活性中毒高于職業(yè)性中毒，中、重度高于輕度。根據(jù)毒性大小分四類劇毒類：LD50<10mg，如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605）等。高毒類：LD5010-100mg/kg，如甲基對硫磷、甲胺磷、久效磷、氧化樂果、DDV等。中毒類：LD50100-1000mg/kg，如甲基內(nèi)吸磷、樂果、乙硫磷、敵百蟲等。低毒類：LD501000-5000mg/kg，如馬拉硫磷，氧硫磷等。理化特性有機磷農(nóng)藥呈棕色油狀物或結(jié)晶狀，有強烈的蒜臭味，具有脂溶性和揮發(fā)性，難溶于水，對光、熱、酸、氧較穩(wěn)定，遇堿易分解失效?；净瘜W結(jié)構(gòu)相似：毒物的吸收和代謝有機磷農(nóng)藥可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜迅速吸收分布全身各臟器。大部分在肝臟氧化和水解。氧化后毒性增加，水解后毒性減低或失去。排泄快。24h內(nèi)均能經(jīng)腎臟排出。體內(nèi)無蓄積。部分與各靶組織的ChE結(jié)合形成中毒酶。少部分以原形存于貯存庫，緩慢釋放再循環(huán)重新分配。吸收和代謝示意圖中毒機理：抑制AchE的活性

有機磷┼AchE→磷?；憠A酯酶，使其失去水解Ach的活性。Ach在神經(jīng)突觸處大量積蓄，持續(xù)作用于chR，致膽堿能神經(jīng)功能紊亂。出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)危象的三大癥狀。主要臨床表現(xiàn)：膽堿能神經(jīng)興奮及危象毒蕈堿樣癥狀（M樣癥狀）煙堿樣癥狀（N樣癥狀）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（CNS癥狀）1、

M受體：M1型：神經(jīng)系統(tǒng)M2型：主在心肌、平滑肌副交感節(jié)后纖維支配的效應器細胞膜上M3型：外分泌腺上2、

N受體：N1型：植物神經(jīng)結(jié)突觸后膜上，使突觸后神經(jīng)元興奮N2型：終板膜上，骨骼肌收縮。3、在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，M、N型受體也分布廣泛。乙酰膽堿受體的分布情況：有機磷農(nóng)藥中毒癥狀和體征作用類型作用部位 作用性質(zhì)癥狀和體征毒蕈堿樣腺體:汗腺 分泌增加出汗 作用 唾液腺 分泌增加 流涎 淚腺 分泌增加流淚 鼻粘膜腺 分泌增加 流涕 支氣管腺 分泌增加 分泌物多，肺羅音 平滑肌:支氣管收縮胸悶、氣短、呼吸困難 胃腸道收縮惡心、嘔吐、腹痛、腸鳴音亢進、腹瀉、大便失禁 膀胱逼尿肌 收縮尿頻 膀胱括約肌松馳 尿失禁 眼睫狀肌 收縮 眼痛、視力模糊 虹膜括約機 收縮 瞳孔縮小 心血管 抑制 心跳緩慢、血壓下降煙堿樣作用 交感神經(jīng)節(jié)和 興奮 皮膚蒼白、心跳加快、 腎上腺髓質(zhì) 骨骼肌神經(jīng)肌 先興奮后麻痹 肌顫、肌無力、肌麻痹、 肉接頭 呼吸困難

中樞作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 先興奮后麻痹 焦慮或思睡、頭暈、頭痛、昏迷、抽搐或驚厥、呼吸循環(huán)中樞麻痹

神經(jīng)節(jié)阻斷及調(diào)節(jié)作用抑制應激自主（植物）神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)N1乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿N1腎上腺髓質(zhì)N1釋放兒茶酚胺類：腎上腺素及去甲腎上腺素入血腎上腺素去甲腎上腺素腎上腺素能受體乙酰膽堿膽堿能受體M2乙酰膽堿N2保留M2+阻斷N1M2M2膽堿能受體的分布和生理效應眼心皮膚肌肉腺體神經(jīng)注：M-毒蕈堿樣受體N-煙堿樣受診斷依據(jù)接觸史典型癥狀+特殊大蒜臭味全血chE活力降低70%阿托品試驗鑒別診斷：排除中暑、嗎啡、巴比妥類及其它農(nóng)藥中毒（氨基甲酸酯類、擬除蟲萄酯類和有機氮類）。輕度中毒：以M樣癥狀為主+早期中樞癥狀，ChE活性70%~50%中度中毒：M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀，ChE活性50%~30%重度中毒：

M樣+N樣癥狀+中樞癥狀。表現(xiàn)為昏迷、肺水腫、腦水腫、呼吸衰竭，ChE活性30%以下。中毒程度分級分期發(fā)病時間急性中毒期急性膽堿能危象OP后極短時間內(nèi)中毒恢復期中間型綜合癥（IMS）OP后2-4天，個別可達7天反跳與IMS基本相同中毒后期遲發(fā)性癥狀（如周圍神經(jīng)中毒、呼吸衰竭等）OP后8-14天中毒臨床分期一）迅速清除毒物，防止繼續(xù)中毒1.脫離毒源，更換衣物，清洗皮膚、毛發(fā)。2.洗胃：搶救口服中毒成功及預防復發(fā)的重要環(huán)節(jié)。越早越好，反復多次。3.胃內(nèi)注入吸附劑：活性炭10-20g4.導瀉：硫酸鈉（鎂）、甘露醇。禁用油類。洗胃口服有機磷農(nóng)藥中毒患者要盡早接受徹底洗胃，一般在中毒后6h內(nèi)，最好用洗胃機徹底清洗。在沒有洗胃機的情況下，可從胃管注入300～500ml清水，反復抽洗胃液，并盡快轉(zhuǎn)送有洗胃機的醫(yī)院。臨床中毒學研究進展---AOPP洗胃多次洗胃、應用去甲腎上腺素、解磷定洗胃、同時合用納洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。廣泛采用多次洗胃及延遲洗胃，尚無高水平的證據(jù)支持其臨床效果。二）立即注射抗毒劑：

1、抗膽堿藥的應用生理拮抗劑，能與Ach爭奪ChR，阻斷Ach與ChR的結(jié)合，對抗和緩解中毒癥狀。治“標”。外周性：阿托品、山莨菪堿、樟柳堿等中樞性：苯那辛、東莨菪堿、開馬君等新型抗膽堿藥：長效托寧阿托品能阻斷Ach與M-chR的結(jié)合，迅速消除和緩解M－樣癥狀。具有較弱的促醒和抗中樞呼吸抑制作用。對N－樣癥狀和ChE復活無作用。用藥原則：早期足量、維持用藥，盡快達到阿托品化或使M-樣癥狀消失。用法：首次輕度1-2mg、中度2-4mg、重度5-10mg。IM或IV起效快。阿托品化前每10－20分重復一次半量。半衰期1－2h。病情好轉(zhuǎn)或阿托品化后，1－2mg小劑量維持，2－6h一次。維持用藥時間：輕度1－2d、中度2－3d、重度3－5d或癥狀消失或ChE活性60%以上，停藥觀察。阿托品化指征：瞳孔較前擴大，面紅、口干、皮膚干、肺部羅音消失、心率加快?？鼓憠A藥阿托品的用量用藥階段輕度中毒中度中毒重度中毒開始2~4㎎,皮下注射，每1~2小時1次5~10㎎,靜脈注射立即;1~2㎎每半小時1次,靜脈注射10~20㎎,靜脈注射立即;2~5㎎靜脈注,每10~30分鐘1次阿托品化后0.5㎎,皮下注射，每4~6小時1次0.5~1㎎,皮下注射,每4~6小時1次0.5~1㎎,皮下注射，每2~6小時1次阿托品化后阿托品維持量的參考計算公式：R1=AssxK/t=Assx0.693/150R2=R1xK(2/3)R1為靜滴每分鐘定量維持量R2為調(diào)整維持量Ass為阿托品化前的總藥量K為消除常數(shù)0.693t為半衰期150min

瞳孔擴大和顏面潮紅不是“阿托品化”的可靠指標病人由呼吸道吸入中毒或眼局部染毒時,可出現(xiàn)瞳孔明顯縮小,但全身給予超大劑量的阿托品或出現(xiàn)嚴重阿托品中毒,其瞳孔也不出現(xiàn)明顯擴大。（大約有30%的中毒病人由于多種原因,應用阿托品后不出現(xiàn)瞳孔擴大）阿托品化的應用理解阿托品化應分階段論，早期應堅持傳統(tǒng)觀點，復能劑應用足量后應堅持新近觀點。兒童對阿托品敏感，12mg可以致死，應防止阿托品中毒。復能劑增強阿托品的效力阿托品化阿托品中毒神經(jīng)系統(tǒng)意識清楚或模糊譫妄、躁動、幻覺、雙手抓空、抽搐、昏迷皮膚顏面潮紅或干燥紫紅、干燥瞳孔由小擴大后不再縮小極度散大體溫正常或輕度升高高熱＞40℃心率≤120次/分，脈搏快而有力心動過速，甚至有室顫發(fā)生

長托寧：

對膽堿能受體亞型具有選擇性抑制，比阿托品毒性作用輕，作用強而全面，持續(xù)作用時間長。長托寧必然取代阿托品

長托寧的用法：

首劑需與氯解磷定伍用輕度中毒者：1-2㎎、氯解磷定500-1000㎎中度中毒者：2-4㎎、氯解磷定500-1000㎎重度中毒者：4-6㎎、氯解磷定1500-2000㎎藥名輕度中毒中度中毒重度中毒長托寧首劑1-2mgim2-4mgim4-6mgim首次給藥30min后1mgim1-2mgim2-3mgim首次給藥1-2h后中毒癥狀未消失ChE<50%1mgim1-2mgim2-3mgim以后若ChE<50%但中毒癥狀消失，長托寧1-2mg肌注每6-12h1次，ChE>60%停藥觀察2、復能劑(重活化劑)的應用：復能劑：能使被有機磷抑制的ChE重新恢復活性。是治“本”藥。重活化原理：非重活化作用：直接阻滯N受體，抗N-樣癥狀和促醒。降低M受體對Ach敏感性，具有阿托品樣作用。抑制ChE抑制劑失活。抑制Ach釋放。復能劑對“老化”的中毒酶無復活作用，對M-癥狀作用好，對N-癥狀作用差。常用復能劑：單肟類：氯磷定、解磷定、黃磷定、酰胺磷定。雙肟類：雙復磷、雙解磷、雙吡啶雙肟。AOPP毒代動力學爭議與注意復能劑的應用時間？復能劑應用不能少于5～7天是合理的，一些品種甚至更長時間。前48h用足，血漿（清）膽堿酯酶活力多數(shù)情況下是可以作為調(diào)整依據(jù)的，據(jù)此調(diào)整復能劑的用量。按以前的觀點認為超過36h后膽堿酯酶活性已“老化”，難以恢復。近期研究表明復活劑維持時間應保證血內(nèi)膽堿酯酶活性穩(wěn)定恢復在50%以上，不應強調(diào)中毒酶老化不易復活的觀點。理論依據(jù)：殘留毒物的進一步吸收（包括肝腸循環(huán)途徑）隨時都有新的酶失活，仍需復活復活劑通過化學作用使膽堿酯酶抑制劑失活從而保護新生酶3天后使用復活劑是否還有效？常見肟類復能劑性能比較藥物名稱氯磷定解磷定雙復磷雙解磷

分子量172.6264.1359.2446.2含肟量(%)79.551.980.064.0毒性(鼠LD50

VImg/kg)116±11179±59129±1072±6.7水中溶解度(%)>505>25>33給藥方法IM/IVIVIM/IVIM/IV透過血腦屏障不易不易部分不易半衰期（分鐘）61.854.0108.6126.4重活化作用較強弱強強阿托品樣作用＋＋＋＋＋＋副作用輕中中重 各復能劑對中毒酶均有不同程度的重活化作用。作用強度隨不同農(nóng)藥而異。用藥原則：早期足量，盡快達到有效血藥濃度。并維持用藥。常用復能劑首次劑量（g）

解磷定氯磷定雙復磷雙解磷輕度0.6-0.80.5-0.750.125-0.250.125-0.25中度0.8-1.60.75-1.50.25-0.50.25-0.5重度1.6-2.51.5-2.50.5-1.00.5-0.75IM/IV起效快。半衰期約1－2h。根據(jù)病情和藥物半衰期重復用首劑半量。ChE活性60%以上或癥狀消失，停藥觀察。注意：靜注過快或量大可引起呼吸抑制。藥名

目前階段輕度中毒中度中毒重度中毒氯磷定首劑稀釋后緩慢iv0.25～0.50.5～0.75稀釋后緩慢iv0.75～1.0稀釋后緩慢iv.g半小時后可重復一次以后

需要時2小時后重復

0.5.iv稀釋后緩慢ivg2h共3次

0.5g1hiv.6小時后顯著好轉(zhuǎn)，可停藥觀察解磷定首劑0.4稀釋后iv

0.8～1.2iv稀釋后緩慢靜脈注射1.0～1.6iv.半小時后視情況重復0.6~0.81次以后

必要時g2h后重復一次

0.4～0.8稀釋后iv.g2h共3次

0.4g1hiv6h后好轉(zhuǎn)，可停藥觀察雙復磷首劑0.125~0.5im必要時g2-3h

0.5im或iv2-3h后可重復0.250.5～0.75稀釋后iv半小時后可重復0.5

以后

0.25酌情用藥1～3次

0.25g2-3h,共2～3次阿托品開始

1～2mg皮下注射g1～2h

2～4mgiv.1～2mgg0.5hiv3～10mgiv2～5mgiv每10～30分鐘一次

阿托品化后0.5mg皮下注射g4～6h

0.5～1mg皮下注射g4～6h

0.5～1mg皮下注射g2～6h

碘解磷定的應用先靜注碘解磷定負荷量1g（稀釋后靜注，注射速度5～8分鐘），必要時，1小時后重復上述用藥1次，加入液體靜滴，以0.25～0.5g/h速度給藥，維持有效血藥濃度，總量不超過10g/d。大多數(shù)患者持續(xù)用藥4～6天，每天查血膽堿酯酶（ChE，試紙法），ChE活力穩(wěn)定恢復至50%以上或臨床癥狀消失，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)時可逐漸減量或停藥。一般減量時間為第5～7天，每日減去半量，即5g、2.5g、1g直至停藥。含抗膽堿劑和復能劑的復方注射液解磷注射液（每支含阿托品3mg、苯那辛3mg、氯磷定400mg）起效快，作用時間較長。首次給藥劑量：輕度中毒，1支，im，加用氯磷定0～0.5g；中度中毒1～2支，im，加用氯磷定0.5～1.0g；重度中毒2～3支，加用氯磷定1.0～1.5g。用藥后30～60min可重復半量，以后視病情，可單獨使用氯磷定和阿托品。神經(jīng)N受體拮抗劑——美加明用量：0.01mg/kg，與阿托品合用劑量比10∶1，im對中樞N受體拮抗作用遠大于外周神經(jīng)節(jié)外周∶神經(jīng)＝1∶7改善心臟收縮和舒張功能，提升血壓與M受體拮抗劑同用有協(xié)同作用用于AOPP導致的循環(huán)衰竭有良效用于重癥高血壓

根據(jù)酶活力停藥當中毒病人經(jīng)急救治療后,主要的中毒癥狀基本消失,全血ChE活力恢復至正常值的50%～60%以上時,可停藥觀察;如停藥12小時以上,其ChE活力仍保持在60%以上時,可出院。血液置換及血液凈化血液置換：輸新鮮血（補充ChE）吸附療法血液灌流：可清除血中游離毒物及與蛋白結(jié)合的毒物。對磷?；疌hE不能清除。相反,可清除血中的抗毒藥。血液灌流或血液透析適應癥

(1)病情較重，血液ChE活力被全抑制或血中游離的有機磷農(nóng)藥含量較高。(2)重度有機磷農(nóng)藥中毒伴有肝腎功能不全或腎功能衰竭。(3)伴有嚴重的藥物中毒，且經(jīng)內(nèi)科常觀治療無效者。

中毒后盡早進食(流質(zhì),少吃多餐）

(1)加速毒物從胃腸道排出。(2)促進胃腸道功能恢復。AOPP的飲食要求輕度中毒——禁食6-12h中度中毒——禁食12-24h重度中毒——禁食24-48h皮膚吸收中毒——勿需禁食流質(zhì)——半流質(zhì)——軟食臨床中毒學研究進展---AOPP營養(yǎng)支持Moses等研究早期低熱卡胃腸營養(yǎng)并不能改善AOPP患者各項指標，且有潛在延長住院時間的危險。AOPP患者早期胃腸營養(yǎng)的地位有待于進一步研究。綜合對癥、防治并發(fā)癥維持呼吸循環(huán)功能。防治腦水腫。糾正水、電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂。保護肝、腎功能。預防肺部感染。概念：急性中毒經(jīng)治療癥狀緩解后1－4天，突發(fā)以呼吸肌、頸屈肌及四肢近斷肌肉和顱神經(jīng)支配的肌肉麻痹或無力為特征的一組綜合癥。出現(xiàn)在膽堿能危象消失后、遲發(fā)性周圍神經(jīng)病發(fā)生之前。表現(xiàn)：抬頭無力、上肢上舉困難，胸悶、氣憋、進行性吸氣性呼吸困難。累及顱神經(jīng)者，吞咽困難、眼瞼下垂、眼球活動障礙、聲音嘶啞等。中間綜合征IMS發(fā)病機制神經(jīng)肌肉傳導功能障礙神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscularjunction,NMJ）傳導功能障礙，突觸后損害為主,神經(jīng)肌電圖為復合動作電位波幅進行性遞減，類似重癥肌無力征象膈肌是Ops最敏感的橫紋肌，膈肌中板區(qū)持續(xù)去極化（Sustaineddepolarization,SD）原因：復能劑用量不足。農(nóng)藥品種有關(guān)。治療：正確合理的機械通氣。突擊量氯磷定治療。氯磷定1gim