第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

Circulatorysystemagents心血管疾病是全球發(fā)病率最高，死亡率最高，致殘率最高，并發(fā)癥最多的疾病。據(jù)衛(wèi)生部心血管病防治研究中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：“目前我國(guó)心血管病患者至少2.3億，估計(jì)我國(guó)每年心血管病死亡300萬(wàn)人。2008年，全球心血管病藥物市場(chǎng)總規(guī)模已超過(guò)1000億美元。循環(huán)系統(tǒng)疾病心衰其它心律失常高血壓高血脂心肌梗死循環(huán)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)疾病心血管藥物的作用靶點(diǎn)受體：α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等

第一節(jié)β-受體阻滯劑

β-Adrenergicblockagents

掌握β-受體阻滯劑的分類(lèi)及各類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)；鹽酸普萘洛爾的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、臨床應(yīng)用及合成路線。熟悉β-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系；酒石酸美托洛爾的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名和應(yīng)用；納多洛爾、吲哚洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解普拉洛爾、拉貝洛爾的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。學(xué)習(xí)要求器官可同時(shí)存在不同亞型心房β1：β2為3：1人的肺組織β1：β2為3：7β-受體的分布β1心臟收縮↑β2血管和支氣管平滑肌舒張β3脂肪組織應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛一、非選擇性b-受體阻滯劑特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾1.發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型。20世紀(jì)50年代中期Black提出對(duì)冠心病治療新思路增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量1956～1957年Black開(kāi)始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強(qiáng)2.理化性質(zhì)（1）對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)光、酸不穩(wěn)定（2）在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解（3）水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀3.體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸4合成5.臨床用途心律失常（房性及室性早搏，竇性心動(dòng)過(guò)速）心絞痛（長(zhǎng)期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類(lèi)合用）抗高血壓（過(guò)去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長(zhǎng)效b-受體阻滯劑所代替）6.結(jié)構(gòu)改造優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團(tuán)結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系芳氧丙醇胺類(lèi)和芳基乙醇胺類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)R構(gòu)型活性強(qiáng)二、選擇性β1受體阻滯劑用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣，并會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制發(fā)現(xiàn)第一個(gè)選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾4-取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物選擇性β1受體阻滯劑特點(diǎn)Atenolol和Metoprolol兩者結(jié)構(gòu)雖不同，但物理性質(zhì)相似，僅lgP相差較大，但與選擇性無(wú)關(guān)AtenololMetoprolol阿替洛爾（Atenolol)較早使用的專(zhuān)一性β1受體阻滯劑用于心絞痛及高血壓每日只需50～100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物1.理化性質(zhì)雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故可測(cè)得[a]20D

+8.5°固體很穩(wěn)定，室溫儲(chǔ)藏?cái)?shù)年或50℃儲(chǔ)藏3個(gè)月，均不發(fā)生變化2.體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3－7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑：脫甲基、去氨基、氧化3.用途冠心病、心絞痛、心肌梗死后的維持治療或合并有高血壓、其他原因或甲亢引起的心律失常。不會(huì)引起支氣管收縮。拉貝洛爾Labetalol水楊酰胺有兩個(gè)手性中心，4個(gè)旋光異構(gòu)體側(cè)鏈為苯烷基取代基苯乙醇胺類(lèi)Labetalol光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用稱(chēng)為地來(lái)洛爾(dilevalol),有旋光性SR體：有α1阻滯作用SS異構(gòu)體和RS異構(gòu)體無(wú)活性藥用（±），可用于中度高血壓，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常。

第二節(jié)鈣通道阻滯劑

CalciumChannelBlocker

學(xué)習(xí)要求掌握鈣通道阻滯劑的分類(lèi)及構(gòu)效關(guān)系；硝苯地平INN、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應(yīng)用及合成路線熟悉鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米的INN、結(jié)構(gòu)及應(yīng)用了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的INN、結(jié)構(gòu)及應(yīng)用鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca2+是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca2+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca2+由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。存在多種亞型，分布在不同的組織器官，具有不同的生理特性L-亞型鈣通道（二氫吡啶敏感鈣通道）主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑鈣通道阻滯劑類(lèi)藥物的分類(lèi)1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類(lèi):硝苯地平②苯烷胺類(lèi):維拉帕米③苯并硫氮卓類(lèi):地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類(lèi):桂利嗪②普尼拉明類(lèi):普尼拉明硝苯地平nifedipine二氫吡啶類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)對(duì)稱(chēng)1.化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯2.理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基3.體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1～2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無(wú)活性代謝途徑4.臨床用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓、心肌梗死、心動(dòng)過(guò)緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無(wú)抗心律失常作用。5.合成對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)Hantzsch反應(yīng)機(jī)理6.同類(lèi)藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，可用于蛛網(wǎng)膜下隙出血后的腦血管痙攣。尼群地平（Nitrendipine):第二代鈣通道阻滯劑，擴(kuò)張外周血管較強(qiáng)，降壓作用溫和而持久。尼索地平原發(fā)性輕、中度高血壓癥

尼卡地平各種缺血性腦血管疾病氨氯地平左>右抗高血壓穩(wěn)定性心絞痛二氫吡啶類(lèi)藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳取代基的位阻作用有利于活性構(gòu)象

二氫吡啶類(lèi)藥物的特點(diǎn)

特異性高有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系二、鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類(lèi)手性藥物，用其順式-（＋）異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病屬苯烷基胺類(lèi)化合物通過(guò)N原子連接兩個(gè)烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個(gè)烷基手性碳原子三、鹽酸維拉帕米

Verapamilhydrochloride應(yīng)用特點(diǎn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類(lèi)（二苯基哌嗪類(lèi)）－主要作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類(lèi)－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明主要學(xué)習(xí)內(nèi)容鈣通道阻滯劑的分類(lèi)重點(diǎn)藥物：硝苯地平第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers

學(xué)習(xí)要求掌握鹽酸胺碘酮的INN、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應(yīng)用及合成路線熟悉鈉通道阻滯劑的分類(lèi)及各類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)，硫酸奎尼丁的INN、結(jié)構(gòu)及應(yīng)用了解鹽酸美西律、鹽酸普羅帕酮的INN、結(jié)構(gòu)及應(yīng)用一、鈉通道阻滯劑膜穩(wěn)定劑，快通道阻滯劑通過(guò)阻滯快鈉通道，降低心肌細(xì)胞對(duì)Na+的通透性，使動(dòng)作電位0相的上升速率減慢，從而減慢心肌傳導(dǎo)速度，延遲復(fù)極過(guò)程，有效終止鈉通道依賴(lài)的折返。屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類(lèi)中的Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥鈉通道阻滯劑分類(lèi)

Ia類(lèi)：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長(zhǎng)所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如奎尼丁，普魯卡因胺Ib類(lèi)：對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只對(duì)浦頃野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic類(lèi)：抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。如普羅帕酮，醋酸氟卡尼（一）

Ia類(lèi)鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹(shù)皮中提取出來(lái)的生物堿含4個(gè)手性碳（3S,4S,8R,9S),藥用品為右旋體1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成通過(guò)羥甲基相連兩個(gè)取代基4個(gè)手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體2.理化性質(zhì)堿性：二元堿，N1﹥N1’綠奎寧反應(yīng)（Thalleioquin)本品水溶液翠綠色靈敏，1／20000的稀溶液仍呈顯著的綠色呈不同的鹽硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點(diǎn)）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點(diǎn)）含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光Br2水氨水3.體內(nèi)代謝4.硫酸喹尼丁應(yīng)用用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽(tīng)、頭痛、偶有暈厥或猝死。（二）Ib類(lèi)鈉通道阻滯劑1964年發(fā)現(xiàn)，原來(lái)為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物，1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用。對(duì)心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少。藥用外消旋體。用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過(guò)速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）（三）Ic類(lèi)鈉通道阻滯劑均能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。普羅帕酮氟卡尼二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類(lèi)離子通道種類(lèi)多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無(wú)機(jī)物Cs+（銫），Ba++，阻滯鉀通道后，能致人死亡動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道（延遲整流鉀通道）心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時(shí)，K+外流減慢，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥（復(fù)極化抑制藥）屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類(lèi)中的Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥主要學(xué)習(xí)藥物（代表藥物）鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride胺碘達(dá)隆乙胺碘呋酮1.化學(xué)名（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽2.胺碘酮的發(fā)現(xiàn)1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對(duì)鉀通道有阻滯作用對(duì)鈉、鈣通道有一定阻滯作用對(duì)α、β受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重心律失常3.理化性質(zhì)（1）穩(wěn)定性－其固體閉光保存，3年不會(huì)分解－其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好（2）羰基鑒別反應(yīng)

加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀（3）碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣4.合成5.吸收與代謝特點(diǎn)本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33-44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。6.臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無(wú)效的嚴(yán)重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物：硫酸喹尼丁，鹽酸胺碘酮各類(lèi)鈉通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)

第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

andangiotensinⅡreceptorantagonists

學(xué)習(xí)要求掌握卡托普利的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應(yīng)用及合成路線。熟悉ACEI及AngⅡ受體拮抗劑的作用機(jī)制；氯沙坦的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名及應(yīng)用。了解馬來(lái)酸依那普利，福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯丙強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增大血容量升壓作用很強(qiáng)升壓效力比NA強(qiáng)40-50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)一類(lèi)能夠抑制ACE活性，使AngⅠ不能轉(zhuǎn)化為AngⅡ并能減少緩激肽的降解，從而達(dá)到血管舒張，血壓下降的藥物。血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)作用

ACEI的分類(lèi)含有巰基的ACEI含羧基的ACEI含次膦酸基的ACEI卡托普利依那普利福辛普利卡托普利Captopril開(kāi)博通巰甲丙脯酸1-[(2S)-2-甲基（3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸重點(diǎn)藥物1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

二肽結(jié)構(gòu)兩個(gè)手性碳均為S構(gòu)型

卡托普利－合理藥物設(shè)計(jì)的范例合理藥物設(shè)計(jì):對(duì)生理病理了解的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)生物大分子(受體或酶)的三維空間結(jié)構(gòu)來(lái)模擬與其相嵌合互補(bǔ)的天然配體或底物的結(jié)構(gòu)片段來(lái)設(shè)計(jì)活性化合物分子的方法。1發(fā)現(xiàn)卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽

口服無(wú)效從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程

Captopril與ACE相互作用

2.理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性；具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8。結(jié)晶固體化學(xué)穩(wěn)定性高；水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過(guò)巰基雙分子鍵合成為二硫化物；氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響，當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定，而過(guò)渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用。在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解；4.Captopril的合成口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活

－小部分在肝進(jìn)行甲基化

－大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長(zhǎng)的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長(zhǎng)的原因5.體內(nèi)代謝4.臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國(guó)上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等不良反應(yīng)－用藥后有干咳、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺(jué)喪失、皮疹、白細(xì)胞缺乏等。Captopril的合成

同類(lèi)藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來(lái)酸鹽，