廣譜：伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜高效：伊曲康唑獨特的PK/PD特性伊曲康唑?qū)η忠u性肺部真菌感染顯著療效伊曲康唑—廣譜高效的三唑類藥物第一頁，共二十九頁。伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜念珠菌屬曲霉菌屬新生隱球菌組織胞漿菌屬申克孢子絲菌糠秕孢子菌屬皮炎芽生菌皮膚癬菌屬巴西副球孢子菌粗球孢子菌馬爾尼菲青霉???第二頁，共二十九頁。(>75%敏感；≤50%敏感或不同結(jié)果；

<5%敏感)抗真菌活性：ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu2003

兩性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隱球菌新型隱球菌

新型隱球菌

曲霉煙曲霉

煙曲霉

黃曲霉

黃曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

鐮刀霉

鐮刀霉

地方性真菌申克孢子絲菌

申克孢子絲菌

毛孢子菌

毛孢子菌

馬爾尼菲青霉

馬爾尼菲青霉

組織胞漿菌

組織胞漿菌

常用抗真菌藥物抗菌譜比較伊曲康唑有效覆蓋臨床常見致病真菌第三頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)δ钪榫鷥?yōu)異的抗菌活性氟康唑兩性霉素B伊曲康唑伏立康唑白色念珠菌（209）10.50.250.125近平滑念珠菌（19）10.50.1250.064熱帶念珠菌（38）10.50.250.125光滑念珠菌(61)80.510.5克柔念珠菌64NA*NA*NA*氟康唑兩性霉素B伊曲康唑伏立康唑白色念珠菌(940)0.250.120.030.02近平滑念珠菌(387)0.50.250.060.03熱帶念珠菌(202)0.50.250.060.06光滑念珠菌(244)160.2511克柔念珠菌(94)640.50.250.5國內(nèi)研究：抗真菌藥物對念珠菌MIC90結(jié)果(ug/ml)1國外研究：抗真菌藥物對念珠菌MIC90結(jié)果(ug/ml)21、北京協(xié)和醫(yī)院2009年全院真菌體外藥敏統(tǒng)計2、Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Mar;50(3):917-21.西班牙102所醫(yī)院2001-2006年間收集的1827株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用協(xié)和醫(yī)院2009年327株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用；*克柔念因菌株數(shù)太少而未分析第四頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)π滦碗[球菌優(yōu)異的抗菌活性(ug/ml)氟康唑兩性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.50.1250.064MIC90160.50.250.125MIC范圍4-320.5-0.50.125-10.06-0.125(ug/ml)氟康唑兩性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.250.250.06MIC9080.50.250.25MIC范圍0.5-80.13-0.5＜0.02-0.250.03-0.25國內(nèi)研究：抗真菌藥物對新型隱球菌MIC結(jié)果1國外研究：抗真菌藥物對新型隱球菌MIC結(jié)果21、2010年北京協(xié)和醫(yī)院抗真菌藥物MIC結(jié)果2、ChongHS,etal.JClinMicrobiol.2010Nov;48(11):4115-20.7株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物對不同菌株的抑菌作用協(xié)和醫(yī)院2010年15株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物對不同菌株的抑菌作用第五頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)η咕鷥?yōu)異的抗菌活性美國19個移植中心258株移植后曲霉菌感染分離菌株，體外培養(yǎng)，觀察伊曲康唑及伏立康唑?qū)Σ煌甑囊志饔脽熐购谇裹S曲霉土曲霉真菌(菌株數(shù))藥物MIC(ug/ml)范圍50%90%煙曲霉(181)伊曲康唑0.125-40.250.5伏立康唑0.125-80.50.5黑曲霉(28)伊曲康唑0.25-10.51伏立康唑0.5-111黃曲霉(27)伊曲康唑0.06-0.250.1250.25伏立康唑0.125-10.50.5土曲霉(22)伊曲康唑0.03-0.250.1250.25伏立康唑0.25-0.50.50.5BaddleyJW,etal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3271-5.第六頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)η咕w外藥敏維持較低MIC值JClinMicrobiol.2011February;49(2):586–590.真菌時間菌株數(shù)藥物MIC(ug/ml)范圍眾數(shù)煙曲霉2004-2006441伊曲康唑0.03-＞80.25532伏立康唑0.12-40.252007-2009607伊曲康唑0.015-＞80.25607伏立康唑0.12-40.5黃曲霉2004-200668伊曲康唑0.06-＞80.1278伏立康唑0.25-＞80.52007-2009125伊曲康唑0.06-10.12125伏立康唑0.25-21全球60多個醫(yī)學(xué)中心，2001-2009年間1789株曲霉菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性變化第七頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)雍暇休^低MIC值Invitrosusceptibilityfor217isolatesofzygomycetes根霉菌屬毛霉菌屬真菌(菌株數(shù))藥物MIC(ug/ml)敏感率(%)(菌株數(shù))范圍50%90%根霉菌屬(101)伊曲康唑0.03-＞80.5462(50)伏立康唑2-＞88＞85(54)兩性霉素B0.003-0.50.250.5100(86)泊沙康唑0.06-40.25186(66)毛霉菌屬(41)伊曲康唑0.25-＞80.51＞857(14)伏立康唑4-＞8＞8＞80(20)兩性霉素B0.125-40.250.594(63)泊沙康唑0.06-20.5270(20)根毛霉屬(5)伊曲康唑0.125-1NANA67(3)伏立康唑8-＞8NANA0(3)兩性霉素B0.125-0.250.125NA100(5)泊沙康唑0.06-1NANA67(3)犁頭霉屬(3)伊曲康唑0.5-1NANA50(2)伏立康唑＞8NANA0(3)兩性霉素B0.25-0.5NANA100(2)泊沙康唑0.125NANA100(1)AlmyroudisNG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007Jul;51(7):2587-90.根毛霉屬犁頭霉屬2001-2007年間150株接合菌菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性的變化第八頁，共二十九頁。伊曲康唑?qū)Φ胤叫哉婢鷥?yōu)異的抗菌活性MFCrangesforantifungalagentsagainstmolds多育賽多孢子菌尖端賽多孢子菌馬尼菲青霉菌青霉菌腐皮鐮刀菌尖孢鐮刀菌申克孢子絲菌月狀彎孢菌澳大利亞雙極霉Lass-Fl?rlC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Oct;52(10):3637-41.真菌菌株數(shù)最低殺菌濃度MFC(ug/ml)兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑伏立康唑多育賽多孢子菌2＞8＞8＞8＞8尖端賽多孢子菌3＞8＞84-＞8＞8馬尼菲青霉菌24-＞8＞80.25-1＞8青霉菌24-＞8＞82-＞8＞8腐皮鐮刀菌2＞8＞8＞8＞8尖孢鐮刀菌21-2＞80.25-4＞8申克孢子絲菌28-＞8＞80.5-4＞8月狀彎孢菌21-2＞80.5-1＞8澳大利亞雙極霉21–2＞80.5-2＞8播水喙枝孢霉21-2＞80.5-1＞81996-2006年間21株深部組織地方真菌感染菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性變化第九頁，共二十九頁。廣譜：伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜高效：伊曲康唑獨特的PK/PD特性伊曲康唑?qū)η忠u性肺部真菌感染顯著療效伊曲康唑—廣譜高效的三唑類藥物第十頁，共二十九頁。伊曲康唑獨特的分子結(jié)構(gòu)1、HeykantsJ,etal.Mycoses.1989;32Suppl1:67-87.2、PrenticeAG,etal.JAntimicrobChemother.2005Sep;56Suppl1:i17-i22.伊曲康唑體內(nèi)藥代特點2：藥物親脂性強、易透胞膜組織穿透力強、分布廣泛組織結(jié)合力強、不易解離體內(nèi)半衰期長、清除緩慢伊曲康唑分子結(jié)構(gòu)1長側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，增強親脂性1伊曲康唑與結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥代特點：分布廣、結(jié)合強、代謝慢第十一頁，共二十九頁。組織濃度vs.血漿濃度比值患者給予伊曲康唑200mg口服，q.d.或b.i.d.，檢測血漿及組織濃度伊曲康唑體內(nèi)分布廣，組織濃度高HeykantsJ,etal.In:Recenttrendsinthediscovery,developmentandevaluationofantifungalagents.1987,P.223-249.第十二頁，共二十九頁。羥基伊曲康唑與伊曲康唑濃度疊加

共同發(fā)揮抗菌作用血漿濃度(ng/ml)用藥時間(天)11例患者，分別給予伊曲康唑100mg

pobidd1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天檢測血漿伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度ReynesJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.1997Nov;41(11):2554-8.第十三頁，共二十九頁。活性代謝物羥基伊曲康唑與伊曲康唑具有相同抗菌活性達(dá)到抑菌效果菌株百分比(%)羥基伊曲康唑與伊曲康唑達(dá)到抑菌濃度的滴度差值OddsFC,etal.JAntimicrobChemother.2000Mar;45(3):371-3.體外試驗，選取48個種屬的致病性真菌共1481株，分別給予不同濃度滴度的伊曲康唑及羥伊曲康唑，結(jié)果顯示伊曲康唑及羥伊曲康唑?qū)?0%菌株的IC50(半數(shù)抑菌濃度)其滴度差值在標(biāo)準(zhǔn)值±1個滴度范圍以內(nèi)第十四頁，共二十九頁。伊曲康唑在肺部的藥物分布1、改編自KiemS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Jan;52(1):24-36.2、PerfectJR,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993Apr;37(4):903-4.伊曲康唑有效穿透毛細(xì)血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮襯液和巨噬細(xì)胞2伊曲康唑在巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度聚積高于胞外2代表伊曲康唑藥物分子藥物通過血-肺泡屏障示意圖1第十五頁，共二十九頁。肺泡巨噬細(xì)胞是抵御曲霉菌感染的首要防線超氧化物歧化酶溶酶體酸化作用黑色素β(1,3)-葡聚糖活性氧簇模式識別受體(PPR)病原體相關(guān)分子模式(PAMP)1、DagenaisTR,etal.ClinMicrobiolRev.2009Jul;22(3):447-65.2、ShohamS,etal.BrJHaematol.2005Jun;129(5):569-82.識別孢子結(jié)合孢子偽足捕捉并內(nèi)化真菌顆粒真菌孢子腫脹肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧中間產(chǎn)物殺傷孢子巨噬細(xì)胞殺傷孢子示意圖1巨噬細(xì)胞殺傷孢子流程圖2巨噬細(xì)胞吞噬腫脹的真菌孢子，形成吞噬體，啟動免疫應(yīng)答(巨噬細(xì)胞模式識別受體與真菌表面的病原體相關(guān)分子模式相互識別和作用)巨噬細(xì)胞向吞噬體中注入過氧化物酶和其它各種殺菌因子，殺滅真菌孢子未被殺滅的真菌孢子出芽，穿出巨噬細(xì)胞312第十六頁，共二十九頁。體內(nèi)外試驗結(jié)果證明：伊曲康唑可在巨噬細(xì)胞內(nèi)高濃度聚積，這種特性使其能夠協(xié)同巨噬細(xì)胞更好地殺滅真菌，有利于對呼吸系統(tǒng)真菌感染的治療1,2伊曲康唑在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度顯著高于胞外1、PerfectJR,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993Apr;37(4):903-4.2、ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10):3823-7.肺泡巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)后，置于1μg/ml伊曲康唑溶液中，37℃孵育60分鐘，期間檢測巨噬細(xì)胞內(nèi)及胞外溶液伊曲康唑濃度，并做比值體外試驗證實體內(nèi)試驗證實肺泡細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞＞80%)內(nèi)伊曲康唑濃度為細(xì)胞外的3.4倍226例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg

pobid連用5天，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)伊曲康唑濃度巨噬細(xì)胞攝取伊曲康唑是非主動、不耗能的過程，攝取迅速大量；細(xì)胞內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胞外1第十七頁，共二十九頁。伊曲康唑與羥基伊曲康唑在肺泡細(xì)胞保持高濃度26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg

pobid連用5天，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度1*伊曲康唑體內(nèi)谷濃度保證在500ng/ml以上即可抑制絕大部分致病真菌的生長2-41、ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10):3823-7.2、GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(11-12):591-600.3、

GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(7-8):443-51.4、LeeDG,etal.JClinPharmTher.2009Jun;34(3):337-44.藥物濃度(ng/ml)500ng/ml*第十八頁，共二十九頁。研究目的:評價伊曲康唑序貫治療的藥代動力學(xué),臨床療效和安全性牽頭中心:法國Dijon大學(xué)附屬醫(yī)院血液科研究設(shè)計:多中心,開放試驗患者入組:31例有免疫受損基礎(chǔ),同時被診斷為侵襲性肺曲霉病的患者治療方法:伊曲康唑靜脈劑型治療2周

序貫口服伊曲康唑12周歐洲研究：斯皮仁諾序貫治療對

侵襲性肺曲霉病患者的療效Caillot,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:e83-90第十九頁，共二十九頁。伊曲康唑序貫治療對侵襲性肺曲霉病療效顯著確診14例，臨床診斷17例，給予伊曲康唑治療2周(200mgivbidd1-2，200mgivqdd3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mgbid)1、CaillotD,etal.ClinInfectDis.2001Oct15;33(8):e83-90.伊曲康唑治療IPA的總有效率達(dá)49%，有效＋病情穩(wěn)定：68％病情進(jìn)展或死亡32%病情穩(wěn)定19%完全緩解26%部分緩解23%國外研究第二十頁，共二十九頁。歐洲研究：斯皮仁諾對兩性霉素B治療無效IPA患者挽救治療多中心（13個中心，澳大利亞、法國、英國、加拿大、希臘等）研究對象：入組31例免疫受損的侵襲性肺曲霉?。↖PA)患者，最后分析21例對兩性霉素B耐藥的IPA患者使用伊曲康唑的療效和安全性療效評價：在第7、14天，第8周和第14周末（或者治療的最后一天或中性粒細(xì)胞減少最先發(fā)生的某一天）進(jìn)行有效性檢測，包括IPA臨床癥狀、體征和胸部CT變化伊曲康唑用法：2周靜脈，12周口服CaillotD.ActaHaematol2003;109:111-8第二十一頁，共二十九頁。伊曲康唑序貫治療對兩性霉素B無效的侵襲性肺曲霉病療效顯著確診10例，臨床診斷11例，給予伊曲康唑治療2周(200mgivbidd1-2，200mgivqdd3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mgbid)CaillotD,etal.ActaHaematol.2003;109(3):111-8.挽救治療總有效率達(dá)52.4%，有效＋病情穩(wěn)定：66.6％有效52.4%病情穩(wěn)定14.2%無效33.4%第二十二頁，共二十九頁。研究目的:評價伊曲康唑注射液/口服液序貫治療侵襲性肺部真菌感染療效與安全性研究設(shè)計:上市后、開放、多中心（13家）臨床研究患者入組:納入間60例病例，臨床診斷37例（61.67％），確診23例（38.33％）治療方法:伊曲康唑劑量和給藥方法：標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，2周靜脈，后2～4周口服液序貫治療中國研究：斯皮仁諾序貫治療對

侵襲性肺曲霉病患者的療效ZhouXin,etal.ChinMedJ(Engl).2011Oct;124(20):3415-3419.第二十三頁，共二十九頁。伊曲康唑序貫治療侵襲性肺真菌病療效顯著伊曲康唑治療IPA的有效率(痊愈＋顯效)高達(dá)

61.7%無效8.3%進(jìn)步30.0%痊愈13.3%顯效48.4%