鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics贛南醫(yī)學(xué)院何蔚教學(xué)大綱(一)苯二氮卓類

體內(nèi)過程、藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，作用機(jī)制。(二)巴比妥類

體內(nèi)過程、藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。(三)其它類鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點(diǎn)，臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。第一節(jié)概述鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用，能緩解過度興奮，引起安靜和近似生理性睡眠的藥物。同一藥物在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)；較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用。鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)用概況：（1）巴比妥類：隨劑量增加依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉作用，中毒量致麻痹死亡。曾認(rèn)為是鎮(zhèn)靜催眠藥一般作用規(guī)律。但是，60年代應(yīng)用的苯二氮卓類藥不符合上述規(guī)律，即使很大劑量也不產(chǎn)生麻醉。（2）苯二氮卓類：通過苯二氮卓受體，具有速效、高效、安全。取代了巴比妥類傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥而成為首選；還具有明顯抗焦慮作用，也是目前臨床抗焦慮藥的首選藥。睡眠的生理意義

醒覺和睡眠是維持機(jī)體生理功能兩個(gè)方面。

生理意義：

（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能入睡開始，先進(jìn)入“正相睡眠”，此時(shí)腦電活動(dòng)呈現(xiàn)同步化慢波，分1、2、3、4期，又稱“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此時(shí)呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢(shì)，由于此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng)，所以稱非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）,生理性睡眠時(shí)相及藥物作用特點(diǎn)隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程70~100分鐘；然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠”。此時(shí)睡眠很深，但腦電活動(dòng)卻與覺醒相仿，呈現(xiàn)“去同步化快波”，故稱“異相”或“反常相”，也稱“快波睡眠”（FWS）。其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率↑，BP↑，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多，特別眼球有急劇動(dòng)作，伴以全身肌肉完全松馳，所以“異相”也稱“快動(dòng)眼睡眠(rapideyemovementsleep,REMS）。常用鎮(zhèn)靜催眠藥分類及代表藥一、苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、三唑侖、艾司唑侖二、巴比妥類：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他類：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1受體阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）佐匹克隆、唑吡坦等作用時(shí)間藥物達(dá)峰濃度時(shí)間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(3~8h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxazepam）12~42~310~20有活性（7）無活性中效類（10~20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~3112~1510~2410~2010~4024~48無活性無活性無活性無活性弱活性長(zhǎng)效類（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）常用苯二氮卓類制劑苯二氮卓類的代謝（*=活性代謝物）S：t1/2<6小時(shí)；I：t1/2=6~24小時(shí)；L：t1/2>24小時(shí)抗焦慮作用可能是通過對(duì)邊緣系統(tǒng)中的BZ受體的作用而實(shí)現(xiàn)的，低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞。小于鎮(zhèn)靜量時(shí)即有良好抗焦慮作用，焦慮是很多精神病人的常見癥狀。引起焦慮包括兩大因素，即心理性和軀體性。表現(xiàn)為：恐懼、緊張、憂慮、激動(dòng)、失眠、煩躁及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心血管反應(yīng)等）。還用于麻醉前給藥和心臟電擊復(fù)律、內(nèi)鏡檢查前給藥。二、藥理作用及臨床用途⑴抗焦慮隨著劑量增大，可有鎮(zhèn)靜及催眠作用，能明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺醒次數(shù)。主要延長(zhǎng)NREMS的第2期，臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時(shí)對(duì)呼吸中樞抑制不明顯；由于對(duì)REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長(zhǎng)較巴比妥類輕，其依賴性和戒斷癥狀也較輕微。安定可明顯縮短N(yùn)REMS第3期和4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥。⑵鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；②對(duì)REMS影響小，不導(dǎo)致停藥困難；③治療指數(shù)高，安全范圍大；④產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；⑤對(duì)肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用。

⑶抗驚厥、抗癲癇BZ均具有抗驚厥作用，臨床用于破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，地西泮(iv)是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。（5）其他

較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失。一般劑量對(duì)正常人呼吸功能無影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。對(duì)心血管系統(tǒng)，小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。三、作用機(jī)制主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用來實(shí)現(xiàn)的。BZ+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）細(xì)胞膜超極化（中樞抑制）四、不良反應(yīng)苯二氮卓類安全范圍大，毒性低；短期應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)。治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等。過量急性中毒出現(xiàn)昏迷和呼吸抑制，靜脈注射對(duì)心血管有抑制作用。濫用或長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性，甚至產(chǎn)生停藥戒斷現(xiàn)象，表現(xiàn)興奮、焦慮、失眠等。中樞抑制藥及乙醇可增強(qiáng)本品毒性?？赏高^胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用。苯二氮卓類藥物過量中毒的解救：

過量中度時(shí)除采用洗胃、對(duì)癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼（Flumazenil,安易醒）2、氟西泮（flurazepam，氟安定）：

起效快，作用強(qiáng)而持久，反復(fù)應(yīng)用可有蓄積，主要用于短期催眠，嚴(yán)重抑郁癥，肝腎疾患不宜用。3、硝西泮(nitrazepam)和氯硝西泮(clonazepam):硝西泮口服吸收不規(guī)則，有明顯個(gè)體差異，氯硝西泮口服吸收良好，二者作用同地西泮相似。對(duì)各型癲癇有效，尤適用嬰兒痙攣、小發(fā)作和肌陣攣發(fā)作。5、三唑侖（triazolam，三唑安定）：作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少，但易有反跳性失眠等，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性。4、艾司唑侖（estazolam，舒樂安定）：口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。

巴比妥酸的衍生物，屬較早期傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。

常用制劑：

苯巴比妥（phenobarbital,Luminal魯米那）：長(zhǎng)、慢效

異戊巴比妥（amobarbital，Amytal）中效類

司可巴比妥（secobarbital，Seconal）短效、快效類

硫噴妥（thiopental）超短效，起效快（靜脈麻醉藥）

第三節(jié)巴比妥類

二、作用機(jī)制

巴比妥類的中樞作用主要抑制多突觸反應(yīng)，減弱易化，增強(qiáng)抑制。近年來試驗(yàn)資料顯示，其中樞作用，與其激活GABAA受體有關(guān)。①突觸后，增強(qiáng)GABA效應(yīng)，Cl-通道開放時(shí)間延長(zhǎng)，Cl-內(nèi)流增加，細(xì)胞膜超極化。②減弱或阻斷谷氨酸作用于相應(yīng)的受體后除極導(dǎo)致的興奮性反應(yīng)，引起中樞抑制作用。③突觸前，抑制鈣依賴性動(dòng)作電位，減少鈣依賴性遞質(zhì)釋放。三、藥理作用和臨床應(yīng)用中樞抑制作用，劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。大劑量對(duì)心血管系統(tǒng)也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。（一）藥理作用

①鎮(zhèn)靜、催眠②抗驚厥、抗癲癇（苯巴比妥）；③硫噴妥用于靜脈麻醉④與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，增加鎮(zhèn)痛效果（如去痛片、APC片等）。（二）臨床用途：作用特點(diǎn)：隨著劑量增加，中樞抑制加強(qiáng)（鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥，麻醉，麻痹死亡）明顯抑制REMs

停藥反跳（困難）肝藥酶誘導(dǎo)，與其他藥物相互作用安全范圍小，久用可成癮四、不良反應(yīng)宿醉現(xiàn)象：表現(xiàn)為服藥后次晨有頭暈、困倦、精神不振等，即后遺效應(yīng)。抑制呼吸：中等量可輕度抑制呼吸，嚴(yán)重肺功能不全和顱腦損傷致呼吸抑制禁用。過敏反應(yīng)：偶可致剝脫性皮炎。藥物依賴性和成癮性：長(zhǎng)期連續(xù)可致習(xí)慣性，若突然停藥易發(fā)生“反跳現(xiàn)象”，表現(xiàn)為夢(mèng)魘增多（巴比妥類藥物縮短REM所致）等，患者產(chǎn)生精神依賴性和軀體依賴性，迫使患者繼續(xù)用藥，最終可致成癮性。成癮后停藥，出現(xiàn)戒斷癥狀。急性中毒主要表現(xiàn)為深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及呼吸循環(huán)衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。對(duì)急性中毒者應(yīng)積極采取搶救措施，清除毒物，維持呼吸與循環(huán)功能，保持呼吸道通暢，吸氧，必要時(shí)行人工呼吸，甚至氣管切開，也可應(yīng)用中樞興奮藥。為加速巴比妥類藥物的排泄，可用碳酸氫鈉等堿性藥物，嚴(yán)重中毒病例可采用透析療法。五、中毒和解救1、水合氯醛(chloralhydrate)15分鐘起效，維持6-8h醒后無后遺作用,對(duì)胃有刺激性，小兒高燒驚厥（冰水保留灌腸）2、甲丙氨酯（meprobamate,眠爾通）（少用）3、甲喹酮（methagualone)、格魯米特（glutethimide)麻前給藥，縮短誘導(dǎo)期4、H1受體阻斷藥（苯海拉明，非那根）尤適用過敏所致失眠等。第四節(jié)其他類鎮(zhèn)靜催眠藥5、佐匹克?。▃opiclone）又稱唑比酮，憶夢(mèng)返（Imovane）

是一新型快速催眠藥，屬于環(huán)吡咯酮類。通過與BZ的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)GABA的抑制作用，可縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量；對(duì)記憶功能無明顯影響；催眠時(shí)能延長(zhǎng)SWS時(shí)相，對(duì)FWS無明顯作用；適用于各種類型失眠癥。還有抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用。

不良反應(yīng)有嗜睡、頭昏、口苦、肌無力等，長(zhǎng)期應(yīng)用突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。6、唑吡坦（zolpidem）又名思諾思（Stilnox）為新型非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥。能選擇性激動(dòng)GABAA受體上的BZ1受點(diǎn)調(diào)節(jié)氯離子通道，藥理作用類似苯二氮卓類，但抗焦慮、中樞性骨骼肌松弛和抗驚厥作用很弱，僅用于鎮(zhèn)靜和催眠。唑吡坦對(duì)正常睡眠時(shí)相干擾少，可縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)和延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間。后遺效應(yīng)、耐受性、藥物依賴性和停藥戒斷癥狀輕微，安全范圍大。7、扎來普?。▃aleplon）作用同唑吡坦相似，對(duì)BZ1的選擇性強(qiáng)，增加氯離子通道開放的頻率，能增強(qiáng)GABA的抑制作用；對(duì)BZ2的作用弱；對(duì)正常睡眠時(shí)相干