全直腸系膜切除術(shù)（TME）試驗

中位隨訪6年的結(jié)果

對控制可切除直腸癌放療患者的局部復(fù)發(fā)有益，

但對生存率沒有改善作用

北京大學(xué)第一醫(yī)院劉蔭華PeetersKC,MarijnenAM,NagtegaalID,etal.TheTMETrialAfteraMedianFollow-upof6YearsIncreasedLocalControlButNoSurvivalBenefitinIrradiatedPatientsWithResectableRectalCarcinoma.[J]AnnofSurg2007,246(5):693-7011992年Heald152例TME局部復(fù)發(fā)率僅2.6%里程碑“金標準”HealdRJ.Resultsofradicalsurgeryforrectalcancer.WorldJSurg,1992HealdRJ.Themesorectuminrectalcancersurgery.BrJSurg,1992BillHeald全直腸系膜切除術(shù)

（TotalMesorectalExcision,TME）TME手術(shù)要求：直視下完成骶前間隙中進行銳性分離完整切除直腸系膜保持盆筋膜臟層的完整性直腸系膜：盆筋膜臟層包裹的直腸背側(cè)的淋巴脂肪組織。全直腸系膜切除術(shù)

（TotalMesorectalExcision,TME）北歐胃腸腫瘤輔助治療研究組NGTATG術(shù)前短程放療對接受TME的可切除直腸癌患者的療效歐洲癌癥研究與治療組織EORTC啟動評價TME術(shù)前5x5Gy放療療效的多中心大樣本的前瞻性隨機研究荷蘭結(jié)直腸癌研究組DCCG試驗方法入組條件無遠處轉(zhuǎn)移的臨床可切除直腸癌患者腫瘤必須位于骶1/骶2水平以下

腫瘤下緣距肛緣15cm或15cm以內(nèi)（結(jié)腸鏡檢證實）未接受過直腸癌治療未接受過盆腔化療或放療注：入組無年齡限制KapiteijnE,KranenbargEK,SteupWH,etal.EurJSurg.1999;165:410–420.入組條件隨機分層分組局部控制次要終點：遠離腫瘤部位的復(fù)發(fā)率總生存率腫瘤特異性生存率根據(jù)中心和預(yù)期手術(shù)方式（如低位前切除或腹會陰聯(lián)合切除）TME聯(lián)合術(shù)前5×5Gy放療組單純TME治療組符合上述條件的患者

主要終點：

分層分組手術(shù)觀摩座談會錄像指導(dǎo)1、放療后1周施行手術(shù)。2、成立監(jiān)測委員會保證外科手術(shù)標準被嚴格遵照執(zhí)行3、所有入組患者不給予同期或輔助化療。4、前5例TME手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的外科指導(dǎo)醫(yī)生監(jiān)督完成5、按Quirke和Dixon提出的標準培訓(xùn)病理醫(yī)生，成立專家組復(fù)查組織病理學(xué)檢查結(jié)果外科要求手術(shù)當(dāng)天到局部或遠離腫瘤部位的復(fù)發(fā)、死亡、或最后一次隨訪為止無事件存活期包括符合研究條件的所有試驗患者，并基于意向性治療進行分析總生存率分析遠離腫瘤部位復(fù)發(fā)率基于手術(shù)時無遠處轉(zhuǎn)移的所有試驗患者X2檢驗：分析不同比率的差異。單因素生存分析：Kaplan-Meier方法。對數(shù)秩檢驗：用于比較Kaplan-Meier曲線。Cox比例危險模型：用于計算危險比。數(shù)據(jù)及統(tǒng)計學(xué)分析隨機分組（N=1861）放療+TME（N=924）

TME(N=937)不符合標準N=27符合標準N=897不符合標準N=29符合標準N=908腫瘤未能切除N=16

腫瘤未能切除N=29局部不完全切除有遠處轉(zhuǎn)移N=5無遠處轉(zhuǎn)移N=3局部不完全切除有遠處轉(zhuǎn)移N=0無遠處轉(zhuǎn)移N=4局部完全切除有遠處轉(zhuǎn)移N=47無遠處轉(zhuǎn)移N=826局部完全切除有遠處轉(zhuǎn)移N=48無遠處轉(zhuǎn)移N=827（不）完全切除是指肉眼腫瘤切除（不）完全隨機分組后符合研究標準的患者

人數(shù)及腫瘤切除程度TME聯(lián)合術(shù)前放療組單純手術(shù)組未發(fā)現(xiàn)腺癌53腫瘤經(jīng)肛切除2——腫瘤位置距肛緣15cm以上41既往行結(jié)直腸手術(shù)盆腔放療和/或化療21適合本研究但相關(guān)信息不全22腫瘤固定——2既往有腫瘤史813同時合并其他腫瘤47不符合標準的原因及人數(shù)隨機分組后1805例試驗患者的特征及腫瘤特征情況人數(shù)未給予預(yù)期治療54術(shù)后輔助治療與試驗設(shè)計不同85放療后等待手術(shù)時間延長110放療靶區(qū)解剖邊界與試驗設(shè)計不同127主要其他1805例符合標準的患者與既定試驗設(shè)計有出入的情況局部復(fù)發(fā)情況放療組的相對復(fù)發(fā)危險下降49%放療組5年復(fù)發(fā)危險5.6%，TME手術(shù)組10.9%（P<0.001）。1748例肉眼腫瘤局部完全切除患者5年

局部復(fù)發(fā)危險的單因素對數(shù)秩關(guān)系1748例肉眼腫瘤完全局部切除患者

局部復(fù)發(fā)危險的多因素Cox回歸分析手術(shù)方式和TNM分期均與治療分組之間無明顯相互作用放療療效在亞組中無差異也可能各亞組樣本量太小得不到有統(tǒng)計學(xué)意義P值分析結(jié)果P=0.387放療組單純手術(shù)組遠離腫瘤部位復(fù)發(fā)人數(shù)2012225年遠離腫瘤部位復(fù)發(fā)危險25.8%28.3%隨機分組后1805例試驗患者的總生存率比較放療組單純手術(shù)組5年總生存率64.2%63.5%腫瘤特異性生存率75.4%72.4%討論腫瘤局部復(fù)發(fā)是影響患者發(fā)病和死亡的重要因素對于接受TME手術(shù)治療的可切除直腸癌患者，術(shù)前短程放療可改善局部控制本試驗將局部控制作為主要終點的觀測指標KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.Preoperativeradiothera-pycombinedwithtotalmesorectalexcisionforresectablerectalcancer.NEnglJMed.2001;345:638–646.

兩組相對危險度下降程度比較相對危險下降程度隨訪5年時相對危險下降較少（未列出）單純TME手術(shù)組局部復(fù)發(fā)出現(xiàn)時間及例數(shù)關(guān)系放療組局部復(fù)發(fā)出現(xiàn)時間及例數(shù)關(guān)系放療本身不能防止局部復(fù)發(fā)，而僅僅是推遲其發(fā)生據(jù)此推測放療可減輕腫瘤負荷，因而延長臨床復(fù)發(fā)的時間SRCT試驗隨訪5年，5例局部復(fù)發(fā)?？赡茉颍篠RCT手術(shù)方式不是TME手術(shù)，術(shù)后有局部腫瘤殘留，因此臨床復(fù)發(fā)所需時間較短。

FolkessonJ,BirgissonH,PahlmanL,etal.SwedishRectalCancerTrial:longlastingbenefitsfromradiotherapyonsurvivalandlocalre-currencerate.JClinOncol.2005;23:5644–5650.SRCT試驗術(shù)前放療組11%單純手術(shù)組27%—局部復(fù)發(fā)率的絕對差異=16%(p<0.001)術(shù)前放療組的5年總生存率明顯提高58%vs48%（p<0.004）從而推測，局部復(fù)發(fā)是死亡的重要原因SRCT試驗長期隨訪后，兩組復(fù)發(fā)率的差異持續(xù)存在（9%vs.26%，p<0.001）總生存率提高SRCT試驗術(shù)前放療可改善直腸癌患者的局部控制，局部復(fù)發(fā)是導(dǎo)致死亡的重要原因，但TME+術(shù)前放療不能明顯提高總生存率。Why顯然，兩組局部復(fù)發(fā)率絕對差異只有5.3%，這么小的差異不會對生存率有顯著影響RT+TME單純TME危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)8735.6%87510.9%PeetersKC,vandeVeldeCJ,LeerJW,etal.Latesideeffectsofshort-coursepreoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforrectalcancer:increasedboweldysfunctioninirradiatedpatients—aDutchcolorectalcancergroupstudy.JClinOncol.2005;23:6199–6206.應(yīng)尋找其他的治療模式提示：TME+術(shù)前放療對遠期生存率無明顯改善放療導(dǎo)致遠期排便功能嚴重障礙既然TME+術(shù)前放療可以顯著改善局部控制那么輔助化療在降低全身轉(zhuǎn)移、從而提高生存率方面應(yīng)該可以起到一定作用其它相關(guān)研究目的：比較術(shù)前和術(shù)后放化療對局部進展期直腸癌的療效差異結(jié)果類似本研究術(shù)前支持新輔助治療德國隨機研究局部復(fù)發(fā)率6%vs.13%P=0.006五年總生存率76%vs.74%P=0.80其他此試驗病例混雜，入組病例不全是局部進展期直腸癌，有年齡上限為75歲，分期方法不同導(dǎo)致病例選擇差異，妨礙了其與本研究充分對比目的：比較術(shù)前短程放療與術(shù)前放化療對局部進展期直腸癌患者的療效差異術(shù)前短程放療：5x5Gy術(shù)前放化療：50.4Gy，1.8Gy/次加5FU/LV快速推注結(jié)果：雖然長時間術(shù)前治療使瘤體縮小更明顯，但兩組局部復(fù)發(fā)危險無差異（9%vs.14%，p=0.17）

結(jié)論：對于入選患者，短程放療至少與放化療一樣有效，不是所有進展期直腸癌患者都需要長時間的術(shù)前放療波蘭研究BossetJF,CalaisG,MineurL,etal.Enhancedtumorocidaleffectofchemotherapywithpreoperativeradiotherapyforrectalcancer:prelimi-naryresults–EORTC22921.JClinOncol.2005;20;23:5620–5627.BossetJF,ColletteL,CalaisG,etal.Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer.NEnglJMed.2006;355:1114–1123.EORTC22921相對于放療:

術(shù)前延長放療聯(lián)合化療可以提高腫瘤的治療緩解率（14%vs.5%，病理完全緩解）術(shù)后5年的局部復(fù)發(fā)危險明顯下降（17.1%vs.8.7%）放療聯(lián)合化療的完全緩解率更高（11.7%vs.3.7%，p<0.001）局部復(fù)發(fā)的危險下降2倍（16.5%vs.8%，無p值數(shù)據(jù)）GerardJP,ConroyT,BonnetainF,etal.PreoperativeradiotherapywithorwithoutconcurrentfluorouracilandleucovorininT3-4rectalcancers:resultsofFFCD9203.JClinOncol.2006;24:4620–4625.FFCD9203非腫瘤生物學(xué)行為差異所致與病理分期不佳所致病例選擇偏倚有關(guān)不同研究之間的結(jié)果差異磁共振逐步取代直腸指診和/或直腸內(nèi)鏡超聲檢查新輔助治療的個體化選擇變得更容易照目前局部分期標準很難區(qū)分臨床研究中患者特征差異術(shù)前臨床分期前述研究均提示，放療聯(lián)合化療的療效更好，但聯(lián)合治療后急性和慢性毒副反應(yīng)似乎更大放療聯(lián)合化療的療效更好，

但聯(lián)合治療后急性和慢性毒副反應(yīng)似乎更大相對于術(shù)前短程放療而言術(shù)前延長新輔助治療腫瘤縮小更明顯低位直腸癌保肛率BujkoK,NowackiMP,Nasierowska-GuttmejerA,etal.Sphincterpres-ervationfollowingpreoperativeradiotherapyforrectalcancer:reportofarandomisedtrialcomparingshort-termradiotherapyvs..convention-allyfractionatedradiochemotherapy.RadiotherOncol.2004;72:15–24.

但前述隨機研究并未顯示保肛率有差異（58%vs.61%，p=0.57）術(shù)前放療時間及放療后到手術(shù)治療時間延長腫瘤縮小便于實現(xiàn)低位吻合

外科醫(yī)生不愿改變最初制定的手術(shù)方案關(guān)于放療遠期毒副作用的研究發(fā)現(xiàn)：相對于接受低位前切除和保肛手術(shù)的患者，（永久性）結(jié)腸造口患者對排便功能更滿意PeetersKC,vandeVeldeCJ,LeerJW,etal.Latesideeffectsofshort-coursepreoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforrectalcancer:increasedboweldysfunctioninirradiatedpatients—aDutchcolorectalcancergroupstudy.JClinOncol.2005;23:6199–6206.可能解釋.亞組分析結(jié)果統(tǒng)計效能低，不能檢測出臨床相關(guān)的差異，不應(yīng)作為臨床醫(yī)療行為的依據(jù)，但對以后的實驗研究還是有益的治療前應(yīng)將有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者區(qū)分開來，避免其余患者被過度治療RT+TME單純TME危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)P值交互P值TNM分期0.659Ⅰ期2650.42441.70.091Ⅱ期2515.32417.20.331Ⅲ期29810.632420.6Ⅳ期4715.94826.9只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者（如TNMⅢ期）才能從放療中獲益只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者才能從放療中獲益MRI造影劑預(yù)測有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已初現(xiàn)成效，尚需進一步研究。尤其對小于5mm的可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HarisinghaniMG,BarentszJ,HahnPF,etal.NEnglJMed.2003;348:2491–2499.KohDM,CookGJ,HusbandJE..NEnglJMed.2003;348:2487–2488.德國研究：近端直腸癌局部復(fù)發(fā)危險無差異可能因為近端直腸癌患者直腸系膜完全切除的可能性較低危險比95%CIP腫瘤距肛緣距離（cm）0.031≥10.11.005.1-10.01.181.11-3.200.019≤52.311.16-4.640.018缺乏有統(tǒng)計學(xué)意義的差異近端直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)?shù)?，預(yù)防一例復(fù)發(fā)所需患者數(shù)過多表：近端直腸癌患者不能從放療中明顯受益術(shù)前短程放療對距肛緣5cm以內(nèi)的低位直腸癌患者也沒有顯著療效SRCT研究認為有療效可能因其CRM陽性率較低

CRM陽性患者復(fù)發(fā)率高直腸系膜能否完全切除對預(yù)行APR手術(shù)的患者仍是主要問題RT+TME單純TMEP值交互P值危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)切除方式0.375低位切除5774.26039.7<0.001腹會陰聯(lián)合切除2489.223213.40.147hartmann472.73913.20.196CRM0.029陰性13619.714423.50.393陽性7153.47178.7<0.001CRM陽性是局部復(fù)發(fā)最重要的獨立預(yù)測因素遠切緣圓柱形切除比圓錐形切除更為合適術(shù)前延長放化療使腫瘤體積縮小為避免直腸系膜不完全切除：結(jié)腸鏡檢、CT、MRI及術(shù)中探查結(jié)果常存在差異腫瘤的精確