2008-4-20中藥物基因組學(xué)12008-4-20中藥物基因組學(xué)12008-4-20中概述藥物相關(guān)基因的分類藥物基因組學(xué)的研究方法藥物基因組學(xué)的應(yīng)用基因芯片技術(shù)在藥物基因組學(xué)研究中的應(yīng)用22008-4-20中概述22008-4-20中概述1.藥物基因組學(xué)的定義Pharmacogenomics是研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間關(guān)系，即基因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)。32008-4-20中概述1.藥物基因組學(xué)的定義2008-4-20中藥效個體差異：個體對藥物的反應(yīng)在分子水平存在的差異。個體差異早就為人所知基因組學(xué)的開展與深入藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機結(jié)合42008-4-20中藥效個體差異：個體對藥物的反應(yīng)在分子水平2008-4-20中

藥物基因組學(xué)與一般意義上基因組學(xué)的區(qū)別它不以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因為主要目的相對簡單地運用已知的基因理論改善病人的治療，藥物基因組學(xué)是以藥物效應(yīng)及安全性為目標，研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系。

52008-4-20中藥物基因組學(xué)與一般意義上基因組學(xué)的區(qū)別2008-4-20中基因變異安全性藥效62008-4-20中基因變異安全性藥效62008-4-20中2.藥物基因組學(xué)的誕生早在20世紀50年代，人們就發(fā)現(xiàn)不同的遺傳背景會導(dǎo)致藥物反應(yīng)的差異，而這些差異是由基因多態(tài)性造成的基因組中每500-1000bp就有1個呈現(xiàn)變異，但是直到20世紀80年代這些差異才引入藥物遺傳學(xué)。人們發(fā)現(xiàn)了許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎(chǔ)上建立了藥物基因組學(xué)。72008-4-20中2.藥物基因組學(xué)的誕生72008-4-20中研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、清除、效應(yīng)等個體差異的基因特性，即決定藥物行為和敏感性的全部基因的新學(xué)科。基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上研制新的藥物或新的用藥方法藥物代謝藥物轉(zhuǎn)運藥物靶分子

82008-4-20中研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、清除、效應(yīng)2008-4-20中3.國外藥物基因組學(xué)的研究動態(tài)

1997年6月28日,金賽特（巴黎）可伯特實驗室宣布成立世界上第一個獨特的基因與制藥公司研究藥物基因組學(xué)，隨后已有幾十家公司已涉及此領(lǐng)域。目前，藥物基因組學(xué)已涉及的研究領(lǐng)域包括：92008-4-20中3.國外藥物基因組學(xué)的研究動態(tài)92008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域

1.AeiveosSciencesGroup年齡相關(guān)的基因及基因作用(Seattle,WA)2.AvitechDiagostics酶基因突變檢測方法

(Malvern,PA)。3.EuronaMedical,AB藥物效應(yīng)與遺傳學(xué)關(guān)系(Upsala瑞典)4.GeminiResearch,Ltd根據(jù)表型發(fā)現(xiàn)新的基因，孿生(Cambridge,英國)子研究5.Genaissance遺傳多態(tài)性、發(fā)現(xiàn)相關(guān)同源

Pharaceeuticals,Inc基因、乳腺癌基因、血管損傷基因等102008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域6.GenomeTherapeutics人類高分辨率基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫Crop,(Waltham,MA)7.金賽特高密度的等位基因圖，6萬個標識物8.Variagenics,Inc根據(jù)雜合型缺失型設(shè)計的抗癌治療，(Gambrige,MA)抗癌藥物基因組學(xué)9.LionBioscience,AG以藥物為目標的個人基因序列鑒定、(Aeidelberg,德國）分析軟件、不同情況下的表達數(shù)據(jù)10.策內(nèi)卡人類基因多態(tài)性分析11.SmithKineBeecham診斷與藥物基因組學(xué)試劑盒、人類基因圖譜

112008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域12.GuraGen整合基因與藥物基因組學(xué)的平臺多樣性分析13.EpidaurosBiotechnologie目的基因多態(tài)性分析14.Hexagen單鏈核苷酸多態(tài)性分析15.JanssenPharmaceutica線粒體基因多樣性分析16.Millenium預(yù)防醫(yī)藥公司用于藥物基因組學(xué)的單鏈核苷酸17.NovaMollecular中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病圖18.MitoKor線粒體的基因分析19.RosettaInpharmatics基于核苷酸研究的試劑盒20.SequannaTherapeutics高通量基因型

back122008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中藥物相關(guān)基因的分類復(fù)雜過程藥物進入人體內(nèi)到發(fā)揮作用被清除。在這個過程中的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能引起藥物效應(yīng)的各種異常。藥物作用的差異是藥物動力學(xué)/藥效學(xué)差異。132008-4-20中藥物相關(guān)基因的分類復(fù)雜過程132008-4-20中

藥代動力學(xué)差異：將藥物轉(zhuǎn)運至介導(dǎo)藥物的效果和（或）毒性的關(guān)鍵分子部位或自該部位除去的差異。涉及這些過程的分子藥物代謝酶：細胞色素P450酶超家族成員藥物轉(zhuǎn)運分子：介導(dǎo)藥物攝入和排出142008-4-20中藥代動力學(xué)差異：將藥物轉(zhuǎn)運至介2008-4-20中

藥效學(xué)差異：等量藥物轉(zhuǎn)運到分子作用部位但出現(xiàn)不同的藥物療效。反映了藥物取得療效的靶分子功能的差異，或是各種藥物與分子靶位間的相互作用存在的廣泛病理生理上的差異。

152008-4-20中藥效學(xué)差異：等量藥2008-4-20中

基于目前的認識，藥物相關(guān)的基因大致可分為四類編碼基因：1）藥物代謝相關(guān)的酶2）藥物結(jié)合相關(guān)的受體3）藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的膜通道4）信號傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)162008-4-20中基于目前的認識，藥物相關(guān)的基因2008-4-20中1.藥物代謝酶相關(guān)基因細胞色素P450酶（CYP）--血紅蛋白超級家族，大的酶系統(tǒng)，包含大量與藥物代謝有關(guān)的酶，是藥物代謝的主要酶系與一氧化碳結(jié)合和還原時，分光光度法測得的吸收峰在450nm附近普遍存在于細菌、真菌及動植物中

催化內(nèi)源性和外源性化合物的代謝。

參與外源性物質(zhì)（如藥物、酒精、抗氧化劑、有機溶劑、麻醉藥、染料、環(huán)境污染物質(zhì)、化學(xué)制品）的代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能有毒性或致癌性

172008-4-20中1.藥物代謝酶相關(guān)基因172008-4-20中Nehert在常見氨基酸序列的基礎(chǔ)上提出了通用的系統(tǒng)命名法，將同工酶及基因分為家族和亞家族，CYP命名所有物種的細胞色素P450同工酶17家族：所有來源的細胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同源性，則歸于同一家族，并以阿拉伯?dāng)?shù)字來標示，CYP2

亞家族：氨基酸序列有55％以上同源性，以大寫字母標示，字母后面阿拉伯?dāng)?shù)字表示不同的酶，CYP2C、CYP2D、CYP2E

182008-4-20中Nehert在常見氨基酸序列的基礎(chǔ)上提出2008-4-20中肝臟代謝：細胞色素P450系統(tǒng)和肝臟代謝有關(guān)。CYP1，2，3家族占總肝P450含量的70%，負責(zé)大多數(shù)藥物的代謝。CYP3A占總肝P450的30%，CYP2約占20%，CYP1A2占13%，CYP2E1占7%，CYP2A6占4%，CYP2D6占2%。小腸、胰、腦、肺、腎上腺、腎、骨髓、肥大細胞、皮膚、卵巢及睪丸均發(fā)現(xiàn)細胞色素P450192008-4-20中肝臟代謝：細胞色素P450系統(tǒng)和肝臟代謝2008-4-20中CYP2家族

亞家族：

2A、2B、2C、2D、2ECYP2C亞家族：使安定、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奧美拉唑。2C9的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲（tolbutamine）和雙氯芬酸(diclofenec)。2C10酶參與甲苯磺丁脲和環(huán)已巴比妥的羥化。苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和硫苯拉唑(sulfaphenaxole)可抑制這兩種酶。2C19參與環(huán)已巴比妥、安定和S-美芬妥英(S-mephenytoin)的代謝。

202008-4-20中CYP2家族202008-4-20中CYP2D6：異喹胍(debrisoquine)羥化酶，研究很多，參與大量藥物的代謝，如異喹胍（抗高血壓）、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥(可待因、右美沙芬)、抗心律失常藥。奎尼丁和選擇性5－羥色胺為抑制劑CYP2E1（二甲基亞硝胺、N－去甲基酶）：負責(zé)許多揮發(fā)性麻醉藥（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、異氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香類化合物，如苯、撲熱息痛及亞硝基二甲胺）的代謝

CYP3A4酶：參與多種麻醉藥物的代謝

212008-4-20中CYP2D6：異喹胍(debrisoqu2008-4-20中CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對許多藥物的效應(yīng)非常重要。對作用于神經(jīng)系統(tǒng)或需要通過血腦屏障的親脂性藥物而言，腎臟排出的方式只有分泌，而且分泌量很小。細胞色素P450的代謝作用就顯得尤其重要222008-4-20中CYP2D6、CYP2C9和CYP2C2008-4-20中CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者不能代謝和分泌許多藥物，如異喹呱、美托洛爾、去甲替林、普羅帕酮等。病人對這些藥物不能進行正常的代謝，故對這類藥物非常敏感。這種基因型的發(fā)生率在不同的種族中有很大的差異，如日本人的發(fā)生率約為1%，而尼日利亞人的發(fā)生率為5%。這就要求臨床用藥中要特別注意藥物的用量。232008-4-20中CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者2008-4-20中

CYP2C19基因缺陷的病人對于一些藥物如苯妥英、環(huán)已烯巴比妥等高度敏感。其第５外顯子上單個堿基的突變（A→G）就可以導(dǎo)致功能的喪失。目前已被制成相應(yīng)的生物芯片，即將投入臨床應(yīng)用。

242008-4-20中CYP2C19基因缺陷的病人對2008-4-20中

CYP2C9：介導(dǎo)S-華法林消除臨床用華法林（5mg/日）治療深靜脈血栓患者一例：治療一周后，發(fā)生顱內(nèi)出血?；颊呤褂玫娜A法林為消旋體，它的活性對映體S-華法林的消除依賴于CYP2C9，幾乎只限于CYP2C9的氧化作用。CYP2C9的變異削弱其催化能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個體表現(xiàn)為S-華法林血濃度的明顯升高，因此，在標準劑量下CYP2C9變異的個體，通常表現(xiàn)為華法林抗凝作用的顯著增強。252008-4-20中CYP2C9：介導(dǎo)S-華法林消除252008-4-20中“高風(fēng)險藥物動力學(xué)”：有效濃度和中毒濃度相近的藥物經(jīng)單一途徑消除時，這條途徑的遺傳變異將導(dǎo)致藥物清除、血藥濃度和效應(yīng)的較大（有時大幾個數(shù)量級）改變。高風(fēng)險藥物動力學(xué)也成為藥物相互作用致藥效大幅度變化的基礎(chǔ)，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。

262008-4-20中“高風(fēng)險藥物動力學(xué)”：有效濃度和中毒濃2008-4-20中奎尼丁和地高辛：經(jīng)常合用，成功治愈了多種心臟疾患。地高辛的半衰期無明顯變動特非那?。杭竟?jié)性、常年性過敏性鼻炎、急慢性蕁麻疹、過敏性花粉癥

酮康唑：治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染

特非那丁加酮康唑：頭暈加重，頭痛，繼而意識喪失，摔倒撞傷頭部，四肢抽搐，小便失禁272008-4-20中奎尼丁和地高辛：經(jīng)常合用，成功治愈了多種2008-4-20中

CYP2C19基因多態(tài)性影響臨床療效的另一實例是質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑（抗酸及抗?jié)兯帲┯蒔450酶代謝，主要由S-美芬妥英羥化酶（S-mephenytoin4’-hydroxylase,CYP2C19）,部分由CYP3A4代謝。CYP2C19的基因多態(tài)性會影響質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)，從而影響后者治療相關(guān)疾病的臨床效果。282008-4-20中CYP2C19基因多態(tài)性影響臨床2008-4-20中

CYP2C19分弱代謝型（poormetabolisher,PM）和強代謝型(extensivemetabolisher,EM)。

白種人、美國黑人PM基因型約占3%～5%，亞洲人為12%～100%，其中中國人為15%，日本人19%～23%，朝鮮人13%，均遠高于白種人。最基本的PM基因型是在CYP2C19外顯子5的1個單堿基突變（CYP2C19m1），另一種在外顯子4的突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出現(xiàn)。292008-4-20中CYP2C19分弱代謝型（po2008-4-20中PM3種基因型：m1/m1，m2/m2或m1/m2。EM2種基因型：純合子wt/wt和雜合子型wt/m1或wt/m2。對健康自愿者的研究表明，CYP2C19是奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑和雷貝拉唑（rabeprazole）的代謝酶其基因多態(tài)性對它們影響的程度為：奧美拉唑>潘托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑。在低劑量給藥時，PM型患者質(zhì)子泵抑制劑的效果要優(yōu)于EM型。302008-4-20中PM3種基因型：m1/m1，m2/m2或2008-4-20中腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT

：嘌呤類抗腫瘤藥物體內(nèi)代謝關(guān)鍵酶。減少嘌呤類藥物在代謝中生成的巰基鳥嘌呤磷酸鹽(導(dǎo)致造血系統(tǒng)毒性)。TPMT活性降低或缺失的患者，在接受標準劑量的嘌呤類藥物治療時,極易造成骨髓抑制。

對于治療白血病藥物巰嘌呤來說，多數(shù)人可以通過藥物代謝酶腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（PTMT）的作用很快將其代謝，常需要使用較高劑量。某些病人對這種藥物的代謝較慢，其用藥量就要相對減少，以降低其毒性作用。另一些病人對這種藥物的代謝率非常低，即使用很小劑量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或白血病也會引起致死性粒細胞缺乏。312008-4-20中腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT：嘌呤類抗腫瘤2008-4-20中TPMT至少存在四種等位基因的變異，從而導(dǎo)致藥物代謝的多態(tài)性。在治療前進行藥物代謝類型檢測，對確定用藥劑量無疑有重要意義。322008-4-20中TPMT至少存在四種等位基因的變異，從而2008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)

藥物基因相關(guān)的報道1.華法林CYP2C9使抗凝作用增強2.氯沙坦、厄貝沙坦CYP2C9使降壓作用增強3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6弱代謝者表現(xiàn)為普羅帕酮較弱的β阻斷作用4.奧美拉唑等質(zhì)子泵CYP2C19代謝加速，多差抑制劑異，療效變化332008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)332008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)藥物基因相關(guān)的報道5.巰嘌呤（6MP）二氧嘧啶脫氫酶毒性增加6.巰嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶骨髓毒性，肝臟損傷7.降脂藥物肝臟脂酶降脂作用不同8.普魯卡因胺NAT2慢性乙?；咚幵葱裕钳彽娘L(fēng)險更大

342008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)342008-4-20中2．藥物受體相關(guān)的基因

藥物受體變異與藥物作用之間有著密切的關(guān)系。鴉片類藥物的主要作用位點μ鴉片受體，已研究顯示鴉片受體基因的118位點具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的鴉片受體蛋白對β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。352008-4-20中2．藥物受體相關(guān)的基因352008-4-20中

受體基因突變、受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對藥物的成癮性等方面均具有重要作用。362008-4-20中受體基因突變、受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性2008-4-20中種族背景與醫(yī)學(xué)治療方案選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物：臨床治療高血壓非裔美國人高血壓患者不象白人那樣對ACEI有效46歲非裔美國男性，血壓170mmHg/120mmHg，賴諾普列治療1周后，血壓沒有變化，說明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物對非裔美國人高血壓患者不適合作為首選藥物。。372008-4-20中種族背景與醫(yī)學(xué)治療方案選擇372008-4-20中

種族因素是否可能或必須用于現(xiàn)代基因組學(xué)研究已成為爭論的焦點。深入了解決定高血壓發(fā)病機理及其對藥物治療反應(yīng)的遺傳因素，似乎能解決這個問題。人們可以根據(jù)種族間特異多態(tài)性頻度的差異來選擇治療方法，而不僅僅按種族劃分。382008-4-20中種族因素是否可能或必須用于現(xiàn)2008-4-20中病人ACE基因的第16位內(nèi)含子出現(xiàn)一種刪除突變后，其轉(zhuǎn)化活性明顯加強。病人攜帶插入突變的ACE等位基因，對6個月療程的依那普利治療有較好療效雜合子刪除突變的等位基因，則對該藥幾乎不起反應(yīng)。392008-4-20中病人ACE基因的第16位內(nèi)含子2008-4-20中

哮喘是由多種因素引起的。臨床上通過5-脂氧酶（ALOX-5）途徑進行治療,其實就是依據(jù)病人對ALOX-5的反應(yīng)來判斷其所患哮喘是否為白三烯依賴性的。ALOX-5基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)多態(tài)性402008-4-20中哮喘是由多種因素引起的。臨床上通2008-4-20中這些序列的變異可以引起基因轉(zhuǎn)錄減慢，ALOX-5基因表達產(chǎn)物減少，以致病人對相應(yīng)治療不敏感。受體基因的啟動子與藥物的治療反應(yīng)之間同樣有著重要的關(guān)系。412008-4-20中這些序列的變異可以引起基因轉(zhuǎn)2008-4-20中

3.藥物轉(zhuǎn)運基因

藥物進入體內(nèi)方式：被動擴散和主動轉(zhuǎn)運。某些藥物通過細胞必須經(jīng)過膜載體的轉(zhuǎn)運。腸道吸收、進一步轉(zhuǎn)運，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進入腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng)組織、腫瘤細胞及感染微生物組織中，與主動轉(zhuǎn)運有著密切的關(guān)系。422008-4-20中3.藥物轉(zhuǎn)運基因422008-4-20中鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與多種基因有關(guān)一個基因是編碼骨架蛋白的ADD1基因，其表達出的蛋白質(zhì)異源二聚體存在于腎小管中，可以調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運。ADD1基因的突變增強細胞對離子轉(zhuǎn)運能力，進而導(dǎo)致高血壓人類中存在此類高血壓432008-4-20中鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與多種基因有關(guān)42008-4-20中ADD1基因突變體所引起鹽敏感性高血壓，因而對利尿劑治療敏感?；蛲蛔儗?dǎo)致離子的轉(zhuǎn)運增強啟示：將某個轉(zhuǎn)運基因進行人工突變，利用這種突變后對某種藥物轉(zhuǎn)運能力增強而將某種藥物定向地集中到某一組織，如腫瘤組織、微生物感染組織及受傷的組織，以加強藥物療效，同時降低藥物用量，減少發(fā)生藥物毒性的可能。442008-4-20中ADD1基因突變體所引起鹽敏感性高血壓，2008-4-20中4．疾病通路基因

除藥物代謝過程中出現(xiàn)的基因突變外，導(dǎo)致疾病的致病基因本身發(fā)生突變，也同樣導(dǎo)致機體對藥物的反應(yīng)發(fā)生變化。載脂蛋白E(ApolipoproteinE，APOE)的基因多態(tài)性如在Alzheimer’s?。ˋD）時，病人的基因表型為ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預(yù)示著可能患AD，且預(yù)后很差。452008-4-20中4．疾病通路基因452008-4-20中

美國進行的一項研究表明，ApoE4基因也與機體對他可林（tacrine）的治療反應(yīng)相關(guān)，攜帶ApoE4基因的患者，經(jīng)過他可林治療后80％的病人的病情會得到改善。不攜帶該基因的患者，經(jīng)過他可林治療后有60％的病人病情出現(xiàn)惡化目前為止其具體機制尚不清楚。

462008-4-20中美國進行的一項研究表明，Ap2008-4-20中APOE的基因多態(tài)性，影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(Estrogenreplacementtherapy，ERT)時的血脂和脂蛋白濃度。人群中的APOE有3個等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于E3和E4型。事先檢測患者的APOE基因，可提示醫(yī)生對具有E2型基因的患者在ERT治療過程中需密切監(jiān)測甘油三脂濃度E4型基因是ERT的靶點，具有E4型基因的婦女可能更適合此療法。APOE的基因型能影響降血脂藥苯扎貝特的降脂作用，E4基因型患者用苯扎貝特治療時，降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于E2和E3基因型

472008-4-20中APOE的基因多態(tài)性，影響絕經(jīng)后婦女用雌2008-4-20中機體對可以降低血中膽固醇的藥物普伐他汀的反應(yīng)與體內(nèi)的膽固醇酯酶轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）相關(guān)。B1等位基因與高CETP濃度相關(guān)聯(lián)，脂肪沉積性動脈硬化形成的速度很快的病人，對普伐他汀的治療也很敏感。482008-4-20中機體對可以降低血中膽固醇的藥物普伐他汀的2008-4-20中

在對攜帶B1B2表型的病人進行同樣的治療時發(fā)現(xiàn)，盡管血液中的膽固醇水平下降的程度與B1等位基因攜帶者類似，但是其硬化血管的平均直徑卻沒有明顯的增加。目前人們認為B1B2基因表型可能只是病人對該藥物反應(yīng)的一種中間類型。back492008-4-20中在對攜帶B1B2表型的病人進2008-4-20中藥物基因組學(xué)的研究方法

1．藥物基因組學(xué)的研究大致分為三個階段。第一，對一些相關(guān)基因進行研究以期發(fā)現(xiàn)它們是否存在一些有害的等位基因，并對其可能造成的結(jié)果進行預(yù)防。第二，應(yīng)用各種現(xiàn)代技術(shù)對一些不是很清楚的相關(guān)基因進行研究。第三，對整個基因組范圍內(nèi)相關(guān)基因的關(guān)系進行研究。

502008-4-20中藥物基因組學(xué)的研究方法1．藥物基因組學(xué)2008-4-20中

藥物基因組學(xué)的重點并不是疾病發(fā)生的內(nèi)在分子機理，而是個體遺傳差異對藥物反應(yīng)的不同作用，因此，藥物基因組學(xué)著重于遺傳差異（即基因多態(tài)性）的快速測定。512008-4-20中藥物基因組學(xué)的重點并不是疾病發(fā)2008-4-20中

2．藥物基因組學(xué)的研究方法第一，構(gòu)建全基因組基因多態(tài)性圖譜；第二，發(fā)現(xiàn)各種疾病和各種藥物反應(yīng)表現(xiàn)型差異與基因多態(tài)性的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)；第三，根據(jù)基因多態(tài)性對人群或患者進行疾病易感性和藥物反應(yīng)分類，并開發(fā)這種診斷試劑盒；第四，在臨床上，針對易感人群進行疾病防治，針對不同藥物反應(yīng)的患者進行個性化治療。522008-4-20中2．藥物基因組學(xué)的研究方法522008-4-20中3．藥物基因組學(xué)研究手段

“候選基因”策略基因組范圍內(nèi)遺傳標志物和藥物反應(yīng)表型之間的關(guān)聯(lián)研究。532008-4-20中3．藥物基因組學(xué)研究手段532008-4-20中“候選基因”策略給定某一藥物的條件下，比較有反應(yīng)者及無反應(yīng)者靶基因多態(tài)性出現(xiàn)的頻率。局限性：明了給定藥物的作用機制、所治療疾病的病理生理學(xué)為不能鑒定那些根據(jù)藥物作用或疾病生物學(xué)難以預(yù)測的新基因542008-4-20中“候選基因”策略542008-4-20中基因組范圍內(nèi)遺傳標志物和藥物反應(yīng)表型之間關(guān)聯(lián)研究：單核苷酸多態(tài)性（SNP）是基因組關(guān)聯(lián)研究最常用的標志之一。

SNP可作為涵蓋整個基因組的有用標志物用于發(fā)現(xiàn)那些與藥物反應(yīng)相關(guān)的全新基因552008-4-20中基因組范圍內(nèi)遺傳標志物和藥物反應(yīng)表型之間2008-4-20中藥物基因組學(xué)的應(yīng)用

合理用藥新藥開發(fā)藥物基因組學(xué)產(chǎn)品的預(yù)測562008-4-20中藥物基因組學(xué)的應(yīng)用

合理用藥562008-4-20中一）在合理用藥中的應(yīng)用合理用藥的核心--個體化給藥（personalizedmedicine），而非統(tǒng)一模式給藥。主要方法：測定血藥濃度，以藥代動力學(xué)原理計算藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計個體化給藥方案。前提：血液濃度與藥效相統(tǒng)一？？：對于血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達到個體化給藥572008-4-20中一）在合理用藥中的應(yīng)用572008-4-20中臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象：患者診斷相同、一般癥狀相同、同一藥物治療、血藥濃度相同，但療效卻大相徑庭。傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)原理無法解釋與藥物作用相關(guān)的位點（如受體等）是否發(fā)生了變異？是什么水平的變異？基因水平，相對容易鑒定轉(zhuǎn)錄水平翻譯水平582008-4-20中臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象：患者診斷相同、一般2008-4-20中基因變異與藥物效應(yīng)的差異具有相關(guān)性藥物基因組學(xué)：研究基因變異與藥學(xué)關(guān)系，正是適應(yīng)了這一要求應(yīng)用前景彌補了只根據(jù)血藥濃度進行個體化給藥的不足為以前無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案為臨床個體化給藥開辟了一個新途徑

592008-4-20中基因變異與藥物效應(yīng)的差異具有相關(guān)性592008-4-20中根據(jù)藥物基因組學(xué)的原理，為特定人群設(shè)計最為有效的藥物，“價廉物美”提高療效縮短病程減少毒副反應(yīng)降低治療成本602008-4-20中根據(jù)藥物基因組學(xué)的原理，為特定人群設(shè)計最2008-4-20中

“基因身份證”：詳細記錄了你所有的遺傳信息和基因缺陷，預(yù)測將來可能會患上哪些疾病以及如何進行防治。一二十年？？每個人都將擁有一張就診時，經(jīng)過系列檢查，確診后，只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入疾病和檢查的相關(guān)信息，電腦就會提示你該選擇什么藥物、什么劑型、最佳劑量和注意事項，快捷準確。

612008-4-20中“基因身份證”：詳細記錄了你所有的遺傳2008-4-20中藥物基因組學(xué)的根本目的運用遺傳信息進行個性化用藥，將正確藥物、正確劑量在恰當(dāng)?shù)臅r間給予合適的患者。

622008-4-20中藥物基因組學(xué)的根本目的622008-4-20中二）在新藥開發(fā)中的應(yīng)用

藥物基因組學(xué)根據(jù)不同的藥物效應(yīng)對基因分類，有可能大大加速新藥開發(fā)的進程。

1.直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)

2.增加新藥的通過率

3.重新估價未通過藥審的新藥

4.影響新化學(xué)實體的作用

5.減少參試人群數(shù)量632008-4-20中二）在新藥開發(fā)中的應(yīng)用632008-4-20中

１．直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)新一代遺傳標記物的大規(guī)模發(fā)現(xiàn)，迅速應(yīng)用于群體，大大推進多基因遺傳病和常見?。ㄍ嵌嗷虿。C理的基礎(chǔ)研究研究成果為制藥工業(yè)提供新的藥物作用靶點。642008-4-20中１．直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)642008-4-20中

2.增加新藥的通過率對于每一個藥物來說，大約有10%～40%對人無效，對百分之幾或更多的人有副作用。利用藥物基因組學(xué)理論，可事先預(yù)見結(jié)果，篩選試驗人群，成功率就會高得多652008-4-20中2.增加新藥的通過率652008-4-20中

３．重新估價未通過藥審的新藥所有在臨床試驗中失敗的藥物都有可能“推倒重來”。已被淘汰的或未被批準的藥物中，可能存在對某些病人有很好療效的藥物。對這類藥物配上基因標簽，表明對某類人群有效應(yīng)用基因芯片技術(shù)對特定人群的前期基因診斷，有助于新藥的開發(fā)。662008-4-20中３．重新估價未通過藥審的新藥662008-4-20中歷史上在臨床試驗中失敗的藥物中，即使一小部分獲得批準的話，而且僅適用于選擇的人群，將顯著降低藥品開發(fā)費用通過基因檢測鑒定一種特殊產(chǎn)品對某類病人將是安全而有效的，可能為該產(chǎn)品在市場上提供競爭優(yōu)勢。672008-4-20中歷史上在臨床試驗中失敗的藥物中，即使一小2008-4-20中

４．在新藥臨床前研究中，由于遺傳的變異可能影響新化學(xué)實體（NewChemicalEntities,NCE）的作用。美國FDA已起草有關(guān)條款規(guī)定NCE臨床前的研究應(yīng)包括遺傳效應(yīng)對藥物代謝的影響。682008-4-20中４．在新藥臨床前研究中，由于遺傳的2008-4-20中

５．減少參試人群數(shù)量設(shè)計臨床試驗時可以篩選代表性人群，甚至改變現(xiàn)有的臨床試驗?zāi)Ｊ?。Ⅲ期臨床試驗是新藥臨床試驗過程中花銷最大的階段，上千人的臨床試驗篩選病人，加強臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)意義，用更少的病例數(shù)達到所需的統(tǒng)計學(xué)意義，極大節(jié)約時間和費用692008-4-20中５．減少參試人群數(shù)量692008-4-20中三）藥物基因組學(xué)產(chǎn)品的預(yù)測據(jù)《MarketLetter》報道，全世界藥物基因組學(xué)產(chǎn)品和服務(wù)市場從1998年的4700萬美元增至2005年的7.95億美元，年增長率超過50%1997年6月愛博特與金賽特聯(lián)盟建立后，28個該領(lǐng)域的合作項目中已有20個將它用于藥物開發(fā)，其中大部分是在臨床開發(fā)后期。702008-4-20中三）藥物基因組學(xué)產(chǎn)品的預(yù)測702008-4-20中目前，利用藥物基因組學(xué)研究的產(chǎn)品支氣管擴張藥沙丁胺醇（salbutamol,舒喘靈）治療冠狀動脈粥樣硬化的普伐他汀、脂肪氧合酶（5-lipoxygenase,ALOX5）非典型性抗精神活性的氯氮平（clozapine）和6個反義寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物。712008-4-20中目前，利用藥物基因組學(xué)研究的產(chǎn)品712008-4-20中1998年和2005年藥物基因組產(chǎn)品和服務(wù)市場（百萬美元）適應(yīng)癥1998年2005年心血管疾病

8.2139.1傳染病

7.3123.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.372.30癌癥

2.441.30其他

24.8419.0合計

47.0795.0722008-4-20中1998年和2005年藥物基因組產(chǎn)品和服2008-4-20中基因芯片技術(shù)在藥物基因?qū)W

研究中的應(yīng)用

1．基因芯片制作技術(shù)基因芯片又稱DNA芯片（genechip）或DNA微陣列，是將大量DNA片段通過一定方式固定于某種固相載體（如含硅玻片或硅芯片）表面，形成致密、有序的DNA分子點陣。732008-4-20中基因芯片技術(shù)在藥物基因?qū)W

研究中的應(yīng)用2008-4-20中2．基因芯片的技術(shù)基本原理基因芯片技術(shù)原理即DNA探針與靶基因堿基雜交形成DNA雙鏈或DNA/RNA雙鏈。其主要內(nèi)容包括以下四項：１）DNA芯片制作；２）樣品DNA或RNA的制備，利用常規(guī)方法，純化DNA或RNA待測樣品，并用熒光分子予以標記。742008-4-20中2．基因芯片的技術(shù)基本原理742008-4-20中

3)分子雜交，標記后的樣品與芯片上的核酸陣列均經(jīng)變性后進行雜交；

4)雜交信號檢測分析，DNA芯片上的探針與樣品DNA雜交后，互補序列之間結(jié)合，大量雜交信號被平行采集，通過其聚焦熒光或激光掃描儀，將采集的信號傳遞至計算機系統(tǒng)進行分析，從而鑒定樣品中的基因成分。

752008-4-20中3)分子雜交，標記后的樣品與芯2008-4-20中3.基因芯片在藥物基因組學(xué)研究中的應(yīng)用新基因發(fā)現(xiàn)和基因表達疾病診斷藥物篩選藥理研究藥物基因組學(xué)研究762008-4-20中3.基因芯片在藥物基因組學(xué)研究中的應(yīng)用72008-4-20中微陣列的轉(zhuǎn)錄分析研究患者組織對臨床癥狀治療時的反應(yīng)藥物反應(yīng)表現(xiàn)型與相關(guān)的基因型藥物應(yīng)答基因、代謝基因藥物反應(yīng)的個體多樣性及其標記將會對疾病治療帶來新的希望

772008-4-20中微陣列的轉(zhuǎn)錄分析772008-4-20中

藥物基因組學(xué)是一門發(fā)展迅速并充滿希望的新興學(xué)科。可以預(yù)見，藥物基因組學(xué)將對21世紀的醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生深遠的影響。782008-4-20中藥物基因組學(xué)是一門發(fā)展迅速并充2008-4-20中藥物基因組學(xué)792008-4-20中藥物基因組學(xué)12008-4-20中概述藥物相關(guān)基因的分類藥物基因組學(xué)的研究方法藥物基因組學(xué)的應(yīng)用基因芯片技術(shù)在藥物基因組學(xué)研究中的應(yīng)用802008-4-20中概述22008-4-20中概述1.藥物基因組學(xué)的定義Pharmacogenomics是研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間關(guān)系，即基因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)。812008-4-20中概述1.藥物基因組學(xué)的定義2008-4-20中藥效個體差異：個體對藥物的反應(yīng)在分子水平存在的差異。個體差異早就為人所知基因組學(xué)的開展與深入藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機結(jié)合822008-4-20中藥效個體差異：個體對藥物的反應(yīng)在分子水平2008-4-20中

藥物基因組學(xué)與一般意義上基因組學(xué)的區(qū)別它不以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因為主要目的相對簡單地運用已知的基因理論改善病人的治療，藥物基因組學(xué)是以藥物效應(yīng)及安全性為目標，研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系。

832008-4-20中藥物基因組學(xué)與一般意義上基因組學(xué)的區(qū)別2008-4-20中基因變異安全性藥效842008-4-20中基因變異安全性藥效62008-4-20中2.藥物基因組學(xué)的誕生早在20世紀50年代，人們就發(fā)現(xiàn)不同的遺傳背景會導(dǎo)致藥物反應(yīng)的差異，而這些差異是由基因多態(tài)性造成的基因組中每500-1000bp就有1個呈現(xiàn)變異，但是直到20世紀80年代這些差異才引入藥物遺傳學(xué)。人們發(fā)現(xiàn)了許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎(chǔ)上建立了藥物基因組學(xué)。852008-4-20中2.藥物基因組學(xué)的誕生72008-4-20中研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、清除、效應(yīng)等個體差異的基因特性，即決定藥物行為和敏感性的全部基因的新學(xué)科?；蚨鄳B(tài)性與藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上研制新的藥物或新的用藥方法藥物代謝藥物轉(zhuǎn)運藥物靶分子

862008-4-20中研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、清除、效應(yīng)2008-4-20中3.國外藥物基因組學(xué)的研究動態(tài)

1997年6月28日,金賽特（巴黎）可伯特實驗室宣布成立世界上第一個獨特的基因與制藥公司研究藥物基因組學(xué)，隨后已有幾十家公司已涉及此領(lǐng)域。目前，藥物基因組學(xué)已涉及的研究領(lǐng)域包括：872008-4-20中3.國外藥物基因組學(xué)的研究動態(tài)92008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域

1.AeiveosSciencesGroup年齡相關(guān)的基因及基因作用(Seattle,WA)2.AvitechDiagostics酶基因突變檢測方法

(Malvern,PA)。3.EuronaMedical,AB藥物效應(yīng)與遺傳學(xué)關(guān)系(Upsala瑞典)4.GeminiResearch,Ltd根據(jù)表型發(fā)現(xiàn)新的基因，孿生(Cambridge,英國)子研究5.Genaissance遺傳多態(tài)性、發(fā)現(xiàn)相關(guān)同源

Pharaceeuticals,Inc基因、乳腺癌基因、血管損傷基因等882008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域6.GenomeTherapeutics人類高分辨率基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫Crop,(Waltham,MA)7.金賽特高密度的等位基因圖，6萬個標識物8.Variagenics,Inc根據(jù)雜合型缺失型設(shè)計的抗癌治療，(Gambrige,MA)抗癌藥物基因組學(xué)9.LionBioscience,AG以藥物為目標的個人基因序列鑒定、(Aeidelberg,德國）分析軟件、不同情況下的表達數(shù)據(jù)10.策內(nèi)卡人類基因多態(tài)性分析11.SmithKineBeecham診斷與藥物基因組學(xué)試劑盒、人類基因圖譜

892008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中實驗室和（或）公司研究領(lǐng)域12.GuraGen整合基因與藥物基因組學(xué)的平臺多樣性分析13.EpidaurosBiotechnologie目的基因多態(tài)性分析14.Hexagen單鏈核苷酸多態(tài)性分析15.JanssenPharmaceutica線粒體基因多樣性分析16.Millenium預(yù)防醫(yī)藥公司用于藥物基因組學(xué)的單鏈核苷酸17.NovaMollecular中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病圖18.MitoKor線粒體的基因分析19.RosettaInpharmatics基于核苷酸研究的試劑盒20.SequannaTherapeutics高通量基因型

back902008-4-20中實驗室和（或）公司2008-4-20中藥物相關(guān)基因的分類復(fù)雜過程藥物進入人體內(nèi)到發(fā)揮作用被清除。在這個過程中的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能引起藥物效應(yīng)的各種異常。藥物作用的差異是藥物動力學(xué)/藥效學(xué)差異。912008-4-20中藥物相關(guān)基因的分類復(fù)雜過程132008-4-20中

藥代動力學(xué)差異：將藥物轉(zhuǎn)運至介導(dǎo)藥物的效果和（或）毒性的關(guān)鍵分子部位或自該部位除去的差異。涉及這些過程的分子藥物代謝酶：細胞色素P450酶超家族成員藥物轉(zhuǎn)運分子：介導(dǎo)藥物攝入和排出922008-4-20中藥代動力學(xué)差異：將藥物轉(zhuǎn)運至介2008-4-20中

藥效學(xué)差異：等量藥物轉(zhuǎn)運到分子作用部位但出現(xiàn)不同的藥物療效。反映了藥物取得療效的靶分子功能的差異，或是各種藥物與分子靶位間的相互作用存在的廣泛病理生理上的差異。

932008-4-20中藥效學(xué)差異：等量藥2008-4-20中

基于目前的認識，藥物相關(guān)的基因大致可分為四類編碼基因：1）藥物代謝相關(guān)的酶2）藥物結(jié)合相關(guān)的受體3）藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的膜通道4）信號傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)942008-4-20中基于目前的認識，藥物相關(guān)的基因2008-4-20中1.藥物代謝酶相關(guān)基因細胞色素P450酶（CYP）--血紅蛋白超級家族，大的酶系統(tǒng)，包含大量與藥物代謝有關(guān)的酶，是藥物代謝的主要酶系與一氧化碳結(jié)合和還原時，分光光度法測得的吸收峰在450nm附近普遍存在于細菌、真菌及動植物中

催化內(nèi)源性和外源性化合物的代謝。

參與外源性物質(zhì)（如藥物、酒精、抗氧化劑、有機溶劑、麻醉藥、染料、環(huán)境污染物質(zhì)、化學(xué)制品）的代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能有毒性或致癌性

952008-4-20中1.藥物代謝酶相關(guān)基因172008-4-20中Nehert在常見氨基酸序列的基礎(chǔ)上提出了通用的系統(tǒng)命名法，將同工酶及基因分為家族和亞家族，CYP命名所有物種的細胞色素P450同工酶17家族：所有來源的細胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同源性，則歸于同一家族，并以阿拉伯?dāng)?shù)字來標示，CYP2

亞家族：氨基酸序列有55％以上同源性，以大寫字母標示，字母后面阿拉伯?dāng)?shù)字表示不同的酶，CYP2C、CYP2D、CYP2E

962008-4-20中Nehert在常見氨基酸序列的基礎(chǔ)上提出2008-4-20中肝臟代謝：細胞色素P450系統(tǒng)和肝臟代謝有關(guān)。CYP1，2，3家族占總肝P450含量的70%，負責(zé)大多數(shù)藥物的代謝。CYP3A占總肝P450的30%，CYP2約占20%，CYP1A2占13%，CYP2E1占7%，CYP2A6占4%，CYP2D6占2%。小腸、胰、腦、肺、腎上腺、腎、骨髓、肥大細胞、皮膚、卵巢及睪丸均發(fā)現(xiàn)細胞色素P450972008-4-20中肝臟代謝：細胞色素P450系統(tǒng)和肝臟代謝2008-4-20中CYP2家族

亞家族：

2A、2B、2C、2D、2ECYP2C亞家族：使安定、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奧美拉唑。2C9的底物是苯妥英、甲苯磺丁脲（tolbutamine）和雙氯芬酸(diclofenec)。2C10酶參與甲苯磺丁脲和環(huán)已巴比妥的羥化。苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和硫苯拉唑(sulfaphenaxole)可抑制這兩種酶。2C19參與環(huán)已巴比妥、安定和S-美芬妥英(S-mephenytoin)的代謝。

982008-4-20中CYP2家族202008-4-20中CYP2D6：異喹胍(debrisoquine)羥化酶，研究很多，參與大量藥物的代謝，如異喹胍（抗高血壓）、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥(可待因、右美沙芬)、抗心律失常藥?？岫『瓦x擇性5－羥色胺為抑制劑CYP2E1（二甲基亞硝胺、N－去甲基酶）：負責(zé)許多揮發(fā)性麻醉藥（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、異氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香類化合物，如苯、撲熱息痛及亞硝基二甲胺）的代謝

CYP3A4酶：參與多種麻醉藥物的代謝

992008-4-20中CYP2D6：異喹胍(debrisoqu2008-4-20中CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對許多藥物的效應(yīng)非常重要。對作用于神經(jīng)系統(tǒng)或需要通過血腦屏障的親脂性藥物而言，腎臟排出的方式只有分泌，而且分泌量很小。細胞色素P450的代謝作用就顯得尤其重要1002008-4-20中CYP2D6、CYP2C9和CYP2C2008-4-20中CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者不能代謝和分泌許多藥物，如異喹呱、美托洛爾、去甲替林、普羅帕酮等。病人對這些藥物不能進行正常的代謝，故對這類藥物非常敏感。這種基因型的發(fā)生率在不同的種族中有很大的差異，如日本人的發(fā)生率約為1%，而尼日利亞人的發(fā)生率為5%。這就要求臨床用藥中要特別注意藥物的用量。1012008-4-20中CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者2008-4-20中

CYP2C19基因缺陷的病人對于一些藥物如苯妥英、環(huán)已烯巴比妥等高度敏感。其第５外顯子上單個堿基的突變（A→G）就可以導(dǎo)致功能的喪失。目前已被制成相應(yīng)的生物芯片，即將投入臨床應(yīng)用。

1022008-4-20中CYP2C19基因缺陷的病人對2008-4-20中

CYP2C9：介導(dǎo)S-華法林消除臨床用華法林（5mg/日）治療深靜脈血栓患者一例：治療一周后，發(fā)生顱內(nèi)出血?；颊呤褂玫娜A法林為消旋體，它的活性對映體S-華法林的消除依賴于CYP2C9，幾乎只限于CYP2C9的氧化作用。CYP2C9的變異削弱其催化能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個體表現(xiàn)為S-華法林血濃度的明顯升高，因此，在標準劑量下CYP2C9變異的個體，通常表現(xiàn)為華法林抗凝作用的顯著增強。1032008-4-20中CYP2C9：介導(dǎo)S-華法林消除252008-4-20中“高風(fēng)險藥物動力學(xué)”：有效濃度和中毒濃度相近的藥物經(jīng)單一途徑消除時，這條途徑的遺傳變異將導(dǎo)致藥物清除、血藥濃度和效應(yīng)的較大（有時大幾個數(shù)量級）改變。高風(fēng)險藥物動力學(xué)也成為藥物相互作用致藥效大幅度變化的基礎(chǔ)，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。

1042008-4-20中“高風(fēng)險藥物動力學(xué)”：有效濃度和中毒濃2008-4-20中奎尼丁和地高辛：經(jīng)常合用，成功治愈了多種心臟疾患。地高辛的半衰期無明顯變動特非那?。杭竟?jié)性、常年性過敏性鼻炎、急慢性蕁麻疹、過敏性花粉癥

酮康唑：治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染

特非那丁加酮康唑：頭暈加重，頭痛，繼而意識喪失，摔倒撞傷頭部，四肢抽搐，小便失禁1052008-4-20中奎尼丁和地高辛：經(jīng)常合用，成功治愈了多種2008-4-20中

CYP2C19基因多態(tài)性影響臨床療效的另一實例是質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑（抗酸及抗?jié)兯帲┯蒔450酶代謝，主要由S-美芬妥英羥化酶（S-mephenytoin4’-hydroxylase,CYP2C19）,部分由CYP3A4代謝。CYP2C19的基因多態(tài)性會影響質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)，從而影響后者治療相關(guān)疾病的臨床效果。1062008-4-20中CYP2C19基因多態(tài)性影響臨床2008-4-20中

CYP2C19分弱代謝型（poormetabolisher,PM）和強代謝型(extensivemetabolisher,EM)。

白種人、美國黑人PM基因型約占3%～5%，亞洲人為12%～100%，其中中國人為15%，日本人19%～23%，朝鮮人13%，均遠高于白種人。最基本的PM基因型是在CYP2C19外顯子5的1個單堿基突變（CYP2C19m1），另一種在外顯子4的突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出現(xiàn)。1072008-4-20中CYP2C19分弱代謝型（po2008-4-20中PM3種基因型：m1/m1，m2/m2或m1/m2。EM2種基因型：純合子wt/wt和雜合子型wt/m1或wt/m2。對健康自愿者的研究表明，CYP2C19是奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑和雷貝拉唑（rabeprazole）的代謝酶其基因多態(tài)性對它們影響的程度為：奧美拉唑>潘托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑。在低劑量給藥時，PM型患者質(zhì)子泵抑制劑的效果要優(yōu)于EM型。1082008-4-20中PM3種基因型：m1/m1，m2/m2或2008-4-20中腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT

：嘌呤類抗腫瘤藥物體內(nèi)代謝關(guān)鍵酶。減少嘌呤類藥物在代謝中生成的巰基鳥嘌呤磷酸鹽(導(dǎo)致造血系統(tǒng)毒性)。TPMT活性降低或缺失的患者，在接受標準劑量的嘌呤類藥物治療時,極易造成骨髓抑制。

對于治療白血病藥物巰嘌呤來說，多數(shù)人可以通過藥物代謝酶腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（PTMT）的作用很快將其代謝，常需要使用較高劑量。某些病人對這種藥物的代謝較慢，其用藥量就要相對減少，以降低其毒性作用。另一些病人對這種藥物的代謝率非常低，即使用很小劑量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或白血病也會引起致死性粒細胞缺乏。1092008-4-20中腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT：嘌呤類抗腫瘤2008-4-20中TPMT至少存在四種等位基因的變異，從而導(dǎo)致藥物代謝的多態(tài)性。在治療前進行藥物代謝類型檢測，對確定用藥劑量無疑有重要意義。1102008-4-20中TPMT至少存在四種等位基因的變異，從而2008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)

藥物基因相關(guān)的報道1.華法林CYP2C9使抗凝作用增強2.氯沙坦、厄貝沙坦CYP2C9使降壓作用增強3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6弱代謝者表現(xiàn)為普羅帕酮較弱的β阻斷作用4.奧美拉唑等質(zhì)子泵CYP2C19代謝加速，多差抑制劑異，療效變化1112008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)332008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)藥物基因相關(guān)的報道5.巰嘌呤（6MP）二氧嘧啶脫氫酶毒性增加6.巰嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶骨髓毒性，肝臟損傷7.降脂藥物肝臟脂酶降脂作用不同8.普魯卡因胺NAT2慢性乙?；咚幵葱?，狼瘡的風(fēng)險更大

1122008-4-20中藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)342008-4-20中2．藥物受體相關(guān)的基因

藥物受體變異與藥物作用之間有著密切的關(guān)系。鴉片類藥物的主要作用位點μ鴉片受體，已研究顯示鴉片受體基因的118位點具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的鴉片受體蛋白對β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。1132008-4-20中2．藥物受體相關(guān)的基因352008-4-20中

受體基因突變、受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對藥物的成癮性等方面均具有重要作用。1142008-4-20中受體基因突變、受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性2008-4-20中種族背景與醫(yī)學(xué)治療方案選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物：臨床治療高血壓非裔美國人高血壓患者不象白人那樣對ACEI有效46歲非裔美國男性，血壓170mmHg/120mmHg，賴諾普列治療1周后，血壓沒有變化，說明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物對非裔美國人高血壓患者不適合作為首選藥物。。1152008-4-20中種族背景與醫(yī)學(xué)治療方案選擇372008-4-20中

種族因素是否可能或必須用于現(xiàn)代基因組學(xué)研究已成為爭論的焦點。深入了解決定高血壓發(fā)病機理及其對藥物治療反應(yīng)的遺傳因素，似乎能解決這個問題。人們可以根據(jù)種族間特異多態(tài)性頻度的差異來選擇治療方法，而不僅僅按種族劃分。1162008-4-20中種族因素是否可能或必須用于現(xiàn)2008-4-20中病人ACE基因的第16位內(nèi)含子出現(xiàn)一種刪除突變后，其轉(zhuǎn)化活性明顯加強。病人攜帶插入突變的ACE等位基因，對6個月療程的依那普利治療有較好療效雜合子刪除突變的等位基因，則對該藥幾乎不起反應(yīng)。1172008-4-20中病人ACE基因的第16位內(nèi)含子2008-4-20中

哮喘是由多種因素引起的。臨床上通過5-脂氧酶（ALOX-5）途徑進行治療,其實就是依據(jù)病人對ALOX-5的反應(yīng)來判斷其所患哮喘是否為白三烯依賴性的。ALOX-5基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)多態(tài)性1182008-4-20中哮喘是由多種因素引起的。臨床上通2008-4-20中這些序列的變異可以引起基因轉(zhuǎn)錄減慢，ALOX-5基因表達產(chǎn)物減少，以致病人對相應(yīng)治療不敏感。受體基因的啟動子與藥物的治療反應(yīng)之間同樣有著重要的關(guān)系。1192008-4-20中這些序列的變異可以引起基因轉(zhuǎn)2008-4-20中

3.藥物轉(zhuǎn)運基因

藥物進入體內(nèi)方式：被動擴散和主動轉(zhuǎn)運。某些藥物通過細胞必須經(jīng)過膜載體的轉(zhuǎn)運。腸道吸收、進一步轉(zhuǎn)運，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進入腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng)組織、腫瘤細胞及感染微生物組織中，與主動轉(zhuǎn)運有著密切的關(guān)系。1202008-4-20中3.藥物轉(zhuǎn)運基因422008-4-20中鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與多種基因有關(guān)一個基因是編碼骨架蛋白的ADD1基因，其表達出的蛋白質(zhì)異源二聚體存在于腎小管中，可以調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運。ADD1基因的突變增強細胞對離子轉(zhuǎn)運能力，進而導(dǎo)致高血壓人類中存在此類高血壓1212008-4-20中鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與多種基因有關(guān)42008-4-20中ADD1基因突變體所引起鹽敏感性高血壓，因而對利尿劑治療敏感。基因突變導(dǎo)致離子的轉(zhuǎn)運增強啟示：將某個轉(zhuǎn)運基因進行人工突變，利用這種突變后對某種藥物轉(zhuǎn)運能力增強而將某種藥物定向地集中到某一組織，如腫瘤組織、微生物感染組織及受傷的組織，以加強藥物療效，同時降低藥物用量，減少發(fā)生藥物毒性的可能。1222008-4-20中ADD1基因突變體所引起鹽敏感性高血壓，2008-4-20中4．疾病通路基因

除藥物代謝過程中出現(xiàn)的基因突變外，導(dǎo)致疾病的致病基因本身發(fā)生突變，也同樣導(dǎo)致機體對藥物的反應(yīng)發(fā)生變化。載脂蛋白E(ApolipoproteinE，APOE)的基因多態(tài)性如在Alzheimer’s?。ˋD）時，病人的基因表型為ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預(yù)示著可能患AD，且預(yù)后很差。1232008-4-20中4．疾病通路基因452008-4-20中

美國進行的一項研究表明，ApoE4基因也與機體對他可林（tacrine）的治療反應(yīng)相關(guān)，攜帶ApoE4基因的患者，經(jīng)過他可林治療后80％的病人的病情會得到改善。不攜帶該基因的患者，經(jīng)過他可林治療后有60％的病人病情出現(xiàn)惡化目前為止其具體機制尚不清楚。

1242008-4-20中美國進行的一項研究表明，Ap2008-4-20中APOE的基因多態(tài)性，影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(Estrogenreplacementtherapy，ERT)時的血脂和脂蛋白濃度。人群中的APOE有3個等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于E3和E4型。事先檢測患者的APOE基因，可提示醫(yī)生對具有E2型基因的患者在ERT治療過程中需密切監(jiān)測甘油三脂濃度E4型基因是ERT的靶點，具有E4型基因的婦女可能更適合此療法。APOE的基因型能影響降血脂藥苯扎貝特的降脂作用，E4基因型患者用苯扎貝特治療時，降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于E2和E3基因型

1252008-4-20中APOE的基因多態(tài)性，影響絕經(jīng)后婦女用雌2008-4-20中機體對可以降低血中膽固醇的藥物普伐他汀的反應(yīng)與體內(nèi)的膽固醇酯酶轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）相關(guān)。B1等位基因與高CETP濃度相關(guān)聯(lián)，脂肪沉積性動脈硬化形成的速度很快的病人，對普伐他汀的治療也很敏感。1262008-4-20中機體對可以降低血中膽固醇的藥物普伐他汀的2008-4-20中

在對攜帶B1B2表型的病人進行同樣的治療時發(fā)現(xiàn)，盡管血液中的膽固醇水平下降的程度與B1等位基因攜帶者類似，但是其硬化血管的平均直徑卻沒有明顯的增加。目前人們認為B1B2基因表型可能只是病人對該藥物反應(yīng)的一種中間類型。back1272008-4-20中在對攜帶B1B2表型的病人進2008-4-20中藥物基因組學(xué)的研究方法

1．藥物基因組學(xué)的研究大致分為三個階段。第一，對一些相關(guān)基因進行研究以期發(fā)現(xiàn)它們是否存在一些有害的等位基因，并對其可能造成的結(jié)果進行預(yù)防。第二，應(yīng)用各種現(xiàn)代技術(shù)對一些不是很清楚的相關(guān)基因進行研究。第三，對整個基因組范圍內(nèi)相關(guān)基因