抗IgLON5抗體相關(guān)腦病概述自2007年抗NMDAR腦炎被發(fā)現(xiàn)以來，新的抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白的自身抗體不斷被發(fā)現(xiàn)。2014年Sabater等發(fā)現(xiàn)8例以睡眠障礙為突出特征的患者，他們有共同的作用于神經(jīng)元表面抗原的抗體——抗IgLON5抗體，與以往的自身免疫性腦炎不同，該病為慢性進展性病程，以異態(tài)睡眠和睡眠呼吸暫停為特征，基因檢測發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因，血清或腦脊液IgLON5抗體陽性，可能與tau蛋白病理相關(guān)。Autoimmunitymaybeinvolvedinsleepandneurodegenerativedisorders.IgLON5抗原與抗IgLON5抗體IgLON家族是細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分，包括5種神經(jīng)黏附蛋白：OPCML(IgLONl)、NTM(IgLON2)、LSAMP(IgLON3)、NEGRl(IgLON4)、IgLON5。IgLON具有三個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨，除了IgLON2在神經(jīng)元中特異表達，其他成員在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞表達。IgLON1~4參與調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突生長和突觸形成。近年來新發(fā)現(xiàn)IgLON5，位于人類19號染色體，其確切作用機制尚不清楚，Sabater等的研究表明它可能與Tau蛋白的生理有關(guān)。抗lgLON5抗體亞型主要是IgG4和IgGl，分別占64％和33％，抗體作用于IgLON5的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致細(xì)胞表面IgLON5內(nèi)化、集群減少，而且在IgLON5抗體去除后不會逆轉(zhuǎn)，這些反應(yīng)是通過IgLON5IgGl抗體介導(dǎo)的，提示IgLON5IgGl抗體可能在抗IgLON5相關(guān)腦病中起致病作用。流行病學(xué)自2014年首先報道8例抗IgLON5抗體相關(guān)腦病以來，目前國內(nèi)外文獻報道20余例，我國發(fā)現(xiàn)4例。

抗IgLON5抗體相關(guān)腦病.

中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(11):878-880.臨床特征該病發(fā)病中位年齡64歲(范圍46～83歲)，女性居多。診斷的中位時間是30個月。臨床多是慢性起病，緩慢進展，中位生存期5.5年。首發(fā)癥狀以睡眠障礙和步態(tài)不穩(wěn)多見，部分患者以球部癥狀、舞蹈病、帕金森綜合征為首發(fā)和突出特征。病程中最常見的臨床癥狀是睡眠障礙(100％)、球部癥狀(91％)、步態(tài)不穩(wěn)(73％)。睡眠障礙異態(tài)睡眠：同步視頻多導(dǎo)睡眠圖顯示非快速眼動(NREM)期和快速眼動(REM)期睡眠行為異常和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。NREM期患者可出現(xiàn)獨特的運動行為異常，包括簡單或復(fù)雜的發(fā)聲、運動，模仿白天的活動(如吃飯、喝酒、穿針引線、涂抹香水等)。N1期正常放松的睡眠減少，N2期結(jié)構(gòu)良好的睡眠紡錘波和K復(fù)合波也很少見，而N3期出現(xiàn)頻繁的紡錘波。REM期可有RBD的表現(xiàn)(如肢體和身體的抽動，與人爭執(zhí)打斗等)。睡眠障礙睡眠呼吸暫停和喘鳴：多發(fā)生在N3期，主要為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣，患者通常因血氧飽和度降低而接受持續(xù)正壓通氣(CPAP)或氣管切開。球部癥狀表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、吞咽困難、聲帶麻痹、中樞性低通氣。運動障礙64％可出現(xiàn)運動障礙：帕金森癥狀、舞蹈病、口-面肌張力障礙、震顫、肌陣攣。自主神經(jīng)功能障礙64％伴自主神經(jīng)功能障礙：大量出汗、多涎、心動過緩、室性心動過速、暈厥、尿急、尿失禁。其他41％認(rèn)知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行能力減退，部分達到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。精神異常：可出現(xiàn)焦慮、抑郁。眼球運動異常：可表現(xiàn)為水平或垂直凝視麻痹、水平或垂直眼震。少數(shù)可合并顱神經(jīng)受累。Clinicalmanifestationsoftheanti-IgLON5

disease.Neurology.

2017May2,88(18):1736-1743.

Clinicalmanifestationsoftheanti-IgLON5

disease.Neurology.

2017May2,88(18):1736-1743.

實驗室檢查影像學(xué)檢查：頭顱MRI平掃+增強無特征性.大部分患者無明顯異常，僅3例發(fā)現(xiàn)有腦干和小腦萎縮，1例出現(xiàn)海馬萎縮且在FLAIR上呈現(xiàn)高信號。18F-FDGPET/CT掃描可顯示初級感覺皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦和端腦相對高代謝，免疫治療后部分恢復(fù)正常。腦電圖(EEG)、肌電圖(EMG)：可正常，無特征性。實驗室檢查血清及腦脊液檢查：CSF常規(guī)、生化檢查可正?；蚣?xì)胞、蛋白輕度升高。鞘內(nèi)合成及寡克隆區(qū)帶目前無異常發(fā)現(xiàn)。血清或CSFIgLON5IgG陽性。視頻多導(dǎo)睡眠圖(V-PSG)：可發(fā)現(xiàn)NREM期和REM期睡眠行為異常及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)作的睡眠呼吸暫停和喘鳴?；驒z測：86.6％的患者存在HLA-DRBl*1001和HLA-DQBl*0501等位基因。組織病理學(xué)該病的病理特征是累及下丘腦和腦干被蓋部神經(jīng)元的tau蛋白病，過度磷酸化的3Rtau和4Rtau聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生，無明顯炎細(xì)胞浸潤。免疫組化顯示病變還可在丘腦腹側(cè)、海馬和頸髓對稱分布，頸髓磷酸化tau蛋白主要在后角聚集，前角很少受累。Cagnin等通過免疫組化發(fā)現(xiàn)一例患者除tau蛋白病理外，還在基底節(jié)、基底核、丘腦和中腦存在異常磷酸化的TDP-43.神經(jīng)系統(tǒng)疾病可以在免疫和神經(jīng)變性之間存在交叉聯(lián)系。Figure5.DistributionoftaupathologyAnovelnon-rapid-eyemovementandrapid-eye-movementparasomniawithsleepbreathingdisorderassociatedwithantibodiestoIgLON5:acaseseries,characterisationoftheantigen,andpost-mortemstudy.LancetNeurol2014;13:575–586.Tauaggregateswereexclusivelyneuronal,informofpretangles,tanglesandneuropilThreads,withpresenceof3-repeatand4-repeattauisoformsinpatient7andpredominanceof4-repeattauisoformsinpatient2Neuronallossandgliosiscorrelatedbetterwiththepresenceofneurofibrillarytanglesthanwithpretangles.Therewerenotau-positivegrainsandnoglialtaupathology,neitherinastrocytes,norinoligodendrocytes.Noinflammatoryinfiltratesorconcomitantabnormalproteindepositsofbeta-amyloid,oralpha-synuclein,weredetected.組織病理學(xué)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)確定的診斷：發(fā)現(xiàn)典型的神經(jīng)病理特征并在血清或腦脊液中檢測到IgLON5抗體。(2)很可能的診斷：抗體情況未知，有神經(jīng)病理發(fā)現(xiàn)，并有相應(yīng)的臨床史或有確定的HLA-DRBl*1001和HIA-DQBl*0501等位基因。(3)可能的診斷：有神經(jīng)病理發(fā)現(xiàn)但沒有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和抗體檢測。診斷標(biāo)準(zhǔn)對于有以下臨床特點的患者，需考慮該病的可能：(1)發(fā)病年齡的中位數(shù)在60歲左右，(2)以睡眠障礙和運動障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、中樞性低通氣、舞蹈樣動作、口面部不自主運動等，(3)神經(jīng)影像學(xué)與常規(guī)腦脊液檢查無特殊發(fā)現(xiàn)，(4)V-PSG可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、RBD，也可見NREM期和REM期均出現(xiàn)的異常運動、睡眠結(jié)構(gòu)異常。治療及預(yù)后大部分患者接受了靜脈大劑量激素沖擊及免疫球蛋白或利妥昔單抗治療，免疫治療后抗體滴度下降，但臨床癥狀并無明顯改善。而我國報道一例患者經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白兩個療程和嗎替麥考酚酯免疫抑制治療后睡眠障礙明顯改善，不自主運動完全緩解。對于免疫治療的效果，目前尚無一致的結(jié)論，但如果能早期診治，早期給予激素或丙球治療，或許可以緩解部分癥狀。該病總體預(yù)后不佳，目前文獻報道13例(59％)患者死亡，其中6例在睡眠或清醒時突然死亡，心電圖未發(fā)現(xiàn)異常，死亡原因不明，6例死于吸人性肺炎，1例死于腎上腺瘤的進展。Clinicalmanifestationsoftheanti-IgLON5

disease.Neurology.

2017May2,88(18):1736-1743.

病例患者女性，64歲。以口腔不適感、口唇不自主運動20個月，行動遲緩4個月入院。患者20個月前自覺口腔不適，燒灼樣疼痛，逐漸加重。漸出現(xiàn)口唇不自主運動，左右磨牙，口腔對辣冷熱感覺過敏，其他味覺減退。睡眠時口唇不自主運動消失。入院前4個月患者漸出現(xiàn)行走遲緩，步距減小，身體輕度前傾，伴隨動作減少，反應(yīng)變慢，說話發(fā)僵。患者家屬發(fā)現(xiàn)患者睡眠時偶有右腳左右擺動、右手摸索動作。查體：神清語利，面部表情少，口周不自主運動。左上肢及雙下肢（左側(cè)明顯）肌張力鉛管樣增高，余未見明顯異常。頭MRI、腰穿腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)均未見異常。PSG：符合睡眠呼吸低通氣綜合征。腦脊液與血清全套的副腫瘤綜合征相關(guān)抗體（抗Hu等）與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面和突觸蛋白抗體檢測（NMDAR，GABABR，LGI1，CASPR2，AMPAR，DPPX，IgLON5等）（試劑：歐蒙公司，德國），結(jié)果抗IgLON5抗體陽性。予IVIG治療，癥狀緩解?；颊吣行?59歲,主因“頭暈伴行走不穩(wěn)2年、睡眠障礙半年、視物成雙2個月”于入院。既往史:高血壓、高脂血癥。2年前出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn),行走時向左側(cè)傾倒,經(jīng)活血化淤治療后未見好轉(zhuǎn);入院前半年出現(xiàn)睡眠障礙,睡眠中不自主運動如抬手、抓東西、喊叫、唱歌,有面部不自主抽動,并且睡眠中頻繁的呼吸暫停,上述現(xiàn)象在剛?cè)胨瘯r明顯,漸醒時減輕。入院前2個月,出現(xiàn)復(fù)視,并出現(xiàn)明顯的夜間排汗異常和勃起功能障礙。查體:構(gòu)音欠清,雙眼球上視略受限,外展露白1~2mm,雙手輪替試驗差,雙側(cè)跟膝脛試驗不穩(wěn),步基寬,閉目難立征加強試驗陽性。腦脊液常規(guī)正常、生化提示總蛋白0.604g/L、涂片、病毒均陰性,寡克隆區(qū)帶、髓鞘堿性蛋白、IgG

合成率均正常;血及腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(-

);