藥物毒理學(xué)楊芳青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系

天然藥物化學(xué)碩士研究生聯(lián)系電話五講第七章藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎(chǔ)第二節(jié)藥物呼吸系統(tǒng)毒性作用機(jī)制第八章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)

第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用類型與機(jī)制LOGO一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎(chǔ)三部分（圖7-1）：鼻咽部氣管-支氣管部分呼吸部分（包括鼻甲、會(huì)厭、聲門以及咽和喉）（包括呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）LOGO呼吸膜（圖7-2）分為六層：表面活性物質(zhì)、液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮圖7-2呼吸膜示意圖一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎(chǔ)LOGO肺臟對藥物易感的因素1.肺與外界有很大的接觸表面；2.肺的血流量大，不經(jīng)呼吸道吸收的藥物，也可隨血液到達(dá)肺部；3.在肺組織中氧的濃度極高，肺臟又能使一些藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎(chǔ)肺毒物作用的主要部位1.毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞2.無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞（Clara細(xì)胞）3.纖毛上皮細(xì)胞4.I、II型肺泡上皮細(xì)胞LOGO二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機(jī)制藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機(jī)體對它的處置過程密切相關(guān)。吸收氣體毒性作用的形成，取決于它在呼吸道沉積的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉積部位，取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）LOGO微粒沉積藥物微粒或小滴（氣溶膠）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。直徑：>10um者鼻粘膜直徑：5—10um者氣管和支氣管直徑：1—5um者呼吸道深部小部分肺泡直徑：<1um者肺泡二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機(jī)制LOGO影響因素：呼吸方式（安靜呼吸時(shí)；運(yùn)動(dòng)時(shí)；屏氣時(shí)）氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）清除清除機(jī)制清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)粘液纖毛清除機(jī)制2）肺泡運(yùn)輸系統(tǒng)肺泡巨噬細(xì)胞二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機(jī)制LOGO三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤等（一）氣道反應(yīng)部位：氣管和大支氣管應(yīng)用：支氣管激發(fā)試驗(yàn)參與介質(zhì)：cGMP（環(huán)磷酸鳥甘）、cAMP（環(huán)磷酸腺甘）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì)LOGO2、藥源性紅斑狼瘡樣肺炎紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。其免疫學(xué)病理基礎(chǔ)主要為免疫復(fù)合物沉積在肺泡壁導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)纖維化，肺間質(zhì)小血管非特異性炎癥及出血，肺透明膜形成及肺毛細(xì)血管栓塞性壞死，胸膜滲出等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO3、藥物間質(zhì)性肺炎病變部位：肺泡壁及肺泡周圍組織。發(fā)病機(jī)制：變態(tài)反應(yīng)和細(xì)胞損傷。肺間質(zhì)內(nèi)血管滲透性增加，局部滲液增多造成肺間質(zhì)水腫。很多化療藥物可引起該損害，包括烷化劑如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、甲環(huán)亞硝脲、博萊霉素、絲裂霉素?？勾x藥物如氨甲喋呤、阿糖胞苷，其他還有長春新堿、長春花堿等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO（四）藥物性肺纖維化病理學(xué)標(biāo)志：肺泡間質(zhì)中膠原纖維的病灶染色增多部位：肺泡間質(zhì)；小氣道三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（五）藥物性哮喘藥物性哮喘機(jī)制與過敏性哮喘極為相似，主要是患者對某種藥物的敏感性。藥物以抗原，半抗原參與機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)過程的，沒有機(jī)體的敏感性就不容易發(fā)生過敏反應(yīng)。但并非所有的藥物性哮喘都是通過對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)而引起的，如β-受體阻滯劑是通過阻滯β2受體，導(dǎo)致支氣管痙攣，哮喘發(fā)作。LOGO三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（六）藥物性肺水腫部位：呼吸膜機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。評價(jià)指標(biāo)：肺含水量的測定（七）藥物性肺栓塞某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白質(zhì)中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ減少而形成血栓；口服避孕藥可致肺血管血流速度減慢、血液凝固性增高而促進(jìn)血栓形成

LOGO（八）藥物性肺出血抗凝血藥如肝素、枸櫞酸鈉及雙香豆素等和酶類藥物如鏈激酶、尿激酶等可引起血液系統(tǒng)凝血異常而導(dǎo)致肺出血?？岫】赏ㄟ^變態(tài)反應(yīng)機(jī)制引起血小板減少，也可引起血痰。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（九）藥物性肺癌可能機(jī)制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害研究手段：1）腫瘤組織的檢測；2）人支氣管細(xì)胞培養(yǎng)LOGO（十二）中藥導(dǎo)致的肺部疾病

中藥可致多種藥源性肺部疾病，其形成機(jī)制較為復(fù)雜，主要與過敏反應(yīng)及毒副作用有關(guān)。同一種藥物在不同的個(gè)體可引起不同的肺損害反應(yīng)，同一臨床表現(xiàn)也可由不同藥物所致，各類臨床表現(xiàn)之間可相互重疊。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO呼吸道癥狀由輕到重主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、呼吸衰竭。

可引起呼吸道癥狀的中藥有：青魚膽、肉桂、兩面針等可引起咳嗽；六神丸、小活絡(luò)丸、半夏等中毒表現(xiàn)為聲嘶、胸悶，呼吸困難；蒼耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；馬錢子、鉤吻、藜蘆、曼陀羅中毒時(shí)可影響延髓呼吸中樞引起呼吸困難至呼吸衰竭；五味子、罌粟殼、全蝎可引起呼吸抑制等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)脊髓腦神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制情緒、思維、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的信息LOGO神經(jīng)元即神經(jīng)細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的基本單位。

胞體神經(jīng)元突起樹突軸突（神經(jīng)纖維）中間神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元感覺神經(jīng)元神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)LOGO中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)代謝、修復(fù)和神經(jīng)元損傷有關(guān)具有神經(jīng)元的維護(hù)作用具有吞噬作用

周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞：神經(jīng)膜細(xì)胞(Schwanncell，雪旺細(xì)胞)、衛(wèi)星細(xì)胞(satellitecell)第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)LOGO一、血腦屏障第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)a.血-腦細(xì)胞屏障；b.血-腦脊液屏障；c.腦脊液-腦細(xì)胞屏障

AS.星狀膠質(zhì)細(xì)胞；N.神經(jīng)元；CSF.腦脊液圖8-1血腦屏障示意圖

LOGO二、能量需求

神經(jīng)細(xì)胞具有傳導(dǎo)電沖動(dòng)的特點(diǎn)，必須保持和反復(fù)重建離子梯度，以適應(yīng)膜除極化和復(fù)極化的需要，需要較高能量，因而神經(jīng)系統(tǒng)的新陳代謝較快；正常人腦占體重的2.5%，血供占15%，耗氧量占全身的20%，每100g腦組織每分鐘供血量50ml，耗氧3.5ml，耗糖5.5mg，故缺氧、缺血和低血糖很容易引起NS功能損傷。

第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制一、按神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)損害分類神經(jīng)元損害軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質(zhì)功能LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO（一）神經(jīng)元損害第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO（二）軸索損害以軸索本身做為毒性原發(fā)部位引起的中毒性神經(jīng)障礙。分類：（1）CNS軸索變性：不可再生；原因：受損的髓鞘釋放抑制因子，而形成疤痕。（2）PNS軸索變性：可再生；原因：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可營造再生的環(huán)境第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO臨床癥狀：在軸索行程最遠(yuǎn)端的腿和手的感覺和運(yùn)動(dòng)功能首先受到損害，隨著時(shí)間和損害的發(fā)展，行程較近的軸索和脊髓長軸索也會(huì)受到損害。感覺遲鈍、運(yùn)動(dòng)障礙。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制農(nóng)藥：有機(jī)磷酸酯類病變：“返死式神經(jīng)病”---遲發(fā)性神經(jīng)毒性機(jī)制：使中樞大分子物質(zhì)烷基化和磷酸化癥狀：出現(xiàn)痙攣狀態(tài)LOGO長春新堿、秋水仙堿機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，破壞微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致軸索運(yùn)輸障礙，引起周圍神經(jīng)病。紫杉醇機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合

第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO（三）髓鞘損害髓鞘水腫：引起髓鞘層分離；也可演變成脫髓鞘作用脫髓鞘作用原發(fā)性脫髓鞘繼發(fā)性脫髓鞘脫髓鞘(demyelination)是指一類以髓鞘喪失或變薄而軸索相對完好的疾病。

第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制胺碘酮（抗心律失常藥）機(jī)制：使許旺細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)充滿脂質(zhì)的溶酶體結(jié)果：引起周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病。哌克昔林(雙環(huán)己哌啶,沛心達(dá),心舒寧,PEXID)為鈣拮抗藥，臨床用于治療心絞痛有較好療效。用于室性心律失常亦有效導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙、周圍神經(jīng)炎等。LOGO（四）影響神經(jīng)遞質(zhì)功能

藥物可影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用，產(chǎn)生神經(jīng)功能上的障礙。這類藥物的毒理學(xué)機(jī)制與它們的藥理學(xué)機(jī)制一樣影響遞質(zhì)的釋放或攝取、激動(dòng)相關(guān)受體、阻斷受體等。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制氯丙嗪作用：阻斷中樞多巴胺通路多巴胺受體產(chǎn)生不同作用主要不良反應(yīng)：錐體外系不良反應(yīng)1、帕金森綜合征2、急性肌張力障礙:3、靜坐不能:4、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性多動(dòng)癥LOGO異煙肼（抗結(jié)核藥）常可引起中毒性精神病，出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、不安、欣快、失眠等，成人在服用過程中常出現(xiàn)健忘癥。作用機(jī)制：異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎、產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚撅、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。可服用維生素B6防治。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO二、按神經(jīng)系統(tǒng)功能損害分類（一）腦損害和精神異常腦損害可由于藥物的直接毒作用和變態(tài)反應(yīng)而發(fā)病。藥物引起的腦損害，臨床上可見腦病、癲癇、腦血管損害等。其病變包括炎性反應(yīng)、彌散性出血和脫髓鞘性病變。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機(jī)制LOGO（二