看見(jiàn)希望

——康柏西普治療AMD2014年大連背景介紹AMD研究及治療思路的發(fā)展變化激光凝固法光動(dòng)力療法-維速達(dá)爾安維汀(Avastin)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1982年2000年2004年2月2004年12月哌加他尼鈉(Pegaptanib)批準(zhǔn)治療濕性AMD2005年首次報(bào)告安維汀玻璃體注射治療濕性AMD的案例（適應(yīng)癥外使用）2006年6月雷珠單抗（Lucentis）批準(zhǔn)治療濕性AMD2012年阿柏西普（Eylea）批準(zhǔn)治療濕性AMD2013年12月中國(guó)CFDA批準(zhǔn)康柏西普（Conbercept）治療濕性AMD慢速發(fā)展快速發(fā)展目前在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中的藥物以上列出正處于研發(fā)階段的藥物[1]：包括一些酪氨酸激酶和補(bǔ)體抑制劑等；另外，F(xiàn)ovista已進(jìn)入III期臨床實(shí)驗(yàn)，通過(guò)抑制PDGF，使周細(xì)胞剝皮死亡，新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞因缺乏周細(xì)胞保護(hù)而更易受抗VEGF攻擊，聯(lián)合用藥療效好[1]PeterK.Kaiser,EmergingTherapiesforNeovascularAgeRelatedMacularDegeneration,Ophthalmology2013;120:S11–S15圖示抗VEGF治療CNV的變化anti-VEGFVEGF和它的受體康柏西普:結(jié)構(gòu)特點(diǎn)康柏西普的分子結(jié)構(gòu)康柏西普（Conbercept）是利用CHO細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的重組融合蛋白。核心區(qū)域由人VEGFR1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4與人的免疫球蛋白Fc片斷經(jīng)融合而成（分子量約142KD）全人源化氨基酸序列親和力高，比天然受體或單克隆抗體能更緊密地結(jié)合VEGF阻斷VEGF-A所有亞型和PlGF完全穿透視網(wǎng)膜康柏西普作用于VEGF家族的位點(diǎn)康柏西普與VEGF-A的親和力比雷珠單抗高200倍

分子重量40mg/ml149ＫＤ貝伐單抗雷珠單抗康柏西普48ＫＤ142ＫＤ親和力Kd=58pmol/L[1]Kd=46pmol/L[2][1]StewartMW,RosenfeldPJ.PredictedbiologicalactivityofintravitrealVEGFTrap.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–668[2]StewartMW.Whatarethehalf-livesofranibizumabandafibercept(VEGFTrap-eye)inhumaneyes?Calculationswithamathematicalmodel.EyeReports.2011;1:e5.Kd=0.1-0.3pmol/L康柏西普的藥代動(dòng)力學(xué)（恒河猴玻璃體注射實(shí)驗(yàn)）結(jié)果顯示：0.5mg一次玻璃體腔給藥后，超過(guò)15天藥物仍能在眼內(nèi)各組織檢測(cè)到，包括脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)濃度最高[1]MingZhangetal,ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor-FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009臨床前研究康柏西普的藥代動(dòng)力學(xué)（恒河猴玻璃體注射實(shí)驗(yàn)）0.5mg玻璃體腔注射后：康柏西普注射后大約4小時(shí)后能在血清中檢測(cè)到，34小時(shí)后達(dá)到峰濃度5ng/ml，這比玻璃體內(nèi)濃度低1000倍；而0.5mg雷珠單抗血清6小時(shí)達(dá)峰濃度150ng/ml。玻璃體注射后15天后很難在血清中測(cè)到康柏西普，半衰期是4~5天，而雷珠單抗為3.59天雷珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)指數(shù)[1][1]JacquesGaudreaultetal,PreclinicalPharmacokineticsofRanibizumab(rhuFabV2)afteraSingleIntravitrealAdministration,InvestigativeOphthalmology&VisualScience,February2005,Vol.46,No.2[1]MingZhangetal,ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor-FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009康柏西普的藥代動(dòng)力學(xué)指數(shù)[2]結(jié)果表明：與雷珠單抗相比，玻璃體腔注射后，康柏西普具有延長(zhǎng)的眼內(nèi)停留時(shí)間，進(jìn)入血液循環(huán)濃度低；且經(jīng)玻璃體腔注射后血清半衰期二者相似康柏西普重要注冊(cè)臨床試驗(yàn)Ia期試驗(yàn)單中心，開(kāi)放式，非對(duì)照，劑量升級(jí)試驗(yàn)[1](N=27）0.05mgn=30.15mgn=30.5mgn=61.0mgn=62.0mgn=63.0mgn=3主要結(jié)果I期[1]ZhangMetal,Aphase1studyofKH902,avascularendothelialgrowthfactorreceptordecoy,forexudativeage-relatedmaculardegeneration,Ophthalmology.2011Apr;118(4):672-8Ia期試驗(yàn)安全性結(jié)論單次玻璃體腔注射康柏西普到3.0mg劑量是安全及可耐受的;未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性;試驗(yàn)中無(wú)眼炎癥反應(yīng)，無(wú)眼內(nèi)炎發(fā)生;未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)全身系統(tǒng)不良事件發(fā)生;主要的不良事件多數(shù)是與注射操作有關(guān)的一過(guò)性眼壓升高及注射部位的微量出血Ia期試驗(yàn)有效性結(jié)果圖表顯示：各劑量組單次玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后42天內(nèi)的平均最佳矯正視力的變化（P<0.05）。每次訪(fǎng)問(wèn)的豎線(xiàn)代表平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。n=4n=3n=6n=6n=6n=3Ia期試驗(yàn)有效性結(jié)果圖表顯示：?jiǎn)未尾Ａw腔內(nèi)注射康柏西普后42天內(nèi)的平均中心視網(wǎng)膜的變化（P<0.05）。n=28康柏西普3.0mg單次給藥后OCT,FFA變化病歷報(bào)告治療前治療后42天視力由治療前的20/320提高到治療后第42天的20/200,提高了9個(gè)字母Ia期試驗(yàn)有效性結(jié)論視力提高中心視網(wǎng)膜厚度降低CNV面積減少需更進(jìn)一步的研究觀察HOPE試驗(yàn)開(kāi)放式，多中心，隨機(jī)化臨床試驗(yàn)N=36受試者隨機(jī)化1：12mgq4wksn=18核心治療期第12周結(jié)束

第52周再次進(jìn)行評(píng)價(jià)0.5mgq4wksn=18主要終點(diǎn)指標(biāo)：安全性評(píng)價(jià)次要終點(diǎn)指標(biāo)：最佳矯正視力（BCVA）HOPE試驗(yàn)（3+PRN）SCN結(jié)束核心治療期延長(zhǎng)治療期0.5mg2.0mgSCN=篩選期；BSL=基線(xiàn)；完成階段研究（下次訪(fǎng)視注射藥物前）；SC=完成研究0.5mgprn2.0mgprnHOPE試驗(yàn)有效性結(jié)果-BCVA(n=36,p<0.05)16.4415.11WeekHOPE試驗(yàn)有效性結(jié)果-CRT-203.94-214.6(n=36,p<0.05)HOPE試驗(yàn)平均給藥次數(shù)給藥次數(shù)HOPE試驗(yàn)總結(jié)HOPE試驗(yàn)結(jié)果顯示：0.5mg組和2.0mg組的療效和AEs發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0.5mg康柏西普眼用注射液是推薦劑量

問(wèn)題？謝謝！后備問(wèn)題1：關(guān)于VEGF-B參考文獻(xiàn)VEGF-B所扮演的多方面的角色VEGF-B并不能稱(chēng)之為生長(zhǎng)因子,因?yàn)樵赩EGF-B缺乏的老鼠身上,生長(zhǎng)正常進(jìn)行VEGF-B長(zhǎng)期被認(rèn)為是新生血管因子,但大多數(shù)情況下,處于靜止?fàn)顟B(tài)在一定病理情況下,它和血管生長(zhǎng)相關(guān)在另外的病理情形下,它能抑制腫瘤生長(zhǎng),起到心腦保護(hù)性作用這些矛盾的說(shuō)法,使得VEGF-B的機(jī)能高深莫測(cè)Complicatedlife,complicatedVEGF-BXuriLietal.NationalEyeInstitute,nationalinstitutesofHealth,Rockville,MD20852,USA抗VEGF-B可以抑制CNV和視網(wǎng)膜的新生血管

用去除基因和中和抗體或shRNA的方法拮抗VEGF-B,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下圖VEGF-Bisdispensableforbloodvesselgrowthbutcriticlfortheirsurvival,andVEGF-BtargetinginhibitspathologicalangiogenesisFanZhangetal.AndXuriLiVEGF-B功能是在病理性血管新生和生理性血管存活保護(hù)中尋找平衡

VEGF-B在初期有血管生長(zhǎng)保護(hù)避免凋亡的微小作用但是VEGF-B的這種血管生長(zhǎng)實(shí)際上起到的極大的促進(jìn)血管新生的作用所以抑制VEGF-B是治療眼部新生血管的有效方法Complicatedlife,complicatedVEGF-BXuriLietal.NationalEyeInstitute,nationalinstitutesofHealth,Rockville,MD20852,USA后備問(wèn)題2:關(guān)于對(duì)全身的影響藥效學(xué):重組融合蛋白早期的臨床實(shí)驗(yàn)顯示0.3mg/kg(21mg總量）經(jīng)靜脈給藥,不足以充分截獲全身的VEGF。用于玻璃體內(nèi)注射的最大劑量是每月0.5mg,其具有留在眼內(nèi)的延長(zhǎng)的能力,阻斷眼內(nèi)的VEGF。所以可以預(yù)測(cè)這個(gè)眼內(nèi)劑量的全身活性是可以忽略不計(jì)的,因?yàn)樗杆俸蚔EGF結(jié)合而失去活性。藥代學(xué)及機(jī)理：通過(guò)兩種途徑從循環(huán)中消除:一種與VEGF結(jié)合成為無(wú)活性的復(fù)合物;另一種是由FC受體或胞飲作用而蛋白水解（這個(gè)和抗體的分解代謝相同)

J.ADixon,S.CNOliver,J.LOlson&N.MandavaVEGFTrap-Eyeforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegenerationExpertOpin.Investig.Drugs(2009)18(10)VIEW1&2不良反應(yīng)分析(與Lucentis頭對(duì)頭比較）View1&2[1]研究頭對(duì)頭比較了雷珠單抗和阿柏西普不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示二者不具有明顯差異，甚至雷珠單抗的發(fā)生率在絕對(duì)值上大于阿柏西普[1]JeffreyS.Heieretal,IntravitrealA?ibercept(VEGFTrap-Eye)inWetAgerelatedMacularDegeneration,Ophthalmology2012;119:2537–2548CATT2年不良反應(yīng)分析(Lucentis對(duì)貝伐單抗）CATTyear2[1]研究頭對(duì)頭比較了雷珠單抗和貝伐單抗不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示二者在全身嚴(yán)重不良反應(yīng)不具有明顯差異[1]DanielF.Martinetal,RanibizumabandBevacizumabforTreatmentofNeovascularAge-relatedMacularDegenerationtwoyearresults,Ophthalmology2012;119