2012ASCO胃癌研究新進(jìn)展羅氏醫(yī)學(xué)部雷an.lei@2022/11/81本套幻燈所含部分及全部數(shù)據(jù)是應(yīng)要求提供給醫(yī)生，及應(yīng)要求為銷售提供培訓(xùn)使用；文檔中所提觀點(diǎn)均為作者個(gè)人觀點(diǎn)，并不一定反映上海羅氏制藥的觀點(diǎn)。提供這些文檔是為了答復(fù)醫(yī)師主動(dòng)提出的關(guān)于上海羅氏制藥產(chǎn)品及相關(guān)治療領(lǐng)域的問題。文檔所載關(guān)于產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑量、劑型及其他產(chǎn)品信息可能在中國(guó)并不適用。在參考使用和開出處方時(shí)請(qǐng)務(wù)必充分查閱有關(guān)產(chǎn)品的詳細(xì)中國(guó)產(chǎn)品說明書。聲明2022/11/82ARANDOMIZED,MULTICENTERTRIALOFEPIRUBICIN,OXALIPLATIN,ANDCAPECITABINE(EOC)PLUSPANITUMUMABINADVANCEDESOPHAGOGASTRICCANCER(REAL3)

T.S.WADDELL,I.CHAU,ETC.

#LBA4000表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱（EOC方案）聯(lián)合帕尼單抗治療晚期胃食管癌的隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)（REAL3）OralAbstractSessionREAL3一線治療2022/11/83EOC(n=275)表柔比星(E)50mg/m2d1奧沙利鉑(O)130mg/m2d1卡培他濱(C)1250mg/m2/dd1-21RWaddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000未經(jīng)化療的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食

管腺癌患者（包括食管

癌、胃食管結(jié)合部癌和

胃癌）PS評(píng)分0-2分N=553研究設(shè)計(jì)mEOC－P(n=278)表柔比星(E)50mg/m2d1奧沙利鉑(O)100mg/m2d1卡培他濱(C)1000mg/m2/dd1-21帕尼單抗(P)9mg/kgd1每3周/次試驗(yàn)計(jì)劃入組730患者，實(shí)際入組553例2011年10月，IDMC根據(jù)中期分析結(jié)果(帕尼單抗組的OS顯著較差:HR=1.53,P=0.006)停止入組，并將mEOC－P組受試者全部交叉到EOC試驗(yàn)組REAL3一線治療2022/11/85研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：OS-預(yù)測(cè)試驗(yàn)組將晚期胃食管患者1年生存率提高10%（從45%→55%）-危險(xiǎn)度0.749-509個(gè)事件，90%把握度，雙側(cè)α＝0.05-計(jì)劃入組N=730次要研究終點(diǎn)：RR,PFS,安全性,QoL,對(duì)KRAS突變患者的療效探索性的biomarker分析Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000REAL3一線治療2022/11/86兩組受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000EOC

(n=275)mEOC-P

(n=278)總體

(n=553)中位年齡(歲)(范圍)62(26-83)63(26-83)62(26-83)性別：男性/女性(%)82.2/17.883.5/16.582.8/17.2PS：0/1/2(%)42.5/52.0/5.542.4/51.8/5.842.5/51.9/5.6部位(%)食道40.438.139.2胃食管交界27.333.830.6胃32.428.130.2局部晚期/轉(zhuǎn)移性(%)9.1/90.912.6/87.410.8/89.2組織學(xué)：腺癌/未分化(%)98.9/1.198.2/1.898.6/1.4REAL3一線治療2022/11/87療效：帕尼單抗聯(lián)合化療組mOS明顯短于化療組Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA400010080604020

0061218243036EOC(n=275)：中位OS11.3個(gè)月；1年生存率46%mEOC-P(n=278)：中位OS8.8個(gè)月；1年生存率33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013時(shí)間(月)OS(%)REAL3一線治療2022/11/88EOC組（n=269）mEOC－p組（n=272）不良事件3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)P值感染*9.7%2.2%8.8%1.1%-發(fā)熱性中性粒細(xì)胞下降**8.9%3.3%5.9%1.5%0.029中性粒細(xì)胞性下降18.2%10.8%8.1%5.9%<0.001貧血4.8%1.5%3.3%0.4%-血小板下降2.6%1.5%1.1%0.0%0.029低血鉀5.2%1.9%3.3%1.1%-低血鎂0.4%0.0%4.0%0.7%0.001安全性：血液學(xué)毒性Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000*:兩組各有2例患者發(fā)生5級(jí)感染；**:EOC組發(fā)生2例5級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞下降事件REAL3一線治療2022/11/810兩組受試者試驗(yàn)期間用藥強(qiáng)度Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000EOCmEOC+P中位周期數(shù)(n)65劑量強(qiáng)度(%)表柔比星89.989.1奧沙利鉑89.989.6*卡培他濱91.086.9*帕尼單抗-88.1因毒性減量(%)3639因毒性中止治療(%)1818REAL3一線治療2022/11/812Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000Biomarker探索性分析REAL3一線治療2022/11/814Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000Biomarker探索性分析：KRAS/PIK3CA突變患者預(yù)后不佳10080604020

001020304010080604020

0010203040時(shí)間(月)時(shí)間(月)OS(%)OS(%)KRAS野生型(n=165)中位：10.0個(gè)月KRAS突變型(n=10)中位：6.0個(gè)月HR=2.195%CI=1.10-4.05P=0.025PIK3CA野生型(n=156)中位：10.0個(gè)月PIK3CA突變型(n=4)中位：4.0個(gè)月HR=3.295%CI=1.01-10.40P=0.048PTEN/HER-2沒有預(yù)后價(jià)值REAL3一線治療2022/11/815未經(jīng)選擇的胃食管癌患者不能從帕尼單抗聯(lián)合EOC方案(mEOC-P)中獲益；mEOC-P試驗(yàn)組患者的OS較EOC對(duì)照組縮短的原因可能是：－奧沙利鉑、卡培他濱的劑量低于EOC組－中位化療周期短于EOC組（5周期vs6周期）目前OS數(shù)據(jù)不夠成熟（OS事件不到50%），后續(xù)分析將考慮數(shù)據(jù)截尾和患者交叉(mEOC-P組患者交叉到EOC組）對(duì)OS的影響Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000研究結(jié)論1REAL3一線治療2022/11/816緩解率（RR）不是合適的療效替代指標(biāo)；帕尼單抗治療引起的皮疹可能與療效預(yù)測(cè)相關(guān)；KRAS和PIK3CA突變是潛在的負(fù)性預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物；該研究將進(jìn)一步探索其它可能的生物學(xué)標(biāo)志物及相關(guān)作用。Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000研究結(jié)論2REAL3一線治療2022/11/817TRASTUZUMAB(TRA)INCOMBINATIONWITHDIFFERENTFIRST-LINECHEMOTHERAPIESFORTREATMENTOFHER2-POSITIVEMETASTATICGASTRICORGASTROESOPHAGEALJUNCTIONCANCER(MGC):FINDINGSFROMTHEGERMANNONINTERVENTIONALOBSERVATIONALSTUDYHERMES.

S.HEGEWISCH-BECKER,E.MOORAHREND,ETC.

#4065曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌：一項(xiàng)來自德國(guó)的非干預(yù)性觀察性研究(HERMES)GeneralPosterSessionHERMES一線治療2022/11/818研究設(shè)計(jì)本研究為非干預(yù)性觀察性研究，目的在于觀察曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線治療HER-2陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的療效、安全性和可行性。主要篩選標(biāo)準(zhǔn)－未經(jīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌－HER-2陽(yáng)性(IHC3+或IHC2+/FISH+)2010.4－2012.4，共觀察了163例患者Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065HERMES一線治療2022/11/820Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案比例HERMES一線治療2022/11/821療效：中位PFS為6.9月Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065HERMES一線治療2022/11/823療效：QoL在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065HERMES一線治療2022/11/824曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案臨床常規(guī)一線治療HER-2陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部癌是安全、有效的；不含順鉑、低毒性的化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗是可行且有效的；盡管本研究大多數(shù)患者未采用含鉑類方案治療，但mPFS為6.9月，與ToGA試驗(yàn)數(shù)據(jù)大致相當(dāng)；曲妥珠單抗單藥治療HER-2陽(yáng)性胃癌是可行的；患者的生活質(zhì)量（按照QLQ-C30量表評(píng)分）在研究期間是穩(wěn)定的；曲妥珠單抗是HER-2陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，是得到德國(guó)S-3（胃癌診斷和治療）指南支持的。研究結(jié)論Hegewisch-becker,etal,2012,ASCO,generalpostersession,4065HERMES一線治療卡培他濱-奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期/

轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab研究設(shè)計(jì)與方法卡培他濱0.85g/m2bidd1-14+奧沙利鉑130mg/m2IVd1+西妥昔單抗400mg/m2起始后250mg/m2IVd1,8,15;q21d既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性/不可切除的可測(cè)量的胃癌或胃食管交界腺癌主要終點(diǎn)：4個(gè)月時(shí)進(jìn)展患者次要終點(diǎn)：ORRPFSOS毒性分子標(biāo)志物IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab2022/11/828研究結(jié)果(續(xù))3/4級(jí)毒性(%)N=61總體65厭食13.3腹瀉13.3乏力13.3惡心15嘔吐153級(jí)毒性(%)N=61手足綜合征5.3痤瘡樣皮疹3.3研究結(jié)論：XELOX聯(lián)合西妥昔單抗是具有活性的治療方案，療效與目前已有的方案可比與RR和PFS相關(guān)的SNP可優(yōu)化患者選擇IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab2022/11/830MET通路生物標(biāo)記物評(píng)估：

局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌患者使用rilotumumab(或安慰劑)+ECX方案的II期試驗(yàn)EvaluationofMETpathwaybiomarkersinaphaseIIstudyofrilotumumab(R,AMG102)orplacebo(P)incombinationwithepirubicin,cisplatin,andcapecitabine(ECX)inpatients(pts)withlocallyadvancedormetastaticgastric(G)oresophagogastricjunction(EGJ)cancerKellyS.Oliner,RuiTang,etcOralAbstractSession#4005Rilotumumab+ECF2022/11/831研究背景MET受體和它的配體HGF調(diào)節(jié)多項(xiàng)細(xì)胞功能：增殖、存活、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞形態(tài)形成1MET和HGF在胃癌及胃食管連接部癌中地位重要－MET在26%－74%的胃癌中表達(dá)，MET在2%－23%胃癌中擴(kuò)增1－8－MET表達(dá)與胃癌患者的腫瘤深度、侵犯、轉(zhuǎn)移、分期和不良預(yù)后有關(guān)2,3,6,7,9－MET在80%－100%的胃食道連接部癌中表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)10,11生物標(biāo)記物可以用來確定患者是否能通過HGF/MET轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物獲益1.BirchmelerC.etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-9252.JanjigianYY,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2011;20:1021-10273.LennerzJK,etal.JClinOncol.2011;29:1-84.DrebberUTA,etal.OncolRep.2008;19:1477-1483.5.AmemlyaH,etal.Oncol.2002;63:286-296.6.KubickaS,etal.DigDisSci.2002;47:114-121.7.NakajimaM,etal.Cancer.1999;85:1894-1902.8.TaniguchiT,etal.BrJCancer.1997;75:673-677.9.WuC,etal.OncolRep.1998;5:817-82210.GrazlanoF,etal.JClinOncol.2011;29:4789-4795.11.TuynamanJB,etal.BrJCancer.2008;6:1102-1108.Rilotumumab+ECF2022/11/832RilotumumabKellyS.Oliner,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,4005Rilotumumab+ECF2022/11/833研究設(shè)計(jì)ARMB(n=42)Rilotumumab(7.5mg/kg)+ECXQ3W未經(jīng)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/EGJ癌患者PS0-1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRPKBiomarkersARMA(n=40)Rilotumumab(15mg/kg)+ECXQ3WARMC(n=39)P+ECXQ3WRE:Epirubicin50mg/m2IV,day1C:Cisplatin60mg/m2IV,day1X:Capecitabine625mg/m2BIDorally,days1-21隨機(jī)、雙盲、II期研究KellyS.Oliner,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,4005Rilotumumab+ECF2022/11/834OlinerKS,etal.2012ASCOAbstract4005.10080604020

0024681012141610080604020

00246810121416時(shí)間(月)時(shí)間(月)PFS(%)OS(%)R+ECX(n=82)中位：5.6個(gè)月P+ECX

(n=39)中位：4.2個(gè)月HR=0.6195%CI=0.48-0.85P=0.045R+ECX(n=82)中位：11.1個(gè)月P+ECX

(n=39)中位：8.9個(gè)月HR=0.7395%CI=0.53-1.01P=0.215研究結(jié)果：Rilotumumab組PFS顯著高于安慰劑組，OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Rilotumumab+ECF研究結(jié)果：MET高表達(dá)患者的PFS與OS得到改善OlinerKS,etal.2012ASCOAbstract4005.10080604020

0024681012141610080604020

00246810121416時(shí)間(月)時(shí)間(月)PFS(%)OS(%)R+ECX(n=27)中位：6.9個(gè)月P+ECX

(n=11)中位：4.6個(gè)月HR=0.5195%CI=0.24-1.10P=0.085R+ECX(n=27)中位：11.1個(gè)月P+ECX

(n=11)中位：5.7個(gè)月HR=0.2995%CI=0.11-0.76P=0.012Rilotumumab+ECF研究結(jié)果：MET高表達(dá)既是預(yù)測(cè)因素也是預(yù)后因素OlinerKS,etal.2012ASCOAbstract4005.MET高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后更差，但從Rilotumumab治療中獲益更多10080604020

00246810121416時(shí)間(月)OS(%)P+ECX(MET低)(n=17)中位：未達(dá)到P+ECX(MET高)(n=11)中位：5.7個(gè)月P=0.0230.010.11.010.0100.03.218(1.076,9.630)0.0370.0070.677(0.350,1.310)0.247R+ECXP+ECXHR(95%CI)P值治療組交互檢驗(yàn)P值MET高表達(dá)更好MET低表達(dá)更好Rilotumumab+ECFMET高表達(dá)亞組中，Rilotumumab的安全性可管理OlinerKS,etal.2012ASCOAbstract4005.

MET高表達(dá)MET低表達(dá)未選擇的Rilotumumab

(n=27)安慰劑

(n=11)Rilotumumab

(n=35)安慰劑(n=17)Rilotumumab(n=81)安慰劑

(n=39)任何不良事件(%)10010097100991003級(jí)不良事件(%)898289768674嚴(yán)重不良事件(%)596463355849致死不良事件(%)01823121115Rilotumumab+ECF研究結(jié)論腫瘤MET高表達(dá)預(yù)示rilotumumab聯(lián)合ECX方案在G/EGJ癌患者中的獲益安慰劑組的MET表達(dá)結(jié)果提示腫瘤MET高水平是不良預(yù)后標(biāo)志，或可通過rilotumumab逆轉(zhuǎn)Rilotumumab在腫瘤MET高表達(dá)患者中安全性較好基于以上結(jié)果，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)將在MET陽(yáng)性的腫瘤患者中使用rilotumumab聯(lián)合ECX方案，以確定該方案的療效。KellyS.Oliner,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,4005Rilotumumab+ECF2022/11/839一項(xiàng)在胃和胃食管結(jié)合部腫瘤組織中HER2狀態(tài)評(píng)估的流行病學(xué)研究：

HER-EAGLE研究－西班牙研究組結(jié)果AssessmentofHER2statusfromanepidemiologystudyintumortissuesamplesofgastricandgastro-esophagealjunctioncancer:SpanishresultsoftheHER-EAGLEstudy.LourdesGomez,AngelConcha,etalGeneralPosterSession#4089HER-EAGLE研究背景HER2過表達(dá)在胃和胃食管結(jié)合部腫瘤中是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，也是使用曲妥珠單抗的預(yù)測(cè)因子。ToGA研究結(jié)果表明，經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定HER2陽(yáng)性的胃/胃食管結(jié)合部腫瘤患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療可以延長(zhǎng)生存期本研究意于根據(jù)EMA批準(zhǔn)的Herceptin胃/胃食管結(jié)合部腫瘤適應(yīng)癥評(píng)估經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)的腫瘤組織中HER2的陽(yáng)性率LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089CarciaM,etal,AmericanCancerSociety2007BangYJ,etal,Lancet2010;376:687-97RuschoffJ,etal,ModernPathology2012:1-14HER-EAGLE2022/11/841研究設(shè)計(jì)PS評(píng)分0-2分研究類型：國(guó)際多中心非干預(yù)性流行病學(xué)研究研究目的：應(yīng)用IHC/FISH法評(píng)估本地實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)胃或胃食管腫瘤組織中HER2的陽(yáng)性率入選標(biāo)準(zhǔn)：來源于任何分期的胃/胃食管結(jié)合部腫瘤患者的組織標(biāo)本檢測(cè)方法：組織標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林溶液及時(shí)充分固定（外科活檢標(biāo)本至少6-8塊）經(jīng)Ventana和Dako檢測(cè)參照ToGA研究判讀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：HER2陽(yáng)性定義為IHC3+或IHC2+(再經(jīng)FISH/SISH檢測(cè);HER2/CEP17ratio≥2.0);HER2陰性定義為IHC0或IHC1+統(tǒng)計(jì)方法：總體及亞組人群評(píng)估計(jì)算采用95%CILourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLE2022/11/842研究結(jié)果人群特征（n=2001）年齡，年a

73.3[±12.73]性別b男11786