第三十九章抗結(jié)核病藥化學(xué)治療藥物1抗結(jié)核病藥講授內(nèi)容：常用的抗結(jié)核病藥臨床用藥原則2本章要求①常用的一線抗結(jié)核病藥的作用特點(diǎn)、耐藥性、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)？（掌握）②二線抗結(jié)核病藥的特點(diǎn)？（熟悉）③抗結(jié)核病藥的治療原則？（熟悉）④其他常用抗結(jié)核藥物的特點(diǎn)？（了解）35每年的3月24日是“世界防治結(jié)核病日”(WorldTuberculosisDay)。歷史上，結(jié)核?。ㄋ追Q癆病）曾同天花、鼠疫、霍亂等烈性傳染病一樣，在全世界廣泛流行。直到1882年3月24日，德國(guó)科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，才給在世界范圍內(nèi)控制結(jié)核病帶來(lái)希望。

1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)6全球結(jié)核病現(xiàn)狀

近年來(lái)結(jié)核病在全球范圍內(nèi)又死灰復(fù)燃，成為傳染病的首位殺手。全世界已有1／3人口約20億人感染了結(jié)核菌，現(xiàn)有結(jié)核病人2000萬(wàn)，每年新發(fā)病人約900萬(wàn)，每年死亡人數(shù)高達(dá)300萬(wàn)。且多種耐藥病例日益增高，若不采取強(qiáng)有力的措施，將造成結(jié)核病更為嚴(yán)重的流行和威脅。78（二）局部癥狀1.咳嗽、咳痰隨著病情進(jìn)展，咳嗽加重，痰量也增多。痰（粘液痰――粘液痰內(nèi)混有黃白色膿性小塊）2.咯血痰中帶血――炎性病灶，毛細(xì)血管通透性增加；中量咯血――小血管損傷；大量咯血――空洞型A破裂。3.胸痛部位不定，往往為隱痛，若為針刺樣疼痛并隨呼吸運(yùn)動(dòng)而增劇時(shí)則表示該部胸膜受累。肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部。4.呼吸困難肺的代償機(jī)能極大，輕度或中度病變不致引起呼吸困難。10?抗結(jié)核治療發(fā)展史發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之前營(yíng)養(yǎng)支持療養(yǎng)（對(duì)癥）發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之后使用化療藥物（對(duì)因）1944鏈霉素第一個(gè)抗結(jié)核藥1946

對(duì)氨基水楊酸聯(lián)合用藥1952異煙肼“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案70年代利福平短程化療12本品1952年開(kāi)始用于臨床，目前仍是是抗結(jié)核病作用最強(qiáng)的首選藥物，它具有下述優(yōu)點(diǎn)：1、給藥途徑廣：po、im、iv、腔內(nèi)給藥均可。2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg。

（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌。

（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織。

（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿。一、異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）第一節(jié)常用的抗結(jié)核病藥143.耐藥性可產(chǎn)生，但無(wú)交叉耐藥。

（1）耐藥菌對(duì)人體毒力減低，治療仍有效。

（2）耐藥不持久。

（3）與其他藥無(wú)交叉耐藥。

（4）合并用藥，顯著降低其耐藥性。4.療效好，毒性低。

15【抗菌機(jī)制】?抑制分枝菌酸合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻。?抑制DNA合成。?與細(xì)菌菌株內(nèi)的一種酶結(jié)合，代謝紊亂而死亡。16【抗菌譜及作用】高度選擇性全殺菌藥物?有繁殖期殺菌和靜止期抑菌作用?高濃度殺菌，低濃度抑菌?殺滅細(xì)菌內(nèi)外結(jié)核菌17耐藥機(jī)制：

1、過(guò)氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化。

2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少。

【耐藥性】

易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)交叉耐藥強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥18【臨床應(yīng)用】各種類(lèi)型的結(jié)核病首選單用

早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用

其他類(lèi)型的結(jié)核病1.急性粟粒性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎：需大劑量（10-20mg/kg/d）口服或靜滴均可。

2.普通結(jié)核：1次/d晨起空腹頓服（0.2－0.3/d）。201、神經(jīng)系統(tǒng)

（1）C.N.S：一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失。大劑量（>500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С＃喝缗d奮、神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。

（2）周?chē)窠?jīng)炎：四肢麻木、肌震顫、痛覺(jué)過(guò)敏、肌萎縮等。

【不良反應(yīng)】少、輕212、肝毒性：

可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致），故應(yīng)定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。23③過(guò)敏反應(yīng)④胃腸道反應(yīng)；血液系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，溶血性貧血等24【抗菌譜及作用】廣譜?分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體。?對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用?細(xì)胞內(nèi)外抑菌和殺菌藥?高濃度殺菌，低濃度抑菌二、利福平(rifampin)本品1965年上市.26【作用機(jī)制】【耐藥性】易產(chǎn)生；不宜單用?？赡芘c

RNA多聚酶β亞單位（靶位）突變易產(chǎn)生耐藥，以及膜通透性的改變有關(guān)。無(wú)交叉耐藥抑制DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞RNA多聚酶無(wú)影響，抑菌、殺菌。27【體內(nèi)過(guò)程】?口服吸收快、完全；?分布廣泛，穿透力強(qiáng)；?經(jīng)肝臟代謝，代謝物仍有抗菌活性；?主要從膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；?分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色。

肝藥酶誘導(dǎo)劑28【不良反應(yīng)】?肝損害（長(zhǎng)期大量使用時(shí)）慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用異煙肼?胃腸刺激反應(yīng)較常見(jiàn)?流感樣綜合征?過(guò)敏反應(yīng)?致畸胎作用孕期禁用30【禁忌癥】

?嚴(yán)重肝??；

?膽道阻塞；

?對(duì)本藥過(guò)敏者；

?妊娠3個(gè)月婦女；

?老年人、嗜酒、營(yíng)養(yǎng)不良者。31【抗菌機(jī)制及作用】?與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體體RNA合成?對(duì)胞內(nèi)胞外繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。?對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效【體內(nèi)過(guò)程】吸收好；分布廣泛；排泄：腎臟三、乙胺丁醇(ethambutal)32【臨床應(yīng)用】用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核

?主要與異煙肼、利福平合用，用于初治的常規(guī)用藥?與利福平及其它抗結(jié)核藥聯(lián)用，用于復(fù)治?異煙肼、鏈霉素治療無(wú)效的患者，此藥有效【耐藥性】

耐藥性產(chǎn)生緩慢33【不良反應(yīng)】?長(zhǎng)期—球后視神經(jīng)炎，定期作眼科檢查。?胃腸道反應(yīng)。?過(guò)敏性皮疹、關(guān)節(jié)痛、無(wú)力、頭痛、頭暈、智力減退、定向障礙。34Waksman?1944,Waksmanfoundstreptomycin,firstclinicallyeffectiveantituberculousdrugs351944年上市，為治療TB的第一個(gè)藥物

特點(diǎn)：1.對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）。2.穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞骨結(jié)核療效差。3.易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥。4.毒性大，≦1g/d為宜，療程2~3月。四、鏈霉素(streptomycin)36胞內(nèi)殺菌機(jī)制：酰胺酶作用下生成吡嗪酸，產(chǎn)生抗菌作用。耐藥性：易產(chǎn)生，無(wú)交叉耐藥五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)37【體內(nèi)過(guò)程】?口服吸收迅速；?分布廣泛；?代謝為吡嗪酸；?

70％腎排泄；?

酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)；38【臨床應(yīng)用】對(duì)異煙肼、利福平聯(lián)合用藥及不能耐受其它抗結(jié)核藥物的復(fù)治病人?！静涣挤磻?yīng)】毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。

（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（本品減少尿酸排泄）

現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療時(shí)，肝毒性明顯降低。39六、對(duì)氨水楊酸鈉（para-aminosalicylicacid，PAS）【機(jī)制】競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫碟酸合成酶，阻止二氫葉酸合成，從而使蛋白質(zhì)合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的繁殖。【作用】

胞外抑菌藥【體內(nèi)過(guò)程】吸收好分布廣肝臟代謝，腎臟排泄40【應(yīng)用】與異煙肼和鏈霉素聯(lián)合使用影響利福平吸收，不宜與利福平合用【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)，肝腎損害。水溶液不穩(wěn)定，見(jiàn)光分解，用前新鮮配制41利福噴汀（rifapentine）利福定（rifandin）

特點(diǎn)：1.抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥。2.利福噴汀為長(zhǎng)效，（2次/周）與利福平每日給藥量相當(dāng)。我國(guó)于1987年進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。七、新一代藥物42第二節(jié)

抗結(jié)核藥的用藥原則1.早期用藥如早期浸潤(rùn)性結(jié)核（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū) （2）結(jié)核桿菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感2.聯(lián)合用藥

（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量） 以異煙肼為基礎(chǔ)，加1~2種均可； 重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)433、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥（1）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）①初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）44（2）短程療法（6個(gè)月）

?為強(qiáng)效療法——適于初治 1、一線藥：三聯(lián)或四聯(lián)，2個(gè)月 2、異煙肼+利福平，4個(gè)月（可間歇療法）

?優(yōu)點(diǎn)：1、療效好，復(fù)發(fā)率低2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早3、毒性反應(yīng)輕454.適量用藥劑量