即釋嗎啡在癌痛中的應(yīng)用

浙江省腫瘤醫(yī)院

中西醫(yī)結(jié)合科

孔祥鳴

癌痛與嗎啡NCCN&S3指南中的即釋嗎啡應(yīng)用疼痛歷史

6000年前，蘇美爾2600年前，希臘1800年前，中國華陀實施腹部手術(shù)

1800年前，希臘1846年，加拿大1950年代后期，比利時

保羅楊森博士發(fā)現(xiàn)芬太尼

疼痛歷史阿片類藥物與疼痛公元前4000年：歐洲人就知道罌粟是一種以喜悅、欣快為特征的植物；古埃及人和希臘人都可能食用過罌粟；（在新石器時代的歐洲民居中發(fā)現(xiàn)罌粟莢和種子的化石）；罌粟的記載：Homer的《長途冒險》；希波克拉底（公元前460~357年）：建議病人用罌粟果漿。阿片類藥物與疼痛罌粟大約公元7世紀(jì)傳人中國。之前三國名醫(yī)華佗（公元220~264年）術(shù)前讓患者應(yīng)用鴉片大麻制品。阿片類藥物與疼痛罌粟用于減輕疼痛已有近千年的歷史。1830年由罌粟生物堿分離物質(zhì)析出的晶體，被證實是天然阿片的鎮(zhèn)痛活性成份，稱為嗎啡。（德國撒克遜的茵北克上小鎮(zhèn)斯圖納爾藥劑師）世界醫(yī)學(xué)界對癌痛的關(guān)注

1980年WHO：召開專家委員會尋求簡單、有效、科學(xué)、確切可行的止痛方案1982年WHO：意大利米蘭會議制定了WHO三階梯癌癥疼痛治療方案，并提出“2000年在全世界范圍使癌癥患者基本無痛”的目標(biāo)1986年WHO：編寫出版“癌癥疼痛的治療”“為何不解除癌痛”等三階梯治療原則1990年中國衛(wèi)生部組織編寫“癌癥病人三階梯止痛療法的指導(dǎo)原則”，在廣州召開學(xué)術(shù)研討會，將“三階梯止痛”介紹到中國推廣世界醫(yī)學(xué)界對癌痛的關(guān)注2005年12月該對WHO三階梯止痛原則進(jìn)行修改了？WHO三階梯止痛原則還有效嗎？世界醫(yī)學(xué)界對癌痛的關(guān)注2005年12月2005年提出的治療建議(I類證據(jù)）輕度疼痛：起始非阿片類藥物。若疼痛控制不佳，應(yīng)根據(jù)患者的個體需要，加用低劑量強(qiáng)效阿片類藥物并進(jìn)行滴定中度疼痛：起始低劑量強(qiáng)效阿片類藥物治療并滴定±非阿片類藥物重度疼痛：立即使用強(qiáng)效阿片類藥物±非阿片類藥物當(dāng)有指征時：在任何階段都可以使用輔助藥物世界醫(yī)學(xué)界對癌痛的關(guān)注2010年直接從第一階梯的NSAIDs治療進(jìn)入強(qiáng)效阿片類藥物的治療的可行性？曲馬多為弱阿片受體激動劑，有部分去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛。為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天。即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡?？纱虮旧頍o鎮(zhèn)痛作用，發(fā)揮作用需代謝為嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸；10-30%的人群不進(jìn)行此代謝，可待因無法發(fā)揮作用；對于這類人群應(yīng)避免使用可待因。世界醫(yī)學(xué)界對癌痛的關(guān)注--2012年“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動主辦:衛(wèi)計委承辦：中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會協(xié)辦：萌蒂（中國）制藥有限公司中國20世紀(jì)80年代啡消耗量全球統(tǒng)計國家排名占全球醫(yī)用嗎啡消耗量中國人口占全球人口6.7kg/年倒數(shù)第2位*0.25%20%*國際麻醉品管理局統(tǒng)計100個國家醫(yī)用嗎啡消耗量 中國癌痛治療進(jìn)展20多年前：中國癌痛治療嚴(yán)重不足癌痛治療嚴(yán)重不足的原因：成癮恐懼知識不足態(tài)度保守阿片嚴(yán)管……“成癮”恐懼“忍痛”文化1:9999≈100%忍痛中國歷史印跡醫(yī)務(wù)專業(yè)人員：癌痛知識不足,態(tài)度保守藥品供應(yīng)管理：阿片種類供不足，管制過嚴(yán)患者家屬及公眾：“成癮恐懼”“忍痛文化”

中國癌痛治療進(jìn)展

克服癌痛治療三大障礙因素1998年1999年

癌痛鎮(zhèn)痛用嗎啡不受藥典嗎啡極量限制國藥管安(1998)160號 癌癥治療用控、緩制劑處方量15日常用量 (國藥管安(1999)48號)

阿片類止痛藥供應(yīng)與管理（處方政策改進(jìn)）中國癌痛治療進(jìn)展2005年2007年

“對確需使用麻醉藥品或者第一類精神藥品的患者，應(yīng)當(dāng)滿足其合理用藥需求?！薄堵樽硭幤泛途袼幤饭芾項l例》國務(wù)院令442號控緩釋制劑每張?zhí)幏健?5日量《處方管理辦法》衛(wèi)生部令53號

阿片類止痛藥供應(yīng)與管理（處方政策改進(jìn)）中國癌痛治療進(jìn)展癌痛與嗎啡NCCN&S3指南中的即釋嗎啡應(yīng)用嗎啡作用機(jī)制嗎啡是治療癌痛的重要藥物,它主要作用于μ受體通過興奮尾核神經(jīng)元的電壓門控鉀離子通道,抑制部分電壓門控鈣離子通道,使細(xì)胞膜超極化,降低神經(jīng)元興奮性,使神經(jīng)元軸突末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞,起到鎮(zhèn)痛作用。嗎啡作用機(jī)制

嗎啡還作用于海馬神經(jīng)元,導(dǎo)致其興奮性突觸后電流增加,并使抑制性突觸后電流降低,興奮突觸后抑制性神經(jīng)元,對其后的參與痛覺信號傳遞的神經(jīng)元起抑制作用,最終達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。嗎啡的個體差異較大,同樣程度的疼痛,所需嗎啡劑量可能波動范圍較大。只要患者需要,應(yīng)按照劑量滴定原則,給予足劑量的藥物,以達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果和鎮(zhèn)痛時間。研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格按照個人需要量進(jìn)行劑量滴定后,有效劑量范圍在10～1260mg/d,疼痛緩解率為97.3%2010NO.06CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT藥物劑量滴定的目的迅速進(jìn)行疼痛控制確定藥物的治療窗避免高藥物濃度的副作用確保不同藥物及劑型轉(zhuǎn)換的平穩(wěn)過渡全程掌握劑型疼痛的解救量短效阿片類藥物的滴定-口服即釋阿片（NCCN）疼痛評分≥4或疼痛未控制的患者（未達(dá)到疼痛控制的目標(biāo)）*未使用過阿片類藥物的患者包括那些并非每天長期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的患者**阿片類藥物耐受的患者包括每天長期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的患者劑量增加50-100%在初始24小時內(nèi)按需給予當(dāng)前有效劑量如果2~3個劑量周期后，療效不佳，考慮靜脈滴定或進(jìn)行后續(xù)疼痛的處理和治療重復(fù)相同劑量后續(xù)疼痛的處理和治療未使用

過阿片類藥物的患者*阿片類藥物耐受的患者**初始劑量后續(xù)劑量計算前24小時所需口服總量給予總量的10-20%口服5~15mg即釋硫酸嗎啡或等效藥物給藥

60分鐘

后再評估療效和副作用疼痛評分未變或增加疼痛評分降至4~6疼痛評分降至0~3暴發(fā)痛：目前沒有被廣為接受的定義，分類或確實可靠的評價手段；報道的發(fā)生率19-95%不等暴發(fā)痛：持續(xù)的鎮(zhèn)痛方案中未被控制的偶發(fā)疼痛Episodicpainnotcontrolledwithexistingpainregimen(Pain-C)2013新增首次明確爆發(fā)痛的定義2013/3/20給藥間期末出現(xiàn)的疼痛(end-of-dosefailurepain):疼痛反復(fù)發(fā)生在按時阿片類藥物方案的劑量間期末端無法控制的持續(xù)疼痛（uncontrolledpersistentpain）：疼痛總是不能被按時阿片類藥物方案控制突發(fā)痛（incidentpain）：疼痛由特殊活動或事件引發(fā)爆發(fā)痛的分類及對治療方案選擇的影響事先給予短效阿片類藥物增加按時給藥阿片劑量頻率或給予即釋劑量調(diào)整按時阿片類藥物劑量患者持續(xù)需要阿片藥物按需給藥，或按時給藥不能在藥物峰效應(yīng)或劑量間期末端時減輕患者疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量。暴發(fā)痛處理房、醫(yī)生、護(hù)士加入到癌痛規(guī)范化前24小時阿片藥物總量的10%~20%。、醫(yī)生、護(hù)士加入到癌痛規(guī)范化

當(dāng)阿片類藥物被用于治療癌痛時，成癮性是一個很少見的問題，除非在癌痛之前就已經(jīng)存在成癮問題有處方史、違禁藥物史或者酒精依賴/藥物濫用史的患者，將會明顯增加鎮(zhèn)痛藥誤用和濫用的風(fēng)險（見PAIN-L）有阿片類藥物使用/濫用史的患者，更有可能發(fā)生耐藥，這將需要更高的劑量來優(yōu)化疼痛的控制（見PAIN-L）阿片類藥物使用成癮性和耐受患者需更大劑量指導(dǎo)方針小組：來自53家專業(yè)協(xié)會和機(jī)構(gòu)的69位代表和其他49位專家

主要目標(biāo)：改善癌癥晚期成人患者的癥狀控制以及他們及家屬的姑息治療。

服務(wù)范圍：一般的和專業(yè)的姑息治療，住院和門診

7個課題：1.呼吸困難，2.腫瘤疼痛，3.便秘，4.抑郁，5.交流，6.臨終階段，7.姑息治療框架GuidanceGroup:69electedrepresentativesfrom53medicalsocietiesandinstitutions,aswellas49additionalexperts

Themainobjective:improvingsymptomcontrolandpalliativecareofadultpatientswithincurablecancerandtheirfamilies.

Supplyrange:generalandspecializedpalliativecare,inpatientandoutpatient

7Topics:dyspnoeacancerpainconstipationdepressioncommunicationdeathphasestructuresofpalliativecaresupplyS3-指南Structure

S3-指導(dǎo)方針Cancerpain腫瘤疼痛

（RecommendationsEK6.1-6.43）Theassessmentofpainintensityispossiblebythepatienthimselfegwithanone-dimensionalpainintensityscale.Patientswithmildtomoderatecancerpainwhosepaincannotbeadequatelycontrolledbyoral,regularadministrationofnon-opioidanalgesicsshouldhaveinadditionlevelIIopioidsorallyoralternativelylow-dosestepIIIopioids,forexampleupto20mgoxycodoneor30mgofmorphine,orupto4mghydromorphone.InpatientswithmoderatetoseverecancerpainstageIIIopioidslikemorphine,oxycodoneandhydromorphonemaybeusedasfirstchoice.InpatientswithmoderatetoseverecancerpainlevomethadonecanbeusedasopioidoffirstorsubsequentchoiceasstageIIIopioid.疼痛強(qiáng)度的評估應(yīng)盡可能由患者自行完成，如借助于單維的疼痛強(qiáng)度指標(biāo)。若患者的疼痛強(qiáng)度處于中低等級，且定期口服非鴉片鎮(zhèn)痛劑已不足以減少其痛感，則應(yīng)額外口服二階梯阿片類藥物，或是使用低劑量的三階梯阿片類藥物，例如：20mg以下的羥考酮，30mg以下的嗎啡，4mg以下的二氫嗎啡酮。若患者的腫瘤疼痛強(qiáng)度處于中高等級，則應(yīng)使用三階梯阿片類藥物。嗎啡，羥考酮及二氫嗎啡酮可作為阿片類藥物的首選若患者的腫瘤疼痛處于中高等級，左美沙酮可作為強(qiáng)阿片類藥物的首選或輔選。S3-指南Cancerpain腫瘤疼痛非甾類解熱止痛藥可作為三期阿片類藥物的補(bǔ)充用來加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果或減少阿片類藥物的使用劑量，這對于實現(xiàn)足夠的鎮(zhèn)痛效果十分必要。針對老年患者或是患有肝腎功能障礙及心力衰竭的患者，應(yīng)限制使用非甾類解熱止痛藥。若阿片類鎮(zhèn)痛藥物對神經(jīng)性癌痛患者只能起到部分效果，則應(yīng)考慮使用阿米替林,加巴噴丁或普加巴林（推薦指數(shù)A，證據(jù)等級1+）。若長期癌痛無法得到控制，且疼痛程度加劇，則應(yīng)加大速釋型口服阿片類藥物的使用劑量（推薦指數(shù)A，證據(jù)等級1+）。針對癌癥患者的爆發(fā)性疼痛（如與運動相關(guān)的疼痛），應(yīng)使用速釋型口服阿片類藥物或是透黏膜芬太尼劑型進(jìn)行治療（推薦指數(shù)A，證據(jù)等級1+）。StepIIIOpioidsmaybesupplementedwithNSAIDstoincreaseanalgesiaortoreducetheopioiddoseneededtoachievesufficientanalgesia.NSAIDsshouldbeusedcarefullyintheelderlyandinpatientswithkidney,liverorheartfailure.Inpatientswithneuropathiccancerpainwhorespondonlypartiallytoopioidanalgesics,amitriptyline,gabapentinorpregabalinshouldbeconsidered.(RecommendationgradeA,evidencelevel1+)Anexacerbationofpainasaresultofuncontrolledpersistentcancerpainshouldbetreatedwithextradosesofimmediaterelease,oralopioids(RecommendationgradeA,evidencelevel1+).Patientswithcancerbreakthroughpain(egmovement-relatedpain)aretreatedwithoralimmediate-releaseopioidsorfentanylintransmucosalapplicationforms(RecommendationgradeA,evidencelevel1+).S3-指南Cancerpain腫瘤疼痛

S3-指南Opioidsindyspnoea

阿片類藥物及其他治療：癌癥晚期患者以及呼吸困難時可口服或注射阿片類藥物，以緩解呼吸困難癥狀。（推薦等級A；證據(jù)等級1+）Inpatientswithrenalinsufficiencythedosageandkindofopioidshouldbeadaptedconsideringtheclinicalsituation腎衰竭或副作用加劇時應(yīng)根據(jù)臨床狀況和腎衰竭的嚴(yán)重程度調(diào)整阿片類藥物的劑量和選擇。Patientswithincurablecanceranddyspnoeashallbetreatedwithoralorparenteralopioidstoalleviatethesymptomofdyspnoea(GradeArecommendation;levelofevidence1+).

S3-指南Opioidsandrespiratorydepression

Thereisnoevidence,thatthecorrectlyperformedtreatmentofdyspnoealeadstoclinicallyrelevantrespiratorydepression沒有任何跡象表明，阿片類藥物治療呼吸困難會導(dǎo)致臨床相關(guān)的呼吸抑制。劑量：2,5–5mg嗎啡，每4個小時；1–2,5mg每4個小時，已使用阿片類藥物的病人：將現(xiàn)在阿片類藥物的劑量提高25%Dosage:2.5-5mgofmorphineevery4hoursp..o.;1-2.5mgevery4hoursSC,inpatientswhohavealreadyopioids.25%increasewhenpreexistingopioidtherapy阿片類藥物及呼吸抑制臨終階段的藥物及措施：只有有助于實現(xiàn)治療目標(biāo)（幫助臨終患者盡可能提高生存質(zhì)量）的藥物應(yīng)被重新或繼續(xù)使用，這包括：鴉片類藥物，抗精神病藥，苯二氮卓類藥物以及抗膽堿能藥物。所有藥物，護(hù)理及理療方面的措施若不能實現(xiàn)幫助患者盡可能提高生存質(zhì)量的治療目標(biāo)，都不應(yīng)在患者臨終階段被采用，或者應(yīng)在之前已被采用的情況下停止繼續(xù)使用，例如：人工呼吸，透析，強(qiáng)化治療，褥瘡及肺炎的預(yù)防治療。對血壓，脈搏，呼吸頻率，血糖，血氧飽和度及體溫的測試與記錄若對緩解癥狀沒有任何效果，則應(yīng)被停止進(jìn)行。Drugsandinterventionsinthedyingphase:Onlydrugsthatpromotethebestpossiblequalityoflifeastherapeuticgoalareindicatedinthedyingphase.Thisincludesopioids,antipsychotics,benzodiazepinesandanticholinergics.Allmedical,nursingandphysiotherapyinterventionswhichdonotservethegoalofbestpossiblequalityoflifeshouldnotbeinitiatedinthedyingphaseor,iftheyhavebeentakenbefore,shouldbeterminated:ventilation