ACTH在腎臟疾病中的應用ACTH在腎臟疾病中的應用20102030405內容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療再掀波瀾ACTH治療腎綜的機制探討ACTH治療腎綜的研究進展20102030405內容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質激素ACTH（Corticotrophin）是一種含39個氨基酸的多肽；可刺激腎上腺皮質合成和分泌氫化可的松、皮質酮等；可被蛋白分解酶破壞，故不能口服；正常人體ACTH峰值在6~8AM,夜間12時最低藥理作用：抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，對血液和中樞神經系統(tǒng)也有一定作用肌內注射4小時后達作用高峰，8～12小時作用消失。靜脈注射時作用于數(shù)分鐘內開始，半衰期約15分鐘。3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質激素ACTH（Cortic4下丘腦室旁核1.促腎上腺皮質激素釋放激素2.抗利尿激素垂體前葉1.ACTH腎上腺皮質1.糖皮質激素下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸4下丘腦室旁核下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經醫(yī)生對于腎綜束手無策ACTH治療NS始于上世紀五十年代初并輝煌一時JNephrol(2017)30:35–44Scopus數(shù)據(jù)庫檢索歷年(ACTH+腎綜)文獻發(fā)表狀況ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經醫(yī)生對于腎綜束手無策JN6早期研究證實ACTH可以降低腎小球對白蛋白的通透性JClinInvest.1954Apr;33(4):657-64.早期研究證實ACTH可以降低腎小球對白蛋白的通透性JCli7納入1945年至1965年間符合入選標準的14項研究(419例患者)：短期（≤28天）ACTH治療研究9項，330例患者，其中8項研究（225例患者）觀察了蛋白尿的變化；長期（>5周）ACTH治療研究5項，89例患者，觀察ACTH對蛋白尿的作用。早期ACTH治療NS研究的系統(tǒng)性綜述JNephrol(2017)30:35–44納入1945年至1965年間符合入選標準的14項研究(4198短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(2017)30:35–44ACTH利尿消腫率高達74%，

尿蛋白反應率達56%；治療≥18天可使83%患者水腫或/和蛋白尿消失短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(29長期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(2017)30:35–44總的尿蛋白反應率達71%，ACTH停藥后尿蛋白反應率仍高達61%長期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(201710早期研究顯示ACTH對腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能夠幫助腎病綜合征患者減輕癥狀或緩解病情的可靠治療方法。因極易受到感染，NS患者發(fā)病4-5年內的死亡率高達40–71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH療效與其應用時間/累積劑量相關，短期治療蛋白尿完全緩解率僅為54%,長期ACTH治療可使71%患者蛋白尿緩解。短期ACTH治療的不良反應主要為腎上腺皮質功能亢進，但長期治療耐受性良好1960’后廉價的口服糖皮質激素取代了ACTHJNephrol(2017)30:35–44早期研究顯示ACTH對腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能11ACTH治療再掀波瀾ACTH治療再掀波瀾12ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對iMN患者血脂和腎功能的作用及量效關系ACTH治療不僅顯著降低iMN患者膽固醇水平，尿白蛋白排泄率也顯著降低90%KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對iMN患者血脂13研究設計共納入14名iMN患者，ACTH

1mg肌肉注射，從隔周注射1次開始，2周后更改為每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治療8周。停藥時及停藥14天后檢測血尿生化指標的變化。其中5名病情嚴重的患者停藥14天后繼續(xù)ACTH

1mg2次/周治療，共12個月。繼續(xù)隨訪了18個月。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究設計共納入14名iMN患者，ACTH1mg肌肉注射，14所有患者經ACTH8周治療的結果KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*****vs0天，P<0.001#vs0天，P<0.01?vs第56天，P<0.001*

?*?#?#?所有患者經ACTH8周治療的結果KidneyInterna15ACTH治療12個月可顯著持續(xù)降低嚴重患者的尿蛋白排泄率KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*vs0月，P<0.05#vs12月，P<0.05*****

*#*#**#**#*5名蛋白尿嚴重的患者均為男性，既往均接受過激素治療，平均年齡59歲，基線尿蛋白高達8875mg/天ACTH治療12個月可顯著持續(xù)降低嚴重患者的尿蛋白排泄率Ki16ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或12個月）患者GFR顯著增加25%，同時SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543○血清肌酐●eGFRACTH8周治療組ACTH12個月治療組○血清肌酐●eGFR0天56天70天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73m2)4364510月12月13月30月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73m2)4556較基線的%變化較基線的%變化ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或117研究結論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時不良反應情況，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的療效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同時顯著降低尿蛋白排泄率，改善腎功能。長期治療耐受性良好ACTH可作為iMN腎綜患者的治療選擇，即使激素治療效差的患者亦可顯著獲益，提示可能存在非糖皮質激素依賴性的作用機制KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究結論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時不良反應情況，18ACTH降尿蛋白作用得到進一步證實AmJKidneyDis47:233–240,2006ACTH降尿蛋白作用得到進一步證實AmJKidneyD19ACTH治療腎綜的機制探討ACTH治療腎綜的機制探討20下丘腦-垂體-腎上腺軸應激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓素(AVP)等激素的作用誘導垂體前葉合成和釋放ACTH腎上腺糖皮質激素可以反饋性抑制下丘腦CRH和AVP的合成釋放；還可以直接作用于垂體抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)下丘腦-垂體-腎上腺軸應激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓21ACTH與黑素皮質素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)H2N

31kDa阿黑皮素原COOHMSH，促黑色素細胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中間葉促皮質樣肽；Endorphin：內啡呔ACTH與黑素皮質素家族Nat.Rev.Nephrol.22ACTH與黑素皮質素受體（MCR）受體組織分布生物學效應MC1R皮膚、腎上腺、肺、淋巴結、卵巢、睪丸、垂體、胎盤、脾臟、子宮和腎臟色素沉著、解熱、抗菌，抗炎、免疫調節(jié)MC2R腎上腺、脂肪細胞、腎臟糖皮質激素分泌MC3R下丘腦弓狀核、邊緣系統(tǒng)、腦干、胎盤、腸道組織、腎臟能量穩(wěn)態(tài)覓食行為MC4R腦組織、脊髓、腎臟能量穩(wěn)態(tài)、食欲調節(jié)、性行為調節(jié)MC5R腎上腺、脂肪細胞、肝、淋巴結、骨髓、胸腺、乳腺、睪丸、卵巢、垂體、子宮、食道、胃、十二指腸、皮膚、肺、骨骼肌、腎臟內分泌調節(jié)免疫調節(jié)Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH可被所有MCR識別，參與包括色素沉著、腎上腺皮質激素合成、機體能量平衡、尿鈉排泄和外分泌腺分泌等多種生理過程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR識別ACTH與黑素皮質素受體（MCR）受體組織分布生物學效應MC23MC1R主要表達于腎小球足細胞MC1R與合成的ACTH（synaptopodin）特異性共定位于足細胞。(A)人腎組織冰凍切片的共焦顯微分析證實了MC1R和synaptopodin的表達。(B)腎小球毛細血管袢的放大圖像。(C)MC1R和內皮特異性凝集素UEAI并不重合。(D)省略主要抗體不產生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗體免疫印跡。MC1R主要在足細胞中被大量檢測到。P,足細胞;E,內皮細胞;K,腎臟組織。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MC1R主要表達于腎小球足細胞MC1R與合成的ACTH（sy24ACTH、α-MSH和MC1R激動劑均顯著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、α-MSH和MC1R激動劑MS05治療PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率顯著降低JAmSocNephrol21:1290–1298,2010*P<0.05,**P<0.01.ACTH、α-MSH和MC1R激動劑均顯著改善PHN小鼠蛋白25MCR激動劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動劑治療PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢復接近正常，足突數(shù)量明顯增加正常對照未治療組MCR激動劑治療組足突數(shù)量的變化U：未治療T：治療組JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MCR激動劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動劑治療PH26ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護作用動物實驗顯示，合成的ACTH可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50％，且顯著改善腎臟病理和足細胞超微結構病變，療效與α-MSH以及MC1R特異性激動劑相近，提示ACTH可能通過作用于MC1R發(fā)揮腎臟保護作用。足細胞表面存在MC1R受體，ACTH可能直接作用于足細胞發(fā)揮療效。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護作用動物實驗顯示，合成的27ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(2017)30:35–44ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(228ACTH治療腎綜的研究進展ACTH治療腎綜的研究進展29特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究對象：18歲以上經活檢證實的特發(fā)性膜性腎病患者20例天然ACTH：隨機分為

40或80IU治療組NephrolDialTransplant(2014)29:157002413周

第1次

第2次第4次第22次隔周1次

每周1次

每周2次

主要終點包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反應和藥物毒性作用蛋白尿緩解的定義完全緩解率（CR，尿蛋白<0.3g/天）部分緩解（PR，尿蛋白降幅>50%，且最后一次尿蛋白檢查<3.5g/天，>0.3g/天）無反應（NR，尿蛋白降幅<50%或蛋白尿惡化）特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究30ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577*P<0.05，vs基線?P<0.05，vsACTH治療結束**?*?**?*?**ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialT31蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH注射結束時50%1年隨訪時65%其中2人完全緩解，10人部分緩解，1人尿蛋白改善顯著（18.2-8.1g/天）蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolD32ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577維持40IU治療4人80IU治療16人5人增至80IU治療，2次/周，共12周1人部分緩解其余3人無反應9人部分緩解2人完全緩解5人無反應治療3個月時，尿蛋白均無明顯改善起始40IU治療9人治療3個月時，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治療11人ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDia33ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關ACTH累積劑量越大，尿蛋白改善越顯著NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577P<0.05組間比較，P<0.05ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關ACTH累積劑34安全性評估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關副作用需要停藥。只有3個病人出現(xiàn)庫興綜合征表現(xiàn)，5名病人體重增加(≤7公斤)，6名病人有短暫的失眠。ACTH應用后13/20患者的血糖增加,但兩組之間沒有明顯差；5名病人血糖水平升高≥130mg/dL,但只有1名病人的血糖為有臨床意義的持續(xù)增加,通過飲食治療可控制NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577安全性評估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關副作用需35研究結論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征本研究顯示ACTH的療效至少需要80IU2次/周治療3-6個月的累積劑量ACTH短期治療的安全性和耐受性良好NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577研究結論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征Nephr36ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對斯坦福大學和哥倫比亞大學2個醫(yī)學中心2009.1-2012.4的24名原發(fā)性FSGS腎綜成年患者的回顧性分析ACTH中位值

80IU2次/周：7例患者ACTH治療24周，累積劑量為3840IU12例患者治療16周，累積劑量2160IU其余5例ACTH用藥時間不詳平均隨訪時間為ACTH治療結束后48周。主要研究終點:蛋白尿緩解ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對斯坦福大學和哥倫比亞大37患者基線特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受過平均2.2個免疫抑制劑治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081患者基線特征6例SDNS，15例SRNSClinJAm38主要終點-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)合了其他免疫抑制劑治療。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081完全緩解：病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白檢查<500mg/g部分緩解:病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且尿蛋白降幅>50%，最后一次尿蛋白檢查500-3500mg/g治療失敗:未達到上述標準治療結束時蛋白尿緩解率達29%主要終點-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)39尿蛋白和腎功能的變化研究結束時，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖有改善,但均未達到統(tǒng)計學差異。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081尿蛋白和腎功能的變化研究結束時，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖407例病情緩解患者尿蛋白的變化ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081尿蛋白開始減少的中位時間為ACTH治療后5周（2-16周），緩解中位時間為ACTH治療后16周（5-18周）隨訪期間患者15和患者23復發(fā)7例病情緩解患者尿蛋白的變化ClinJAmSocNe41結論ACTH在既往已接受多個免疫抑制劑治療的非SSNS原發(fā)性FSGS患者仍具有一定的蛋白尿緩解作用，提示ACTH是原發(fā)性FSGS患者的可行性治療選擇。FSGS患者經ACTH治療12-16周后，如尿蛋白仍未有明顯降低，提示患者對ACTH治療預后差，應停用ACTH治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081結論ACTH在既往已接受多個免疫抑制劑治療的非SSNS原42ACTH在成年腎綜患者的多中心回顧性研究多中心病例回顧性研究，納入在6個臨床中心ACTH80IU2次/周治療≥6個月的成年NS患者(N=44)。蛋白尿反應的評估完全緩解：最終蛋白尿<500mg/天部分緩解：尿蛋白降幅≥50%且最終蛋白尿500-3500mg/天臨床反應：尿蛋白降幅≥30%，但未達到完全或部分緩解標準無反應：未能達到緩解或臨床反應標準BMCNephrology.

2016.17.37ACTH在成年腎綜患者的多中心回顧性研究多中心病例回顧性研究43患者腎綜病因組成BMCNephrology.

2016.17.37FSGS，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥；MCD，微小病變性；MPGN，系膜增生性腎小球腎炎；FGN，纖維性腎小球腎炎患者腎綜病因組成BMCNephrology.2016.144ACTH顯著改善腎綜表現(xiàn)68.2%(30/44)的患者之前接受過免疫抑制劑或細胞毒治療，約一半患者SCr>1.3mg/dL。37例患者完成ACTH治療，蛋白尿、血脂均得到顯著改善。BMCNephrology.

2016.17.37血清白蛋白0.53g/dL尿蛋白-3984.8mg/天總膽固醇-38.3mg/dLACTH顯著改善腎綜表現(xiàn)68.2%(30/44)的患者之前接45不同病因腎綜患者蛋白尿緩解情況BMCNephrology.

2016.17.37不同病因腎綜患者蛋白尿緩解情況BMCNephrology.46不良反應情況BMCNephrology.

2016.17.37不良反應情況BMCNephrology.2016.17.47研究結論既往曾接受免疫抑制劑或細胞毒治療的NS患者接受ACTH80IU2次/周治療6個月短期獲益顯著，特別是FSGS和iMN的患者，且耐受性良好ACTH可能是對一線治療無效或不耐受、及病變晚期NS患者的一個重要治療手段BMCNephrology.

2016.17.37研究結論既往曾接受免疫抑制劑或細胞毒治療的NS患者接受ACT48腎上腺皮質功能減退的患兒復發(fā)率明顯增高，可采用ACTH靜滴來預防復發(fā)對于SDNS患兒，可給予ACTH0.4U/(kg·d)(≯25U)靜滴3-5天，然后激素減量，減量后再用1次ACTH以防復發(fā)每次激素減量均按上述處理，直至停激素[C/IIa]2016中國狼瘡性腎炎診治循證指南

ACTH在FRNS/SDNS的治療推薦2016狼瘡性腎炎診治循證指南中華兒科雜志.

201856(2).88-94腎上腺皮質功能減退的患兒復發(fā)率明顯增高，可采用ACTH靜滴49總結ACTH可通過類固醇依賴性發(fā)揮降低尿蛋白的作用，同時可明顯改善血脂紊亂ACTH還可通過非類固醇依賴性的MCR途徑改善腎小球形態(tài)和功能；即使SDNS和SRNS患者也可能治療有效ACTH治療誘導的內源性糖皮質激素增高顯著低于直接口服糖皮質激素的水平，類固醇相關不良反應弱，長期應用耐受性良好總結ACTH可通過類固醇依賴性發(fā)揮降低尿蛋白的作用，同時可明50謝謝謝謝51ACTH在腎臟疾病中的應用ACTH在腎臟疾病中的應用530102030405內容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療再掀波瀾ACTH治療腎綜的機制探討ACTH治療腎綜的研究進展20102030405內容什么是ACTH？ACTH治療腎病綜54什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質激素ACTH（Corticotrophin）是一種含39個氨基酸的多肽；可刺激腎上腺皮質合成和分泌氫化可的松、皮質酮等；可被蛋白分解酶破壞，故不能口服；正常人體ACTH峰值在6~8AM,夜間12時最低藥理作用：抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，對血液和中樞神經系統(tǒng)也有一定作用肌內注射4小時后達作用高峰，8～12小時作用消失。靜脈注射時作用于數(shù)分鐘內開始，半衰期約15分鐘。3什么是ACTH？藥用促腎上腺皮質激素ACTH（Cortic55下丘腦室旁核1.促腎上腺皮質激素釋放激素2.抗利尿激素垂體前葉1.ACTH腎上腺皮質1.糖皮質激素下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸4下丘腦室旁核下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸56ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧5ACTH治療腎病綜合征的歷史回顧ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經醫(yī)生對于腎綜束手無策ACTH治療NS始于上世紀五十年代初并輝煌一時JNephrol(2017)30:35–44Scopus數(shù)據(jù)庫檢索歷年(ACTH+腎綜)文獻發(fā)表狀況ACTH治療腎病綜合征的輝煌史曾經醫(yī)生對于腎綜束手無策JN57早期研究證實ACTH可以降低腎小球對白蛋白的通透性JClinInvest.1954Apr;33(4):657-64.早期研究證實ACTH可以降低腎小球對白蛋白的通透性JCli58納入1945年至1965年間符合入選標準的14項研究(419例患者)：短期（≤28天）ACTH治療研究9項，330例患者，其中8項研究（225例患者）觀察了蛋白尿的變化；長期（>5周）ACTH治療研究5項，89例患者，觀察ACTH對蛋白尿的作用。早期ACTH治療NS研究的系統(tǒng)性綜述JNephrol(2017)30:35–44納入1945年至1965年間符合入選標準的14項研究(41959短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(2017)30:35–44ACTH利尿消腫率高達74%，

尿蛋白反應率達56%；治療≥18天可使83%患者水腫或/和蛋白尿消失短期ACTH治療的降尿蛋白和消腫作用JNephrol(260長期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(2017)30:35–44總的尿蛋白反應率達71%，ACTH停藥后尿蛋白反應率仍高達61%長期ACTH治療的降尿蛋白作用JNephrol(201761早期研究顯示ACTH對腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能夠幫助腎病綜合征患者減輕癥狀或緩解病情的可靠治療方法。因極易受到感染，NS患者發(fā)病4-5年內的死亡率高達40–71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH療效與其應用時間/累積劑量相關，短期治療蛋白尿完全緩解率僅為54%,長期ACTH治療可使71%患者蛋白尿緩解。短期ACTH治療的不良反應主要為腎上腺皮質功能亢進，但長期治療耐受性良好1960’后廉價的口服糖皮質激素取代了ACTHJNephrol(2017)30:35–44早期研究顯示ACTH對腎病療效顯著1940’之前，醫(yī)生沒有能62ACTH治療再掀波瀾ACTH治療再掀波瀾63ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對iMN患者血脂和腎功能的作用及量效關系ACTH治療不僅顯著降低iMN患者膽固醇水平，尿白蛋白排泄率也顯著降低90%KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543ACTH顯著降低尿蛋白研究目的：觀察ACTH對iMN患者血脂64研究設計共納入14名iMN患者，ACTH

1mg肌肉注射，從隔周注射1次開始，2周后更改為每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治療8周。停藥時及停藥14天后檢測血尿生化指標的變化。其中5名病情嚴重的患者停藥14天后繼續(xù)ACTH

1mg2次/周治療，共12個月。繼續(xù)隨訪了18個月。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究設計共納入14名iMN患者，ACTH1mg肌肉注射，65所有患者經ACTH8周治療的結果KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*****vs0天，P<0.001#vs0天，P<0.01?vs第56天，P<0.001*

?*?#?#?所有患者經ACTH8周治療的結果KidneyInterna66ACTH治療12個月可顯著持續(xù)降低嚴重患者的尿蛋白排泄率KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*vs0月，P<0.05#vs12月，P<0.05*****

*#*#**#**#*5名蛋白尿嚴重的患者均為男性，既往均接受過激素治療，平均年齡59歲，基線尿蛋白高達8875mg/天ACTH治療12個月可顯著持續(xù)降低嚴重患者的尿蛋白排泄率Ki67ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或12個月）患者GFR顯著增加25%，同時SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543○血清肌酐●eGFRACTH8周治療組ACTH12個月治療組○血清肌酐●eGFR0天56天70天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73m2)4364510月12月13月30月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73m2)4556較基線的%變化較基線的%變化ACTH可顯著改善iMN患者腎功能ACTH治療期間（8周或168研究結論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時不良反應情況，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的療效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同時顯著降低尿蛋白排泄率，改善腎功能。長期治療耐受性良好ACTH可作為iMN腎綜患者的治療選擇，即使激素治療效差的患者亦可顯著獲益，提示可能存在非糖皮質激素依賴性的作用機制KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究結論綜合ACTH的降脂作用及不同用藥頻率時不良反應情況，69ACTH降尿蛋白作用得到進一步證實AmJKidneyDis47:233–240,2006ACTH降尿蛋白作用得到進一步證實AmJKidneyD70ACTH治療腎綜的機制探討ACTH治療腎綜的機制探討71下丘腦-垂體-腎上腺軸應激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓素(AVP)等激素的作用誘導垂體前葉合成和釋放ACTH腎上腺糖皮質激素可以反饋性抑制下丘腦CRH和AVP的合成釋放；還可以直接作用于垂體抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)下丘腦-垂體-腎上腺軸應激通過下丘腦分泌的CRH和精氨酸加壓72ACTH與黑素皮質素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)H2N

31kDa阿黑皮素原COOHMSH，促黑色素細胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中間葉促皮質樣肽；Endorphin：內啡呔ACTH與黑素皮質素家族Nat.Rev.Nephrol.73ACTH與黑素皮質素受體（MCR）受體組織分布生物學效應MC1R皮膚、腎上腺、肺、淋巴結、卵巢、睪丸、垂體、胎盤、脾臟、子宮和腎臟色素沉著、解熱、抗菌，抗炎、免疫調節(jié)MC2R腎上腺、脂肪細胞、腎臟糖皮質激素分泌MC3R下丘腦弓狀核、邊緣系統(tǒng)、腦干、胎盤、腸道組織、腎臟能量穩(wěn)態(tài)覓食行為MC4R腦組織、脊髓、腎臟能量穩(wěn)態(tài)、食欲調節(jié)、性行為調節(jié)MC5R腎上腺、脂肪細胞、肝、淋巴結、骨髓、胸腺、乳腺、睪丸、卵巢、垂體、子宮、食道、胃、十二指腸、皮膚、肺、骨骼肌、腎臟內分泌調節(jié)免疫調節(jié)Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH可被所有MCR識別，參與包括色素沉著、腎上腺皮質激素合成、機體能量平衡、尿鈉排泄和外分泌腺分泌等多種生理過程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR識別ACTH與黑素皮質素受體（MCR）受體組織分布生物學效應MC74MC1R主要表達于腎小球足細胞MC1R與合成的ACTH（synaptopodin）特異性共定位于足細胞。(A)人腎組織冰凍切片的共焦顯微分析證實了MC1R和synaptopodin的表達。(B)腎小球毛細血管袢的放大圖像。(C)MC1R和內皮特異性凝集素UEAI并不重合。(D)省略主要抗體不產生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗體免疫印跡。MC1R主要在足細胞中被大量檢測到。P,足細胞;E,內皮細胞;K,腎臟組織。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MC1R主要表達于腎小球足細胞MC1R與合成的ACTH（sy75ACTH、α-MSH和MC1R激動劑均顯著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、α-MSH和MC1R激動劑MS05治療PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率顯著降低JAmSocNephrol21:1290–1298,2010*P<0.05,**P<0.01.ACTH、α-MSH和MC1R激動劑均顯著改善PHN小鼠蛋白76MCR激動劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動劑治療PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢復接近正常，足突數(shù)量明顯增加正常對照未治療組MCR激動劑治療組足突數(shù)量的變化U：未治療T：治療組JAmSocNephrol21:1290–1298,2010MCR激動劑顯著改善PHN小鼠腎小球形態(tài)MCR激動劑治療PH77ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護作用動物實驗顯示，合成的ACTH可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50％，且顯著改善腎臟病理和足細胞超微結構病變，療效與α-MSH以及MC1R特異性激動劑相近，提示ACTH可能通過作用于MC1R發(fā)揮腎臟保護作用。足細胞表面存在MC1R受體，ACTH可能直接作用于足細胞發(fā)揮療效。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH可能通過MC1R發(fā)揮腎臟保護作用動物實驗顯示，合成的78ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(2017)30:35–44ACTH通過固醇和非固醇途徑改善腎病JNephrol(279ACTH治療腎綜的研究進展ACTH治療腎綜的研究進展80特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究對象：18歲以上經活檢證實的特發(fā)性膜性腎病患者20例天然ACTH：隨機分為

40或80IU治療組NephrolDialTransplant(2014)29:157002413周

第1次

第2次第4次第22次隔周1次

每周1次

每周2次

主要終點包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反應和藥物毒性作用蛋白尿緩解的定義完全緩解率（CR，尿蛋白<0.3g/天）部分緩解（PR，尿蛋白降幅>50%，且最后一次尿蛋白檢查<3.5g/天，>0.3g/天）無反應（NR，尿蛋白降幅<50%或蛋白尿惡化）特發(fā)性膜性腎病綜合征ACTH劑量和療效的Ib/II期研究研究81ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577*P<0.05，vs基線?P<0.05，vsACTH治療結束**?*?**?*?**ACTH顯著改善蛋白尿和血脂紊亂NephrolDialT82蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH注射結束時50%1年隨訪時65%其中2人完全緩解，10人部分緩解，1人尿蛋白改善顯著（18.2-8.1g/天）蛋白尿緩解狀況尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolD83ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577維持40IU治療4人80IU治療16人5人增至80IU治療，2次/周，共12周1人部分緩解其余3人無反應9人部分緩解2人完全緩解5人無反應治療3個月時，尿蛋白均無明顯改善起始40IU治療9人治療3個月時，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治療11人ACTH80IU改善蛋白尿顯著更優(yōu)NephrolDia84ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關ACTH累積劑量越大，尿蛋白改善越顯著NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577P<0.05組間比較，P<0.05ACTH累積劑量與尿蛋白降幅相關ACTH累積劑85安全性評估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關副作用需要停藥。只有3個病人出現(xiàn)庫興綜合征表現(xiàn)，5名病人體重增加(≤7公斤)，6名病人有短暫的失眠。ACTH應用后13/20患者的血糖增加,但兩組之間沒有明顯差；5名病人血糖水平升高≥130mg/dL,但只有1名病人的血糖為有臨床意義的持續(xù)增加,通過飲食治療可控制NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577安全性評估總的來說,治療耐受良好,沒有病人因治療相關副作用需86研究結論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征本研究顯示ACTH的療效至少需要80IU2次/周治療3-6個月的累積劑量ACTH短期治療的安全性和耐受性良好NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577研究結論天然ACTH可有效治療特發(fā)性膜性腎病綜合征Nephr87ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對斯坦福大學和哥倫比亞大學2個醫(yī)學中心2009.1-2012.4的24名原發(fā)性FSGS腎綜成年患者的回顧性分析ACTH中位值

80IU2次/周：7例患者ACTH治療24周，累積劑量為3840IU12例患者治療16周，累積劑量2160IU其余5例ACTH用藥時間不詳平均隨訪時間為ACTH治療結束后48周。主要研究終點:蛋白尿緩解ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081ACTH在FSGS腎綜患者的療效觀察對斯坦福大學和哥倫比亞大88患者基線特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受過平均2.2個免疫抑制劑治療ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081患者基線特征6例SDNS，15例SRNSClinJAm89主要終點-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)合了其他免疫抑制劑治療。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081完全緩解：病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白檢查<500mg/g部分緩解:病情穩(wěn)定或腎功能(eGFR)改善，且尿蛋白降幅>50%，最后一次尿蛋白檢查500-3500mg/g治療失敗:未達到上述標準治療結束時蛋白尿緩解率達29%主要終點-蛋白尿緩解19例患者僅接受ACTH治療，5例患者聯(lián)90尿蛋白和腎功能的變化研究結束時，尿蛋白、血清肌酐和eGFR雖有改善,但均未達