一二四3三抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)藥物(centralnervoussystemdrugs)鎮(zhèn)靜(zhènjìng)催眠藥抗癲癇藥3五抗抑郁藥1第一頁，共五十八頁。根據(jù)他的來源不同(bùtónɡ)分三類：一類是嗎啡及其衍生物；一類是合成的鎮(zhèn)痛藥；一類是內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)。

五、鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）疼痛：疼痛是一種不愉快(yúkuài)的直覺和情緒，是許多疾病的癥狀，兼有心理和生理因素。

解熱鎮(zhèn)痛藥：抑制中樞或外周的前列腺素生物合成，主要用于外周性的鈍痛，如肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛(yátònɡ)等的止痛，不產(chǎn)生耐受性及成癮性。鎮(zhèn)痛藥：作用于阿片受體，抑制痛覺中樞，有麻醉和呼吸抑制等副作用稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，具有成癮性和耐受性。使用中需遵守《麻醉藥物管理條例》規(guī)不定期。

2第二頁，共五十八頁。嗎啡(mafēi)鹽酸(yánsuān)嗎啡(MorphineHydrochloride)從罌粟漿果(jiāngguǒ)中提取3第三頁，共五十八頁。結(jié)構(gòu)特點：1.五個稠雜環(huán)組成的剛性分子.2.B/C環(huán)順式拼合;C/D環(huán)反式拼合;C/E環(huán)順式拼合;B環(huán)就是夾在A環(huán)和C環(huán)之間.3.有5個手性C原子：C5-R構(gòu)型，C6-S構(gòu)型，C9-R構(gòu)型,C13-S構(gòu)型,C14-R構(gòu)型.天然嗎啡(mafēi)為左旋體.理化性質(zhì):1.酸堿兩性:酚羥基呈酸性,叔胺呈堿性.4第四頁，共五十八頁。N-氧化(yǎnghuà)嗎啡雙嗎啡(mafēi)2.還原性:在光照下易被氧化(yǎnghuà)，應(yīng)避光，密閉保存

毒性大，又稱為偽嗎啡N原子上氧化，所以堿性消失，毒性增加。5第五頁，共五十八頁。紅色(hóngsè)3.脫水重排:在酸性溶液中加熱時，會脫水重排后生成阿撲嗎啡，他對嘔吐中樞有顯著興奮作用(zuòyòng)，臨床上阿撲嗎啡用作催吐劑。6第六頁，共五十八頁。

(1)用氧化劑鐵氰化鉀氧化嗎啡，使它生成雙嗎啡，而鐵氰化鉀自己(zìjǐ)被還原成亞鐵氰化鉀，再與溶液中間的三氯化鐵作用生成普魯士藍(lán)（顯藍(lán)色），這是一個特定的氧化反應(yīng)。4.顏色(yánsè)反應(yīng)7第七頁，共五十八頁。

(2)鹽酸嗎啡水溶液遇中性三氯化鐵試液呈藍(lán)色;

(3)遇甲醛硫酸試液呈藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)(fǎnyìng)）；

(4)遇鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)榫G色（Frohde反應(yīng)）。Marquis反應(yīng)和Frohde反應(yīng)，是嗎啡結(jié)構(gòu)特有的反應(yīng)。臨床應(yīng)用:

鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜，具有成癮性和呼吸抑制、便秘副作用，首過效應(yīng)明顯。8第八頁，共五十八頁。（1）嗎啡的3位酚羥基被?；蛲榛?，其鎮(zhèn)痛活性顯著(xiǎnzhù)地降低，同時成癮性也降低，如可待因，他是在3位的酚羥基上得一個甲氧基化。嗎啡(mafēi)衍生物

（2）嗎啡(mafēi)的6位醇羥基被?；蛲榛?，其鎮(zhèn)痛活性顯著地增加，同時成癮性均增加，如海洛因（Heroin）。9第九頁，共五十八頁?？纱蚝Ｂ逡蛑卸?zhōnɡdù)鎮(zhèn)痛，中樞性鎮(zhèn)咳藥，輕度成癮性

強效鎮(zhèn)痛藥，成癮性更強，為禁止(jìnzhǐ)的毒品10第十頁，共五十八頁。（3）把7位和8位的雙鍵氫化，同時把6位的羥基氧化成酮，這時得到的是雙氫嗎啡酮，在雙氫嗎啡酮的14位引入一個羥基，得羥嗎啡酮，在雙氫嗎啡酮5位引入了一個甲基，可得美托酮，其鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用與成癮性分化顯著，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用大約是咖啡的3倍，但成癮小。11第十一頁，共五十八頁。雙氫嗎啡(mafēi)酮羥嗎啡(mafēi)酮美托酮7位和8位的雙鍵氫化，6位的羥基(qiǎngjī)氧化成酮雙氫嗎啡酮的14位引入羥基雙氫嗎啡5位引入甲基基鎮(zhèn)痛作用與成癮性分化顯著12第十二頁，共五十八頁。（4）嗎啡17位氮原子上是個甲基，對他進行修飾，如果把甲基換成其他基團，他的鎮(zhèn)痛作用會消失。如果把17位氮原子上的甲基用一些不飽和基團，如烯丙基、或一小(yīxiǎo)基團如環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等3-5個碳的取代基取代后，則鎮(zhèn)痛作用減弱，有較強的拮抗嗎啡作用。如烯丙嗎啡、納洛酮和納曲酮。13第十三頁，共五十八頁。納洛酮納曲酮嗎啡(mafēi)受體拮抗劑，嗎啡(mafēi)中毒解毒劑

14第十四頁，共五十八頁。嗎啡(mafēi)及其衍生物構(gòu)效關(guān)系(1)苯環(huán)和哌啶環(huán)是基本結(jié)構(gòu)。(2)酚羥基被醚化或?；钚浴?，成癮性↓，酚羥基為必需基團。(3)6位醇羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性↑，成癮性↑。(4)7，8位雙鍵(shuānɡjiàn)可被還原，活性↑，成癮性↑。(5)17位N原子為活性必需，當(dāng)R為大基團時，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。15第十五頁，共五十八頁。嗎啡是一個從天然物中得到的生物堿，有一酚羥基，有一個烯醇羥基，有一個雙鍵，還有一個堿性的N原子，以及在E環(huán)是一個氧橋，主要抓住這幾個(jǐɡè)結(jié)構(gòu)特點進行學(xué)習(xí)。

16第十六頁，共五十八頁。合成鎮(zhèn)痛藥

由于嗎啡的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，所以在合成鎮(zhèn)痛藥的研究過程中，是圍繞著嗎啡的結(jié)構(gòu)進行簡化(jiǎnhuà)，什么樣的官能團保留下來，是它的必須基團，在這一過程中，對嗎啡結(jié)構(gòu)的簡化(jiǎnhuà)就構(gòu)成了新的部分，叫合成鎮(zhèn)痛藥。主要有嗎啡喃類，苯嗎喃類，哌啶類，氨基酮類等。

17第十七頁，共五十八頁。嗎啡喃類嗎啡喃實際上是把嗎啡結(jié)構(gòu)中，4，5位氧橋除去，也就是(jiùshì)它的E環(huán)除去，這樣即得到嗎啡喃類合成鎮(zhèn)痛藥，如左啡諾和布托啡諾。18第十八頁，共五十八頁。左啡諾布托啡諾嗎啡(mafēi)除去E環(huán)嗎啡(mafēi)喃類19第十九頁，共五十八頁。苯嗎喃類嗎啡喃是去除了嗎啡的E環(huán)，苯嗎喃是在嗎啡喃的基礎(chǔ)上，去除了C環(huán)，僅保留(bǎoliú)了ABD環(huán)，得到了一類化學(xué)結(jié)構(gòu)，如噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）和賽克洛斯（氟鎮(zhèn)痛新）等。20第二十頁，共五十八頁。噴他佐辛賽克洛斯嗎啡(mafēi)除去E環(huán)、C環(huán)苯嗎喃類21第二十一頁，共五十八頁。哌啶類嗎啡(mafēi)喃是嗎啡(mafēi)去除了E環(huán)；苯嗎喃是去除了嗎啡的E環(huán)和C環(huán)；哌啶類是只保留了A環(huán)和D環(huán)，也就是說去除了嗎啡的B環(huán)，C環(huán)和E環(huán)。22第二十二頁，共五十八頁。哌替啶只保留(bǎoliú)了嗎啡A環(huán)和D環(huán)23第二十三頁，共五十八頁。哌替啶結(jié)構(gòu)中的4位是一個羧酸酯“-COO-”，如果把哌啶這塊變成哌啶醇“-OCO-”，和另外一個羧酸形成酯，在這個(zhège)哌啶中間是羧酸，和乙醇形成的乙酯，如用一個丙酸和哌啶醇形成酯，就得到了一些象阿法羅定和倍他羅定，阿法羅定的作用2倍于嗎啡，倍他羅定的作用12倍于嗎啡。24第二十四頁，共五十八頁。阿法(āfǎ)羅定倍他羅定“COO-”變成哌啶醇“-OCO-“”。阿法羅定的作用(zuòyòng)2倍于嗎啡，倍他羅定的作用12倍于嗎啡25第二十五頁，共五十八頁。將哌替啶結(jié)構(gòu)(jiégòu)中哌啶環(huán)上N-甲基以較大的基團取代，鎮(zhèn)痛作用增強，如匹米諾定（去痛定）和阿尼利定。

匹米諾定阿尼利定26第二十六頁，共五十八頁。如把哌啶環(huán)和苯環(huán)之間插入一個(yīɡè)N原子，得到4苯胺基哌啶，這是一類強效鎮(zhèn)痛藥，如芬太尼，舒芬太尼和阿芬太尼等。芬太尼舒芬太尼27第二十七頁，共五十八頁。阿芬太尼28第二十八頁，共五十八頁。氨基酮類哌替啶，實際上是一個苯環(huán)(běnhuán)和哌啶環(huán)，如果我們把哌啶環(huán)再進行打開，就得到一個開鏈狀的鎮(zhèn)痛藥，美沙酮和右丙氧芬（又稱達(dá)爾芬），29第二十九頁，共五十八頁。美沙酮右丙氧芬鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用弱，無鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，用于輕中度疼痛。30第三十頁，共五十八頁。其他類的鎮(zhèn)痛藥是一些合成類小分子化合物，但它不具備(jùbèi)嗎啡的結(jié)構(gòu)特征，如曲馬多，萘福泮（平痛新）和布桂嗪（強痛定）。31第三十一頁，共五十八頁。曲馬朵萘福泮32第三十二頁，共五十八頁。布桂嗪33第三十三頁，共五十八頁。鹽酸(yánsuān)哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(jiǎsuān)乙酯鹽酸鹽，叫度冷丁（Dolantin）1.結(jié)構(gòu)特點：有苯環(huán)、哌啶環(huán)，側(cè)鏈4位是羧酸酯。2.理化性質(zhì)：（1）易水解，由于苯基的空間會阻效應(yīng)，水溶液短時間煮沸不易被分解，但在酸催化下易水解。（2）哌啶環(huán)上有一個N原子，呈堿性，可以和苦味酸乙醇溶液反應(yīng)，生成(shēnɡchénɡ)黃色苦味酸鹽（鑒別反應(yīng)）。34第三十四頁，共五十八頁。(3)可以與硫酸甲醛試液反應(yīng)，呈橙紅色（與嗎啡不同）,嗎啡與硫酸甲醛溶液反應(yīng)呈紫紅色。(4)游離(yóulí)堿具有揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾法將其與水解產(chǎn)物或其它雜質(zhì)分離，再用非水滴定法（非水溶劑）測定含量。

4.代謝：有首過效應(yīng)，通過注射給藥，它在肝代謝，主要是酯基上的水解及N-脫甲基，生成哌啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄。

5.用途：起效快，作用時間短，為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的l/10，成癮性也低。用于分娩鎮(zhèn)痛，對新生兒呼吸抑制作用小。鹽酸(yánsuān)哌替啶35第三十五頁，共五十八頁。枸櫞酸芬太尼N-苯基(běnjī)-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸椽酸鹽。36第三十六頁，共五十八頁。美沙酮6-二甲氨基(ānjī)-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽，又名鹽酸美沙酮.結(jié)構(gòu)特點：(1)具有一個手性碳原子，左旋體活性大于右旋體，藥用外消旋體；(2)開鏈鎮(zhèn)痛藥，羰基氧與氮原子通過親核作用，使側(cè)鏈具有類似(lèisì)哌啶環(huán)的空間構(gòu)象。37第三十七頁，共五十八頁。3．理化性質(zhì)(1)羰基：周圍的空間位阻大，不顯示一般的羰基反應(yīng)，不生成縮胺脲和腙，也不被鈉汞齊和異丙醇鋁還原。(2)生物堿反應(yīng)：與苦味酸和甲基橙試液生成有色沉淀（堿性）。(3)水溶液光照分解，變成棕色，pH改變，旋光度降低。4．代謝途徑主要有N-氧化、N去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化還原等。5．用途：(1)為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果(xiàoguǒ)強過嗎啡和哌替啶，有顯著鎮(zhèn)咳作用。(2)它的有效劑量與中毒劑量比較接近，安全指數(shù)小。成癮性較小，用于戒除嗎啡類藥物成癮性的替代療法。38第三十八頁，共五十八頁。噴他佐辛（±）1，2，3，4，5，6-六氫-6，11-二甲基-3-（3-甲基-2-丁烯基）-2，6-甲撐-3-苯并吖因-8-醇，又名鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)新，

39第三十九頁，共五十八頁。1.結(jié)構(gòu)特點：有酚羥基。2.理化性質(zhì)(xìngzhì)：（1）稀硫酸溶液遇FeCl3試液呈黃色，其鹽酸溶液可使KMnO4溶液褪色。3.作用位點：作用于k型阿片受體，4.用途：有拮抗性的鎮(zhèn)痛藥（強度為嗎啡的1/3），副作用比較小，成癮性比較小，是第一個上市的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。40第四十頁，共五十八頁。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)物質(zhì)在人體里有和嗎啡相配合的受體，我們稱為阿片受體。大腦的中樞(zhōngshū)有阿片受體，大腦中有嗎啡樣的活性物質(zhì)，稱為腦啡吠，1個稱為亮氨基酸腦啡肽和1個稱為甲硫氨酸腦啡肽。41第四十一頁，共五十八頁。甲硫酸(liúsuān)腦啡呔與亮氨酸腦啡呔42第四十二頁，共五十八頁。在發(fā)現(xiàn)了五肽的腦啡肽以后，人們在動物的體內(nèi)又發(fā)現(xiàn)了多種內(nèi)源性肽類物質(zhì)，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽，如α-內(nèi)啡肽為16肽，β-內(nèi)啡肽為31肽，γ-內(nèi)啡呔為17肽，這些肽類化合物盡管肽鏈的長度(chángdù)不同，但都發(fā)現(xiàn)，不管是α-內(nèi)啡肽，β-內(nèi)啡肽和γ-內(nèi)啡呔，腦啡肽都有一定的相同的地方。43第四十三頁，共五十八頁。腦啡肽和內(nèi)啡肽的發(fā)現(xiàn)為尋找現(xiàn)有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用又無成癮性的新型鎮(zhèn)痛藥提供了新的方向，目前在發(fā)展(fāzhǎn)腦啡肽酶抑制劑和阿片樣肽類進行結(jié)構(gòu)改造兩個方面取得了一些發(fā)展(fāzhǎn)，以促使肽類鎮(zhèn)痛藥推向臨床。

44第四十四頁，共五十八頁。嗎啡(mafēi)

噴他佐辛45第四十五頁，共五十八頁。吡替啶美沙酮

46第四十六頁，共五十八頁?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的特點：（1）分子(fēnzǐ)中有一個平坦的苯環(huán)結(jié)構(gòu)；（2）有個堿性中心，在生理PH條件下，大部分形成1個陽離子，陽離子與受體表面的陰離子通過靜電吸引結(jié)合；（3）堿性的中心和平坦的芳環(huán)處在同一平面上，而烴基部分（乙基連接部分），凸出于芳環(huán)平面的上方，正好與受體的凹槽與之相適應(yīng)；（4）活性構(gòu)象為哌啶環(huán)，為椅式構(gòu)象，苯基以直立鍵取代在哌啶環(huán)的4位。

47第四十七頁，共五十八頁。鎮(zhèn)痛藥能作用