第七章

口服降糖藥的合理應(yīng)用4.4~6.7血糖濃度空腹餐后2h80~120mmol.L-1(mg%)<140<7.77糖尿病的分型及特點(diǎn)類型2型非胰島素依賴型NIDDM1型胰島素依賴型IDDM發(fā)生率<10%>90%發(fā)病年齡病情治療青少年多見中老年多見急、重、快慢、輕酮癥酸中毒易發(fā)生不易發(fā)生發(fā)病機(jī)制胰島素β細(xì)胞破壞胰島素抵抗口服降糖藥治療目的

控制血糖在正常范圍防止并發(fā)癥生活質(zhì)量病死率第一節(jié)

口服降糖藥的作用和應(yīng)用一，促進(jìn)胰島素分泌的藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧）第二代：格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞羅寧、迪沙、依吡達(dá)）、格列齊特（達(dá)美康）、格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列波脲、格列美脲第三代：格列美脲（亞莫利）藥理作用促進(jìn)胰島素分泌：作用機(jī)制

主要通過促進(jìn)胰島素分泌而發(fā)揮作用。抑制ATP依賴性鉀通道，使K+外流，β細(xì)胞去極化，Ca2+內(nèi)流，誘發(fā)胰島素分泌。此外，還可加強(qiáng)胰島素與其受體結(jié)合，解除受體后胰島素抵抗的作用，使胰島素作用加強(qiáng)。磺酰脲類K+通道Ca2+通道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖代謝ATPK+Ca2+胰島素藥理作用胰外降血糖用：作用機(jī)制提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；增加胰島素受體的數(shù)目和親和力；抑制胰高血糖素的分泌。改善胰島素受體和（或受體后缺陷，增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性。增加纖溶酶原活性，改善血小板功能，防止微血管病變--格列吡嗪、格列齊特。臨床應(yīng)用1,T2DM患者經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不滿意患者；2,T2DM患者已用胰島素治療，且<20～30U/日;對(duì)胰島素不敏感者用量超過30U者；3,非肥胖的T2DM患者一線用藥常用藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧）第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列齊特（達(dá)美康）、格列喹酮（糖適平）第三代：格列美脲（亞莫利）第一代：較少使用第二代：一線用藥，療效好、用量少第三代：格列美脲：低血糖發(fā)生率低于第二代磺酰脲類藥（第二代）

格列吡嗪(美吡達(dá)、瑞羅寧、迪沙、依吡達(dá))：起效快，藥效在人體可持續(xù)6-8小時(shí)，降低餐后高血糖特別有效；由于其代謝產(chǎn)物無(wú)活性，且排泄較快，因此較格列本脲較少引起低血糖反應(yīng)，適合老年患者使用。

格列齊特(達(dá)美康、孚來迪)：其藥效比第一代甲苯磺丁脲強(qiáng)10倍以上；此外，它還有抑制血小板粘附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，從而可預(yù)防糖尿病的微血管病變。適用于成年型糖尿病、糖尿病伴肥胖癥或伴血管病變者。老年人及腎功能減退者慎用。

磺酰脲類藥（第二代）格列本脲(優(yōu)降糖)：它在所有磺酰脲類藥中降糖作用最強(qiáng)，為甲苯磺丁脲的200-500倍，其作用可持續(xù)24小時(shí)。可用于輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，但易發(fā)生低血糖反應(yīng)，老人和腎功能不全者慎用。

格列波脲(克糖利)：較第一代甲苯磺丁脲強(qiáng)20倍，與格列本脲相比更易吸收、較少發(fā)生低血糖；其作用可持續(xù)24小時(shí)。可用于非胰島素依賴型糖尿病。

磺酰脲類藥（第三代）格列美脲(亞莫利)：其作用機(jī)制同其它磺酰脲類藥。能通過與胰島素?zé)o關(guān)的途徑增加心臟葡萄糖的攝取，比其他口服降糖藥更少影響心血管系統(tǒng)；其體內(nèi)半衰期可長(zhǎng)達(dá)9小時(shí)，只需每日口服1次。適用于非胰島素依賴型糖尿病。

二，非磺酰脲類促胰島素分泌劑苯甲酸類衍生物。對(duì)胰島素的分泌有促進(jìn)作用。作用機(jī)制與磺酰脲類藥物類似，但該類藥物與磺酰脲受體結(jié)合與分離均更快，因此能改善胰島素早時(shí)相分泌、減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。常見藥物：瑞格列奈、那格列奈1，降糖作用快、短。2，模擬胰島素分泌，符合生理需求?？刂撇秃笱切Ч谩?，耐受性好、安全性高。低血糖發(fā)生率少。作用特點(diǎn)臨床應(yīng)用1，以餐后血糖升高為主的T2DM患者為主，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖患者。2，老年人、腎功能不全的T2DM患者常用藥物瑞格列奈（諾和龍、孚來迪）--餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑特點(diǎn)：進(jìn)餐服用、不進(jìn)餐不服用。餐前15min服用，劑量:0.5-4mg/次，15min起效，1h達(dá)峰，T1/2=1h。那格列奈（糖力）特點(diǎn)：刺激胰島素分泌作用依賴血糖水平—低血糖發(fā)生率較低。二，雙胍類藥物苯乙雙胍二甲雙胍特點(diǎn)：1，對(duì)正常人不降糖2，對(duì)胰島功能喪失者仍降糖單獨(dú)使用不引起血糖下降。僅降低升高的血糖，不影響正常人血糖。藥理作用1，降血糖作用

抑制內(nèi)源性肝葡萄糖生成，改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖原異生和糖原分解；改善周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；2，降糖外作用

降血脂作用增加纖維蛋白溶解、降低血小板的密度和聚集能力。臨床應(yīng)用輕癥非胰島素依賴型糖尿病，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無(wú)效者。常用藥物二甲雙胍（格華止，美迪康）特點(diǎn)：1，其降糖作用較苯乙雙胍弱，但毒性較小，對(duì)正常人無(wú)降糖作用；2，與磺酰脲類藥比較，本品不刺激胰島素分泌，因而很少引起低血糖；3，本品具有增加胰島素受體、減低胰島素抵抗的作用，還有改善脂肪代謝及纖維蛋白溶解、減輕血小板聚集作用，有利于緩解心血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，是肥胖型非胰島素依賴型糖尿病的首選藥。用途：主要用于肥胖或超重的2型糖尿病患者，也可用于1型糖尿病患者，可減少胰島素用量，也可用于對(duì)胰島素抵抗綜合征的治療。注意事項(xiàng)：由于它對(duì)胃腸道的反應(yīng)大，應(yīng)于進(jìn)餐中或餐后服用。腎功能損害患者禁用。常用藥物苯乙雙胍特點(diǎn)：易引起乳酸性酸中毒。三，延緩葡萄糖吸收的藥物alpha糖苷酶抑制劑特點(diǎn)：降低餐后血糖。如餐食中碳水化合物占50%以上效果更好。藥理作用競(jìng)爭(zhēng)性抑制腸道內(nèi)葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，減少并減緩葡萄糖吸收。與磺酰脲類藥物區(qū)別：1，降血糖時(shí)，不刺激胰島素分泌。2，肥胖患者在飲食和運(yùn)動(dòng)療法作用無(wú)效時(shí)可首選。臨床應(yīng)用-11,T2DM患者（空腹血糖在6.1～7.8mmol/L、餐后血糖升高為主者；肥胖/超重；血糖控制不良者）。2,T2DM患者（與胰島素合用）。3，治療糖耐量減低患者，延緩/減少T2DM的發(fā)生。臨床應(yīng)用-21，與磺脲類聯(lián)用--磺脲類單用效果不佳者；--減少磺脲類用藥量。2，與雙胍類聯(lián)用--肥胖的T2DM患者。3，與磺脲類、雙胍類聯(lián)用--磺脲類、雙胍類聯(lián)合治療不佳者，首選胰島素，但可聯(lián)合糖苷酶抑制劑試用。4，與胰島素聯(lián)用--使血糖穩(wěn)定、降低餐后血糖常用藥物阿卡波糖（拜唐平）特點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)使用不引起低血糖，也不影響體重；可與其它類口服降糖藥及胰島素合用。用途：用于各型糖尿病，改善糖尿病病人餐后血糖。亦可用于對(duì)其它口服降糖藥藥效不明顯的患者。伏格列波糖(倍欣)特點(diǎn)：為新一代α糖苷酶抑制劑。該藥對(duì)小腸黏膜的α-葡萄苷酶(麥芽糖酶、異麥芽糖酶、苷糖酶)的抑制作用比阿卡波糖強(qiáng)，對(duì)來源于胰腺的α-淀粉酶的抑制作用弱。用途：可作為2型糖尿病的首選藥，也可與其它類口服降糖藥及胰島素合用。三，胰島素增敏藥改善胰島素抵抗—2型糖尿病患者。機(jī)理：通過提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，提高利用胰島素的能力，改善糖代謝及脂質(zhì)代謝，能有限降低空腹及餐后血糖。單獨(dú)使用不引起低血糖，常與其它類口服降糖藥合用，能產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。代表藥：早期：塞唑烷二酮類（TZD）/格列喹酮類目前使用：羅格列酮、吡格列酮臨床應(yīng)用-11，胰島素抵抗患者；2，胰島素具有一定的功能；3，磺脲類、雙胍類聯(lián)合治療不佳者與磺脲類（SU）聯(lián)用—改善SU繼發(fā)失效患者的血糖；與雙胍類聯(lián)用—同為促進(jìn)胰島素作用的藥物但作用靶點(diǎn)不同：雙胍類（肝臟）；TZD（骨骼?。┡c胰島素聯(lián)用—2型肥胖患者—既降低血糖又減少外源性胰島素的用量。臨床應(yīng)用-2糖耐量減低（IGT）的治療IGT特點(diǎn)：血糖輕度升高，伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。非糖尿病胰島素抵抗用于糖尿病外胰島素抵抗患者。常用藥物羅格列酮（文迪雅）--對(duì)于因胰島素缺乏引起的1型糖尿病患者和胰島素分泌量極少的2型糖尿病無(wú)效。--老年患者及腎功能損害者服用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。--貧血、浮腫、心功能不全患者慎用，肝功能不全患者不適用。

--4-8mg/d,早餐時(shí)頓服。吡格列酮降糖作用=羅格列酮，降脂作用>羅格列酮.15-30mg/d,早餐時(shí)頓服。第二節(jié)

口服降糖藥的合理使用一，降糖藥的選擇（一）按血糖水平1，未經(jīng)食療及運(yùn)動(dòng)療法者空腹血葡萄糖濃度（FBG<11.1mmol/L;口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2小時(shí)PGB<16.7mmol/L。處理：繼續(xù)規(guī)律飲食及運(yùn)動(dòng)。2，經(jīng)食療及運(yùn)動(dòng)療法后FBG及PGB均<11.1mmol/L，說明胰島素分泌低于正常人50%。

處理：繼續(xù)食療及運(yùn)動(dòng)療法；如無(wú)效則加服口服降糖藥物。3，嚴(yán)格食療及運(yùn)動(dòng)療法后FBG<7.8mmol/L，PGB>11.1mmol/L。處理：根據(jù)血糖水平服口服降糖藥物。FBG<7.8mmol/L者。處理：宜用不引起低血糖的藥物。FBG在7.8～11.1mmol/L之間者，體重輕微過重者。處理：磺脲類藥物。一，降糖藥的選擇-1（一）按血糖水平4，經(jīng)食療及運(yùn)動(dòng)療法是否空腹血葡萄糖濃度（FBG）>11.1mmol/L;口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2小時(shí)PGB>11.1mmol/L。表明胰島素分泌不足。

處理：口服降糖藥。5，經(jīng)食療及運(yùn)動(dòng)療法后PGB>16.7mmol/L，說明胰島素分泌不足。處理：胰島素。一，降糖藥的選擇-2（二）依患者體型1，肥胖及超重大T2DM患者早期

表現(xiàn)：高胰島素血癥及胰島素抵抗。

處理：改善胰島素抵抗和/或延緩葡萄糖吸收：二甲雙胍、塞唑烷二酮類（TZD）和葡萄糖抑制劑。（磺脲類增加體重?。。。?，體重正常者表現(xiàn)：患者胰島素分泌不足。

處理：磺脲類、促胰島素分泌藥和延緩葡萄糖吸收的藥物。3，體重偏輕者處理：優(yōu)先使用促胰島素分泌藥（磺脲類和格列奈類）--增加體重作用。表現(xiàn)：消瘦+體內(nèi)胰島素分泌趨于耗竭者。

處理：優(yōu)先使用胰島素—保護(hù)殘存的胰島細(xì)胞。一，降糖藥的選擇-3（三）按高血糖類型選藥1，單純餐后血糖升高，空腹和餐前血糖不高處理：首選葡萄糖抑制劑。2，餐后血糖升高，伴有餐前血糖輕度升高處理：首選格列奈類藥物。3，空腹和餐前血糖升高者處理：磺脲類、雙胍類或塞唑烷二酮類。一，降糖藥的選擇-4（四）按有無(wú)其他疾病選藥1，合并代謝綜合征（高血脂、高血壓、冠心?。┨幚恚菏走x二甲雙胍、TZD、糖苷酶抑制劑；有酮癥傾向及缺氧者不用雙胍類—以避免引起酮癥或乳酸性酸中毒。2，合并胃腸道疾病處理：不用雙胍類和糖苷酶抑制劑。3，合并肺通氣不良者處理：慎用雙胍類藥物。4，合并肝病者處理：慎用塞唑烷二酮類。5，合并心腦血管病，肝腎病者處理：選用格列喹酮，格列吡嗪。不宜使用強(qiáng)效磺脲類或雙胍類—防止發(fā)生低血糖癥和乳酸酸中毒。格列喹酮對(duì)腎功能影響較小—5%經(jīng)腎排泄。一，降糖藥的選擇-5（五）按年齡、性別選藥1，老年

特點(diǎn)：>65歲者：低血糖危害高于高血糖。<11.1mmol/L.處理：血糖控制目標(biāo)以空腹血糖<7.8mmol/L,餐后血糖。宜選用服用方便、降糖效果溫和的藥物。2，兒童處理：1型糖尿病—胰島素；2型患者—二甲雙胍。3，孕婦處理：口服降糖類藥物易通過胎盤—胎兒畸形、胎兒乳酸性酸中毒及新生兒低血糖。二，合理用藥（一）治療時(shí)機(jī)1，輕度患者

特點(diǎn)：空腹血糖<7.0～11.1mmol/L之間，無(wú)癥狀；經(jīng)飲食及運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效.處理：口服降血糖藥物。2，中度患者特點(diǎn)1：空腹血糖<10.0～14.0mmol/L之間.處理：口服降血糖藥物。特點(diǎn)2：空腹血糖>14.0mmol/L之間.處理：首選使用口服降糖藥物，效果不明顯可改用胰島素。注意：長(zhǎng)期使用某一制劑效果逐漸減退，則須更換另一制劑。二，合理用藥-2（二）合理用法1，藥物劑量

注意：宜從小劑量、單次開始，并根據(jù)患者餐后血糖調(diào)整劑量及給藥時(shí)間。原則：2-4周甚至1-2周調(diào)整一次劑量，盡快控制血糖。2，服用時(shí)間特點(diǎn)：根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)給藥。處理:(1)餐前20～30分鐘服用--大多數(shù)降糖藥應(yīng)在。(2)餐中服用—二甲雙胍、阿卡波糖和格列美脲—減少胃腸刺激，病人順應(yīng)性好。

(3)餐后服用—羅格列酮。3，血糖控制理想者處理:(1)是否減量或停用。

(2)使用胰島素者可考慮減量或停用胰島素而改用口服制劑。二，合理用藥-34，對(duì)癥用藥

(1)胰島功能：殘存者：?jiǎn)适д撸海?）有無(wú)高胰島血癥：5，胰島素治療如無(wú)胰島素抵抗或高胰島素血癥的輕型糖尿病患者—早期使用。

三，口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用（一）聯(lián)合應(yīng)用原則1，同一種藥物不能聯(lián)合應(yīng)用

2，選擇2種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用3，選擇2種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用未能達(dá)效者—加用另一作用機(jī)制的藥物或胰島素三，口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用（二）常用聯(lián)合應(yīng)用方案1，與磺脲類的聯(lián)合方案1，磺脲類+二甲雙胍--T2DM患者胰島素分泌功能異?；虻挚拐?。方案2，磺脲類+塞唑烷二酮類（TZD）—作用同上，但明顯增加體重及LDL-C。1，與二甲雙胍的聯(lián)合方案1，二甲雙胍+糖苷酶抑制劑（AGI）--二甲雙胍影響肝葡萄糖；

AGI影響腸葡萄糖。方案2，二甲雙胍+TZD—二甲雙胍改善肝胰島素抵抗；

TZD改善骨骼肌胰島素抵抗。3，與胰島素的聯(lián)合T2DM患者口服降糖藥不能控制血糖時(shí)，改用胰島素。

胰島素+阿卡波糖—減少血糖波動(dòng)；胰島素+二甲雙胍—減少胰島素用量。第三節(jié)口服降糖藥的不良反應(yīng)和應(yīng)用注意一，磺脲類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意-1）（一）不良反應(yīng)1，低血糖（氯磺丙脲、格列本脲）

誘發(fā)因素：用藥過量、藥后未進(jìn)食。多見于肝腎功能低下和老年患者。2，體重增加

誘發(fā)因素：長(zhǎng)期用藥。3，消化道癥狀4，肝功能損害5，過敏反應(yīng)一，磺脲類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意-2）（二）禁忌癥1，過敏患者2，青年、兒童患者3，孕婦和哺乳期4，合并嚴(yán)重感染5，酮癥酸中毒6，創(chuàng)傷及大手術(shù)一，磺脲類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意-3）（三）注意事項(xiàng)1，夜間低血糖原因：老年人代謝率低，格列本脲易發(fā)生預(yù)防：格列本脲：總量不變，改3次/日為2次/日，早服2/3、中1/3、夜0/3。2，未察覺低血糖（危險(xiǎn)）原因：老年人神經(jīng)反應(yīng)遲緩預(yù)防：放寬血糖標(biāo)準(zhǔn)>青年人2mmol/L標(biāo)準(zhǔn)。一，磺脲類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意-4）（四）藥物相互作用1，降血糖作用增強(qiáng)水楊酸類、引朵美辛、保泰松、β受體阻斷藥、卡托普利、利血平、氯貝丁酯、西米替丁、磺胺藥。2，降血糖作用減弱糖皮質(zhì)激素、雌激素、甲狀腺素、口服避孕藥、利尿藥、苯巴比妥、氯丙嗪、硝苯吡啶、異搏定。二，格列奈類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意）（一）不良反應(yīng)1，消化道癥狀2，其它偶見低血糖（1/3磺脲類）、皮膚過敏反應(yīng)（二）禁忌癥1，過敏者2，<12歲,>75歲患者3，合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷4，創(chuàng)傷及大手術(shù)患者5，妊娠或哺乳患者（三）相互作用1，升高血糖：二甲雙胍、ACEI、β受體阻斷藥、水楊酸類及乙醇2，降低血糖：糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥等三，雙胍類（不良反應(yīng)和應(yīng)用注意-1）（一）不良反應(yīng)1，消化道癥狀—常見，口苦、金屬味。餐中或餐后服用可減輕。2，乳酸性酸中毒—本類藥動(dòng)嚴(yán)重不良反應(yīng)。3，其它—過敏反應(yīng)（二