細胞信號傳導(dǎo)與信號處理的常微分方程模型細胞信號傳導(dǎo)與信號處理的常微分方程模型1基本假設(shè)所有相關(guān)化學過程可以用視為在均一、充分混合的化學體系中發(fā)生刻畫分子的平均濃度，而非個別分子的行為平均濃度隨時間的變化可以用質(zhì)量作用定律來表示基本假設(shè)所有相關(guān)化學過程可以用視為在均一、充分混合的化學體系2物質(zhì)變化過程類型及基本模型生成（[A]依賴于模型內(nèi)其他組分的生成過程不依賴于其他組分的生成過程

物質(zhì)變化過程類型及基本模型生成（[A]3降解或轉(zhuǎn)化降解或轉(zhuǎn)化4酶催化過程：米氏方程酶催化過程：米氏方程5催化或催化或6ODE模型確定物質(zhì)組份確定轉(zhuǎn)化過程確定相應(yīng)的質(zhì)量平衡方程確定參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）確定物質(zhì)的量如何隨時間變化ODE模型確定物質(zhì)組份7問題模型中包括哪些組分、哪些過程？模型簡化到何種程度？模型中的參數(shù)如何選擇？如何分析、預(yù)測模型的動力學行為？問題模型中包括哪些組分、哪些過程？8模型中包括哪些組分、哪些過程？不可能包括細胞內(nèi)所有的過程只能包括已知過程只能選擇重要的、關(guān)鍵性的過程模型一定是簡化的、漸進式的。開始選擇最簡單的模型，逐漸過渡到更加復(fù)雜的模型開始建立局部的、更多理想化假設(shè)的模型，再逐步過渡到整合的、假設(shè)更符合實際的模型模型中包括哪些組分、哪些過程？9模型參數(shù)假如所有的參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）都能夠有相關(guān)實驗數(shù)據(jù)確定模型求解過程只是簡單的數(shù)值積分模型參數(shù)假如所有的參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）都能夠有相關(guān)10如何確定模型參數(shù)？三種途徑Usedirectexperimentaldatafromexperimentsconcentratingonindividualstepsinthesystem.Determineregionsoftheparameterspacewherequalitativelycorrectsolutionsappear.Fitthemodelsimulationresultstoexperimentalresultsusingtherateconstantsasfreeparameters.如何確定模型參數(shù)？三種途徑11第一種途徑： 目前而言，直接測量參數(shù)只適用于特殊的情況。大多數(shù)情況下， 直接測量不可能 即使是直接測量，也僅能給出數(shù)量級對不同參數(shù)的測量也可能是在不同背景下完成的。第一種途徑：12數(shù)學的價值如果我們把參數(shù)視為變量。參數(shù)的所有可能取值的集合叫做參數(shù)空間確定參數(shù)空間中能夠產(chǎn)生不同定性行為的區(qū)域定性行為包括：發(fā)散、趨于穩(wěn)態(tài)、振蕩…確定系統(tǒng)特征隨參數(shù)的變化趨勢，以及對參數(shù)變化的敏感性（不同過程的重要性）穩(wěn)態(tài)值由哪些參數(shù)/參數(shù)組合確定？振蕩周期、振幅等與哪些因素有關(guān)？在這種情況下，參數(shù)估計和模型分析往往不可分?。?！數(shù)學的價值如果我們把參數(shù)視為變量。參數(shù)的所有可能取值的集合叫13簡化方法舉例把速率常數(shù)分為兩類，慢（如0.1）和快（如10.1）對不確定的，考慮不同組合N個不確定的速率常數(shù)--〉2N種參數(shù)組合把濃度作為無量綱量（約化的濃度，互不轉(zhuǎn)化的物質(zhì)可以有自己的約化單位）對重要參數(shù)的變化范圍再詳細劃分簡化方法舉例把速率常數(shù)分為兩類，14分析模型的動力學特點兩個視角分析每個組分如何隨時間變化（時間序列）MatLABODESOLVER分析體系的“相平面”(phaseplane)分析模型的動力學特點兩個視角15數(shù)值積分：組份隨時間變化數(shù)值積分：組份隨時間變化16相平面分析兩個變量體系：

PhaseportraitoftheFitzHugh-Nagumomodel相平面分析兩個變量體系：

17Nullclinesu-nullclinew-nullclineNullclinesu-nullclinew-nullcli18不動點及其穩(wěn)定性不動點（fp)如果t=0時刻體系處于不動點，(u,w)將不隨時間變化問題：t=0時刻體系略微偏離某個不動點，體系會 （1）返回不動點？（2）離不動點越來越遠？不動點及其穩(wěn)定性不動點（fp)如果t=0時刻體系處于不動19不動點及其穩(wěn)定性不動點及其穩(wěn)定性20一階常系數(shù)微分方程組矩陣A存在本征向量對應(yīng)的本征值即：一階常系數(shù)微分方程組矩陣A存在本征向量對應(yīng)的本征值即：21不動點穩(wěn)定的充分條件（矩陣的跡）（矩陣的行列式）不動點穩(wěn)定的充分條件（矩陣的跡）（矩陣的行列式）22極限環(huán)Poincaré-Bendixson定理如果在二維相平面上，（1）存在包圍一個不動點的邊界，邊界上所有的流量都是指向內(nèi)部的；（2）不動點是排斥性的；則一定存在一個極限環(huán)，從邊界內(nèi)部任何一點出發(fā)，都會最終到達并停留在極限環(huán)上。極限環(huán)Poincaré-Bendixson定理23從不動點到極限環(huán)：模型動力學特點的參數(shù)依賴性動力學隨輸入強度I的變化b0=2,b1=1.5x(0)=(-1.5,-0.3),ε=0.1A:I=0B:I=2從不動點到極限環(huán)：模型動力學特點的參數(shù)依賴性動力學隨輸入強度24例子：真核生物細胞周期①G1期(gap1)，指從有絲分裂完成到期DNA復(fù)制之前的間隙時間；②S期(synthesisphase)，指DNA復(fù)制的時期，③G2期(gap2)，指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時間；④M期又稱D期(mitosisordivision)，細胞分裂開始到結(jié)束。例子：真核生物細胞周期①G1期(gap1)，指從有絲分裂完成25細胞周期的基本特點“時鐘型”與“開關(guān)型”的混合“時鐘型”各個階段按順序、周期性地發(fā)生 G1SG2MG1…開關(guān)型“check-points”:是否開始下一步？細胞周期的基本特點“時鐘型”與“開關(guān)型”的混合26例子：真核生物細胞周期上述諾貝爾獎得主，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞周期的關(guān)鍵蛋白組分，即細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）和周期蛋白（cyclin）。2001年諾貝爾生理學／醫(yī)學獎得主

（從左到右依次為利蘭．哈特韋爾．提莫西.亨特．保羅.納斯）例子：真核生物細胞周期上述諾貝爾獎得主，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞周期的27簡化：CDK活性決定細胞進入/退出調(diào)控CDK活性的因素：（1）周期蛋白水平周期蛋白的產(chǎn)生周期蛋白降解（2）CDK磷酸化Wee1磷酸化CDK,使其失活Cdc25能夠使CDK去磷酸化，恢復(fù)活性（3）CDK抑制物（CKI)的水平

簡化：CDK活性決定細胞進入/退出調(diào)控CDK活性的因素28SK:“starterkinases”EP:“exitproteins”SK:“starterkinases”29時間序列跟蹤時間序列跟蹤30周期蛋白變化周期蛋白變化31非活性的cdk//CYCLIN變化活性CDK/CYCLIN非活性的cdk//CYCLIN變化活性CDK/CYCLIN32CDK影響其敵人和朋友其他信號Cdk增強CYCLIN的降解CDK影響其敵人和朋友其他信號Cdk增強CYCLIN的降解33RATE:/MIN物質(zhì)的量：~1Cyclin合成的速率:快/慢兩種情況CYCLIN降解速率：NOubeVERSUSALLubeCYCLIN與CDK結(jié)合：比合成或降解都快很多RATE:/MINCyclin合成的速率:快/慢兩34細胞信號傳導(dǎo)與信號處理的常微分方程模型細胞信號傳導(dǎo)與信號處理的常微分方程模型35基本假設(shè)所有相關(guān)化學過程可以用視為在均一、充分混合的化學體系中發(fā)生刻畫分子的平均濃度，而非個別分子的行為平均濃度隨時間的變化可以用質(zhì)量作用定律來表示基本假設(shè)所有相關(guān)化學過程可以用視為在均一、充分混合的化學體系36物質(zhì)變化過程類型及基本模型生成（[A]依賴于模型內(nèi)其他組分的生成過程不依賴于其他組分的生成過程

物質(zhì)變化過程類型及基本模型生成（[A]37降解或轉(zhuǎn)化降解或轉(zhuǎn)化38酶催化過程：米氏方程酶催化過程：米氏方程39催化或催化或40ODE模型確定物質(zhì)組份確定轉(zhuǎn)化過程確定相應(yīng)的質(zhì)量平衡方程確定參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）確定物質(zhì)的量如何隨時間變化ODE模型確定物質(zhì)組份41問題模型中包括哪些組分、哪些過程？模型簡化到何種程度？模型中的參數(shù)如何選擇？如何分析、預(yù)測模型的動力學行為？問題模型中包括哪些組分、哪些過程？42模型中包括哪些組分、哪些過程？不可能包括細胞內(nèi)所有的過程只能包括已知過程只能選擇重要的、關(guān)鍵性的過程模型一定是簡化的、漸進式的。開始選擇最簡單的模型，逐漸過渡到更加復(fù)雜的模型開始建立局部的、更多理想化假設(shè)的模型，再逐步過渡到整合的、假設(shè)更符合實際的模型模型中包括哪些組分、哪些過程？43模型參數(shù)假如所有的參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）都能夠有相關(guān)實驗數(shù)據(jù)確定模型求解過程只是簡單的數(shù)值積分模型參數(shù)假如所有的參數(shù)（動力學常數(shù)、初始濃度等）都能夠有相關(guān)44如何確定模型參數(shù)？三種途徑Usedirectexperimentaldatafromexperimentsconcentratingonindividualstepsinthesystem.Determineregionsoftheparameterspacewherequalitativelycorrectsolutionsappear.Fitthemodelsimulationresultstoexperimentalresultsusingtherateconstantsasfreeparameters.如何確定模型參數(shù)？三種途徑45第一種途徑： 目前而言，直接測量參數(shù)只適用于特殊的情況。大多數(shù)情況下， 直接測量不可能 即使是直接測量，也僅能給出數(shù)量級對不同參數(shù)的測量也可能是在不同背景下完成的。第一種途徑：46數(shù)學的價值如果我們把參數(shù)視為變量。參數(shù)的所有可能取值的集合叫做參數(shù)空間確定參數(shù)空間中能夠產(chǎn)生不同定性行為的區(qū)域定性行為包括：發(fā)散、趨于穩(wěn)態(tài)、振蕩…確定系統(tǒng)特征隨參數(shù)的變化趨勢，以及對參數(shù)變化的敏感性（不同過程的重要性）穩(wěn)態(tài)值由哪些參數(shù)/參數(shù)組合確定？振蕩周期、振幅等與哪些因素有關(guān)？在這種情況下，參數(shù)估計和模型分析往往不可分?。?！數(shù)學的價值如果我們把參數(shù)視為變量。參數(shù)的所有可能取值的集合叫47簡化方法舉例把速率常數(shù)分為兩類，慢（如0.1）和快（如10.1）對不確定的，考慮不同組合N個不確定的速率常數(shù)--〉2N種參數(shù)組合把濃度作為無量綱量（約化的濃度，互不轉(zhuǎn)化的物質(zhì)可以有自己的約化單位）對重要參數(shù)的變化范圍再詳細劃分簡化方法舉例把速率常數(shù)分為兩類，48分析模型的動力學特點兩個視角分析每個組分如何隨時間變化（時間序列）MatLABODESOLVER分析體系的“相平面”(phaseplane)分析模型的動力學特點兩個視角49數(shù)值積分：組份隨時間變化數(shù)值積分：組份隨時間變化50相平面分析兩個變量體系：

PhaseportraitoftheFitzHugh-Nagumomodel相平面分析兩個變量體系：

51Nullclinesu-nullclinew-nullclineNullclinesu-nullclinew-nullcli52不動點及其穩(wěn)定性不動點（fp)如果t=0時刻體系處于不動點，(u,w)將不隨時間變化問題：t=0時刻體系略微偏離某個不動點，體系會 （1）返回不動點？（2）離不動點越來越遠？不動點及其穩(wěn)定性不動點（fp)如果t=0時刻體系處于不動53不動點及其穩(wěn)定性不動點及其穩(wěn)定性54一階常系數(shù)微分方程組矩陣A存在本征向量對應(yīng)的本征值即：一階常系數(shù)微分方程組矩陣A存在本征向量對應(yīng)的本征值即：55不動點穩(wěn)定的充分條件（矩陣的跡）（矩陣的行列式）不動點穩(wěn)定的充分條件（矩陣的跡）（矩陣的行列式）56極限環(huán)Poincaré-Bendixson定理如果在二維相平面上，（1）存在包圍一個不動點的邊界，邊界上所有的流量都是指向內(nèi)部的；（2）不動點是排斥性的；則一定存在一個極限環(huán)，從邊界內(nèi)部任何一點出發(fā)，都會最終到達并停留在極限環(huán)上。極限環(huán)Poincaré-Bendixson定理57從不動點到極限環(huán)：模型動力學特點的參數(shù)依賴性動力學隨輸入強度I的變化b0=2,b1=1.5x(0)=(-1.5,-0.3),ε=0.1A:I=0B:I=2從不動點到極限環(huán)：模型動力學特點的參數(shù)依賴性動力學隨輸入強度58例子：真核生物細胞周期①G1期(gap1)，指從有絲分裂完成到期DNA復(fù)制之前的間隙時間；②S期(synthesisphase)，指DNA復(fù)制的時期，③G2期(gap2)，指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時間；④M期又稱D期(mitosisordivision)，細胞分裂開始到結(jié)束。例子：真核生物細胞周期①G1期(gap1)，指從有絲分裂完成59細胞周期的基本特點“時鐘型”與“開關(guān)型”的混合“時鐘型”各個階段按順序、周期性地發(fā)生 G1SG2MG1…開關(guān)型“check-points”:是否開始下一步？細胞周期的基本特點“時鐘型”與“開關(guān)型”的混合60例子：真核生物細胞周期上述諾貝爾獎得主，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞周期的關(guān)鍵蛋白組分，即細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）