第二章藥物多晶型第二章藥物多晶型第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)藥物晶體定義晶體：固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(diǎn)在空間有規(guī)律的周期性排列。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)藥物晶體定義晶體：第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)氯化鈉硫酸銅明礬石英第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)氯化鈉硫酸銅明礬石英第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)藥物晶體定義非晶體：固體藥物內(nèi)部中質(zhì)點(diǎn)無(wú)規(guī)律排列，也稱(chēng)為無(wú)定形體。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)藥物晶體定義非晶體：第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的特征1.晶體的自范性晶體具有自發(fā)地生長(zhǎng)成結(jié)晶體的特征；2.晶體的各向異性與均勻性局部排列可能不同，但整體有規(guī)律；3.晶體的對(duì)稱(chēng)性內(nèi)部結(jié)構(gòu)在空間按一定規(guī)律排列。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的特征第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)點(diǎn)陣與晶體點(diǎn)陣：為集中反映晶體結(jié)構(gòu)的周期性而引入的一個(gè)概念。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)點(diǎn)陣與晶體點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)：大量相同的粒子（分子、原子或離子等）在空間周期性規(guī)則排列的總體，稱(chēng)為空間點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)稱(chēng)點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)。種類(lèi)：一維點(diǎn)陣、二維點(diǎn)陣、三維點(diǎn)陣等。晶體是具有點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)的固態(tài)物質(zhì)；液晶則是在一定溫度下具有流動(dòng)性的結(jié)晶性物質(zhì)。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶格與晶胞晶胞：能完整反應(yīng)晶體內(nèi)部原子或離子在三維空間分布的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征的平行六面體單元。晶格：晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子。第一節(jié)藥物晶體特征與點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)第二節(jié)藥物晶體的基本規(guī)律晶面、晶棱定律與晶面交角守恒定律晶面、晶棱定律在一定條件下，晶體在其形成過(guò)程中自發(fā)生成出晶面、晶棱及頂點(diǎn)的多面體外形。晶面夾角守恒定律同一晶體的每個(gè)相應(yīng)晶面間的夾角不受外界條件影響，其數(shù)值保持恒定不變。氯化鈉石英第二節(jié)藥物晶體的基本規(guī)律晶面、晶棱定律與晶面交角守恒定律第三節(jié)晶體的7個(gè)晶系和14種空間點(diǎn)陣形式a、b、c與α、β、γ－－合稱(chēng)晶胞參數(shù)按對(duì)稱(chēng)性高低分為3個(gè)晶族：高級(jí)：立方晶系；中級(jí)：六方、四方、三方；低級(jí)：正交、單斜、三斜。14種空間點(diǎn)陣形式：第三節(jié)晶體的7個(gè)晶系和14種空間點(diǎn)陣形式a、b、c與α、β第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型多晶型定義：系指同一物質(zhì)具有兩種或以上的空間排列和晶胞參數(shù)的現(xiàn)象，屬于同質(zhì)多象。呋喃氟尿嘧啶

α型β型第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型多晶型呋喃氟尿嘧啶α型β型第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型同質(zhì)多象性1.化學(xué)組成是相同的如原子組成、數(shù)量等呋喃氟尿嘧啶C8H9FN2O32.性質(zhì)可能相同，也可能不同“同質(zhì)異效”規(guī)律：排列越整齊的、牢固的，物理性質(zhì)越穩(wěn)定，但藥效越差。第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型同質(zhì)多象性第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型同質(zhì)異效金剛石和石墨金剛石石墨同質(zhì)：均由C原子組成；異效：硬度、可燃性等。第四節(jié)多晶型的產(chǎn)生與類(lèi)型同質(zhì)異效金剛石石墨同質(zhì)：均由C第五節(jié)藥物多晶型的制備一、重結(jié)晶法在結(jié)晶時(shí)，改變、控制結(jié)晶條件（濃度、溫度）、結(jié)晶速率，可得到不同晶型如：桂美辛無(wú)水乙醇－α型；苯－β型；乙醚－γ型；氯仿－ε型.桂美辛：抗炎止痛藥第五節(jié)藥物多晶型的制備一、重結(jié)晶法桂美辛：抗炎止痛藥第五節(jié)藥物多晶型的制備二、熔融法低熔點(diǎn)的晶型能在一定溫度條件下轉(zhuǎn)化為高熔點(diǎn)的晶型。如：甲氧氯普胺在原料藥中存在2個(gè)吸熱峰125～129℃和147～150℃加熱135℃，15min后，只剩147～150℃吸熱峰。甲氧氯普胺止吐藥第五節(jié)藥物多晶型的制備二、熔融法甲氧氯普胺第五節(jié)藥物多晶型的制備三、升華法利用加熱升華的方法得到結(jié)晶。如：乙胺嘧啶經(jīng)升華后，A型轉(zhuǎn)化為B型。該方法類(lèi)似熔融法，卻能快速獲得單一晶型。乙胺嘧啶抗瘧藥第五節(jié)藥物多晶型的制備三、升華法乙胺嘧啶第五節(jié)藥物多晶型的制備四、粉碎研磨法由于機(jī)械力作用，可使晶體粒子變小，表面積增大，局部能量增高，引起晶型的錯(cuò)位和變形，從而生產(chǎn)新的晶型。如：咖啡因研磨時(shí)，由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化為亞穩(wěn)定型。需注意藥物的處理方式。包括：粉碎、混合、壓片等等。第五節(jié)藥物多晶型的制備四、粉碎研磨法第六節(jié)藥物多晶型的確定方法多晶型的確定在確證多晶型藥物的結(jié)構(gòu)，除了要確定其分子中各原子的組成、數(shù)量及相互間連接方式外，還要確定各分子在不同固態(tài)晶格中的填充、排列方式。熱分析法X-射線粉末衍射法紅外光譜法常用方法第六節(jié)藥物多晶型的確定方法多晶型的確定熱分析法常用方法第六節(jié)藥物多晶型的確定方法1.熱分析法P20系指在程序控制溫度下，精確記錄待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系。藥物的多晶型在加熱過(guò)程中，由于晶型不同，吸熱峰會(huì)出現(xiàn)差異，因此熱分離可對(duì)其劑型定性研究。050100溫度/℃△T放熱吸熱放熱吸熱Ⅰ型Ⅱ型吡二丙胺兩種晶型的熱分析圖第六節(jié)藥物多晶型的確定方法1.熱分析法P20050100第六節(jié)藥物多晶型的確定方法1.熱分析法其它應(yīng)用1.用于判斷藥物的熔點(diǎn)、確定藥物的結(jié)晶水、測(cè)定藥物的純度、處方及輔料篩選等。2.利用微量量熱法，闡明中藥的寒、熱、溫、涼的四性理論。第六節(jié)藥物多晶型的確定方法1.熱分析法第六節(jié)藥物多晶型的確定方法2.紅外光譜法P27利用同一物質(zhì)的不同晶型由于分子內(nèi)共價(jià)鍵的電環(huán)境不一樣的特性，通過(guò)分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)躍遷引起的紅外吸收光譜的變化，判斷藥物的多晶型。可以用于藥物多晶型的定性與定量分析。第六節(jié)藥物多晶型的確定方法2.紅外光譜法P27第六節(jié)藥物多晶型的確定方法3.X-射線粉末衍射法P29系指用X-射線照射晶體，在晶體的內(nèi)部產(chǎn)生周期性變化的電磁場(chǎng)。根據(jù)磁場(chǎng)的變化，繪制衍射圖。衍射線的分布位置和強(qiáng)度有著特征性的規(guī)律。尼莫地平X射線衍射圖P30第六節(jié)藥物多晶型的確定方法3.X-射線粉末衍射法P29第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型藥物晶型的轉(zhuǎn)變P33定義：系指藥物晶型由于制劑結(jié)晶條件、制劑工藝、貯存條件等不同，使得晶體內(nèi)部分子、原子等質(zhì)點(diǎn)在晶格排列不同而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型藥物晶型的轉(zhuǎn)變P33第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型晶型轉(zhuǎn)變的類(lèi)型1.不可逆型多由亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型；2.可逆型需要一定條件才可以相互轉(zhuǎn)變；3.無(wú)定型不屬于多晶型范疇，由于特殊條件，引起的晶型破壞。第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型晶型轉(zhuǎn)變的類(lèi)型第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型亞穩(wěn)定型，具生理活性穩(wěn)定型，生理活性及抗菌作用都極低。第七節(jié)藥物的多晶型轉(zhuǎn)變與無(wú)定型亞穩(wěn)定型，具生理活性穩(wěn)定型第八節(jié)藥物多晶型與藥品質(zhì)量、藥效關(guān)系多晶型的穩(wěn)定型與有效性藥物穩(wěn)定與藥效1.在一定溫度與壓力下,多晶型中只有一種是穩(wěn)定型,溶解度最小,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,而其他晶型則為亞穩(wěn)定型,它們最終可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。2.亞穩(wěn)定型的溶解度大,故溶出速度也較快。一般來(lái)講,亞穩(wěn)定型的生物利用度高,為有效晶型,而穩(wěn)定晶型藥物往往低效甚至無(wú)效。第八節(jié)藥物多晶型與藥品質(zhì)量、藥效關(guān)系多晶型的穩(wěn)定型與有效第八節(jié)藥物多晶型與藥品質(zhì)量、藥效關(guān)系多晶型對(duì)藥品質(zhì)量的影響亞穩(wěn)定型→穩(wěn)定型1.產(chǎn)品的穩(wěn)定性增加，便于藥物的貯存；2.晶體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，口服藥物的溶出需要更多的能量（即吸收變緩，起效變慢或療效降低）。第八節(jié)藥物多晶型與藥品質(zhì)量、藥效關(guān)系多晶型對(duì)藥品質(zhì)量的影第八節(jié)藥物多晶型與藥品質(zhì)量、藥效關(guān)系多晶型對(duì)藥效的影響口服藥物的溶出和吸收溶出度降低，吸收量減少，導(dǎo)致藥效降低。穩(wěn)定型→亞穩(wěn)定型，要注意藥效增強(qiáng)，副作用隨之地增大。例：利