藥源性水腫水腫水腫的定義

水腫是指過(guò)多體液在組織細(xì)胞間隙或體腔中積聚。

過(guò)多等滲性體液在體腔內(nèi)聚積，稱(chēng)為積水。

過(guò)多液體聚積在細(xì)胞內(nèi)，稱(chēng)為細(xì)胞水腫（細(xì)胞水化）。

分類(lèi)系統(tǒng)分類(lèi)：全身性水腫、局部性水腫。

部位命名：腦水腫、肺水腫、皮下水腫等。

起源病因命名：心性水腫、肝性水腫、腎性水腫，營(yíng)養(yǎng)不良性水腫等。

水腫的發(fā)生機(jī)制

細(xì)胞間液量的恒定，有賴(lài)于血管內(nèi)外以及體內(nèi)外液體交換兩方面正常的平衡調(diào)節(jié)。這兩方面調(diào)節(jié)之一發(fā)生異常，即可引起水腫。血管內(nèi)外體液交換失衡；體內(nèi)外液體交換失平衡。水腫的發(fā)生機(jī)制（一）血管內(nèi)外液體交換失平衡

1.毛細(xì)血管流體靜壓升高

2.血漿膠體滲透壓降低

3.微血管壁通透性升高

4.淋巴回流受阻水腫的發(fā)生機(jī)制

（二）體內(nèi)外液體交換失平衡

1.GFR降低

2.腎血流重分布

3.近曲小管重吸收鈉水增加

4.遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉水增加

【水腫簡(jiǎn)明機(jī)制圖】

血管內(nèi)外體液交換失平衡細(xì)胞間液增加局部水腫體內(nèi)外液體交換失平衡鈉水潴留全身性水腫

水腫的表現(xiàn)特征和對(duì)機(jī)體的影響

（一）水腫的表現(xiàn)特征

1．水腫液的特點(diǎn)

根據(jù)水腫液中蛋白含量的不同分為：（1）漏出液：相對(duì)密度低于1.015；蛋白質(zhì)含量低于2.5g%；（2）滲出液：相對(duì)密度高于1.018；蛋白質(zhì)含量高于2.5g%；

2．皮下水腫的皮膚特點(diǎn)

（1）顯性水腫（Rankedema）或凹陷性水腫(Pittingedema)

當(dāng)出現(xiàn)明顯皮下水腫時(shí)，皮膚表現(xiàn)出蒼白、飽滿(mǎn)感、皺紋變淺，皮膚溫度較低，組織彈性下降，指壓時(shí)出現(xiàn)凹陷性壓痕。（2）隱性水腫細(xì)胞間液組織液增加，但可流動(dòng)水不多，指壓時(shí)沒(méi)有凹陷性水腫的體征，但體重增加不超過(guò)正常時(shí)的10%。

3．全身性水腫的分布特點(diǎn)

（二）水腫對(duì)機(jī)體的影響

各種常見(jiàn)水腫的發(fā)生機(jī)制

1．心性水腫

常指是右心衰竭引起全身性水腫，因左心衰引起肺水腫。右心泵功能衰竭體靜脈回流障礙、淤血交感興奮

CO↓、有效循環(huán)血量↓

外周靜脈阻力↑靜脈壓↑

肝功能障礙胃腸淤血ANF↓

腎血流量↓ADH↑

蛋白吸收合成↓淋巴回流障礙

重分配

GFR↓、RAAS激活

cap內(nèi)壓↑

FF↑

醛固酮↑

Na、H2O潴留水腫細(xì)胞間液生成↑

2．腎性水腫（Renaledema)

指原發(fā)于腎功能障礙的全身性水腫。（1）腎病性水腫

以大量蛋白尿所致的低蛋白血癥為原因的水腫。

大量的蛋白尿，丟失蛋白質(zhì)3.5g/日～20g/日

低蛋白血癥，血漿蛋白低于30g/L

嚴(yán)重水腫主要是血漿膠體滲透壓明顯降低，使細(xì)胞間液生成增多；另外，有效循環(huán)血量降低導(dǎo)致鈉、水潴留，導(dǎo)致的嚴(yán)重水腫。

高脂和高膽固醇血癥（2）腎炎性水腫

是以GRF明顯下降所導(dǎo)致的水腫。水腫的表現(xiàn)特征全身性水腫的分布特點(diǎn)影響水腫分布特點(diǎn)的因素有：重力和體位、皮下組織結(jié)構(gòu)的致密性和皮膚厚度與伸展性、病因作用對(duì)局部靜脈及毛細(xì)血管血液動(dòng)力學(xué)影響的程度。水腫的表現(xiàn)特征*右心衰竭或全心衰竭：水腫首先出現(xiàn)在體位低垂部位：如下肢。*腎性水腫：水腫首先出現(xiàn)在皮下組織疏松部位，如眼瞼、面部。*肝性水腫：水腫首先出現(xiàn)在腹腔內(nèi)，即腹水。水腫對(duì)機(jī)體的影響有利稀釋毒素輸送抗體或藥物至炎癥局部吸附有毒物質(zhì)形成纖維蛋白限制細(xì)菌擴(kuò)散等。水腫對(duì)機(jī)體的影響不利引起組織細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)障礙引起水腫器官的功能障礙，如心包積液影響心臟舒張、咽部水腫影響呼吸。藥源性水腫的發(fā)生機(jī)制水腫是一種臨床上常見(jiàn)的癥狀，多為疾病所致，但有些藥物也可引起水腫，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為藥源性水腫。藥源性水腫常被人們所忽視。很易誤診，如得不到及時(shí)的診斷，易遭不必要的檢查和治療，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重后果。藥源性水腫是指藥物引起的體液平衡紊亂，體液潴留于組織間隙而出現(xiàn)全身或局部腫脹。其特點(diǎn)是引起體液積聚于組織間隙中而出現(xiàn)的全身或局部腫脹，一般于用藥后發(fā)生，停藥后不久消失，其與人體機(jī)體反應(yīng)特性有關(guān)，臨床主要表現(xiàn)為局限性水腫，如下肢、面部水腫，嚴(yán)重者出現(xiàn)全身水腫。藥源性水腫常被臨床所忽視，且其發(fā)生機(jī)制各異。藥源性水腫臨床表現(xiàn)與發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)藥源性水腫的發(fā)生機(jī)制雖不完全一致，但基本因素如下：藥物致細(xì)胞外液量增多導(dǎo)致組織問(wèn)液增多或致血管內(nèi)、外液體交換失衡引起組織間液增多，大多藥物通過(guò)影響腎臟的過(guò)濾和重吸收功能，致水鈉潴留而引發(fā)水腫。水腫可造成細(xì)胞組織營(yíng)養(yǎng)不良，影響器官組織機(jī)能活動(dòng)。藥源性水腫通常不用治療，嚴(yán)重時(shí)限鹽、利尿，對(duì)癥治療，必要時(shí)停藥后均能消失。（1）變態(tài)反應(yīng)所致者為血管神經(jīng)性水腫，與藥物劑量無(wú)關(guān)，常伴發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高。如使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素者均為此類(lèi)水腫。此外有復(fù)方新諾明、慶大霉素、丁胺卡那霉素、氟哌酸。（2）藥物影響腦脊液分泌與吸收者，表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓征。如維生素A所致。（3）藥物抑制肝細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)的合成，使血漿蛋白下降而致水腫者，初期常有倦怠、瘙癢感、食欲差、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。（4）腎毒性藥物引起腎組織損害或藥物結(jié)晶引起尿路閉塞者，在水腫同時(shí)，常伴有少尿、無(wú)尿、血尿及氮質(zhì)血癥。如慶大霉素和丁胺卡那霉素所致。（5）藥物抑制心功能致水腫者，尚有心力衰竭的其他臨床表現(xiàn)，藥物致內(nèi)分泌失調(diào)的水腫可有電解質(zhì)紊亂。引起藥源性水腫的常見(jiàn)藥物1非甾體抗炎藥使用非甾體抗炎藥(NSAID)的患者有3%～5%可出現(xiàn)神經(jīng)末梢水腫，以使用吲哚美辛、保泰松為甚，常見(jiàn)于四肢水腫。選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的NSAID如羅非西布，引發(fā)水鹽潴留、高血壓和加重充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性更大。NSAID還可致血管神經(jīng)性水腫、黏膜水腫等變態(tài)反應(yīng)。水楊酸鹽類(lèi)在中毒情況下易引起非心源性肺水腫，少數(shù)可致腦水腫，其大多發(fā)生在老年人、吸煙者和長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者中。NSAID通過(guò)抑制COX活性，干擾前列腺素(PG)的生物合成發(fā)揮作用。腎臟中的PG與水鹽代謝有關(guān)，藥物致PG分泌不足可使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，鈉重吸收亢進(jìn)而引發(fā)水腫。NSAID造成腎損害，可表現(xiàn)為水鈉潴留、水腫，常為輕度或亞臨床型(體重增加1～2kg)，通常發(fā)生在用藥后第1周，停藥后可恢復(fù)正常。水鈉潴留、水腫、高血壓易引發(fā)心血管意外，F(xiàn)DA專(zhuān)家認(rèn)為，增加心血管?chē)?yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)是NSAID(COX-2選擇性和非選擇性抑制劑)共有的類(lèi)副作用，故NSAID應(yīng)盡量避免不必要的大劑量、長(zhǎng)期應(yīng)用。2皮質(zhì)激素類(lèi)藥物使用該類(lèi)藥物引發(fā)的水腫常見(jiàn)于顏面及下肢，為輕度凹陷性浮腫，亦可表現(xiàn)為全身性水腫，多伴有向心性肥胖、多毛、痤瘡、皮膚紫紋、高血糖、高血壓、低血鉀等癥狀，一般停藥后可消失。鹽皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)遠(yuǎn)端腎小管對(duì)鈉離子的重吸收而致水腫。糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，還可通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，降低血漿膠體滲透壓而引發(fā)水腫。使用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)遵循以下原則：最小有效劑量；隔日療法；短程沖擊用藥；盡量局部用藥代替全身用藥；如使用NSAID有效，則不使用激素。另外，大量使用激素治療時(shí)，應(yīng)避免以生理鹽水作為溶媒，以減少低鉀、高鈉、水腫的發(fā)生。3性激素、口服避孕藥及蛋白同化劑有報(bào)道，使用該類(lèi)藥物可引發(fā)會(huì)陰水腫、下肢輕度凹陷性水腫。一般在使用一段時(shí)間后可自行消失。雌激素使肝臟合成血管緊張素原增加。腎素-血管緊張素-醛固酮活性增強(qiáng)，還可直接作用于腎臟使腎小球?yàn)V過(guò)率降低、腎小管鈉重吸收增加而引發(fā)水腫。雄激素可致水、鈉、鈣、磷潴留。口服避孕藥中含有的雌激素、蛋白同化劑如苯丙酸諾龍均具有弱雄激素樣作用，均可引發(fā)水腫。且口服避孕藥為非處分藥，使用者多為健康人群，且人數(shù)較多，故對(duì)其用藥安全性提出了更高要求，現(xiàn)臨床已逐漸提倡使用雌激素含量較少的復(fù)方制劑。4胰島素及口服降糖藥使用該類(lèi)藥物引發(fā)的水腫多發(fā)生于糖尿病控制不良、胰島素開(kāi)始治療階段，常見(jiàn)于面部和雙下肢水腫，重者可波及全身，多為一過(guò)性、自限性。一般在治療前血糖水平越高，使用胰島素后血糖水平下降越快，引發(fā)水腫的可能性亦越大或時(shí)間越早。發(fā)生機(jī)制可能是：高張性糖尿病的滲透性利尿作用抑制了腎小管對(duì)鈉的重吸收，血清胰高血糖素水平顯著升高抑制了醛固酮作用，故血糖未控制前常有失水和電解質(zhì)紊亂現(xiàn)象。使用胰島素治療后促進(jìn)了腎小管對(duì)鈉的重吸收，導(dǎo)致一過(guò)性的水鈉潴留。水腫明顯時(shí)應(yīng)給予低鹽飲食，必要時(shí)使用雙氫克尿噻、速尿等利尿劑對(duì)癥治療。水腫也是噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs)胰島素增敏劑所致的共同的不良反應(yīng)，一般為輕至中度外周性水腫，多數(shù)伴體重增加，發(fā)生率為3%～18%，合用磺酰脲類(lèi)或二甲雙胍時(shí)不良反應(yīng)癥狀顯著增加，在與胰島素合用或有心臟疾病的患者中發(fā)生率最高。發(fā)生機(jī)制可能與多種因素有關(guān)：長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致血漿腎素和醛固酮顯著增加；與胰島素協(xié)同，引起動(dòng)脈擴(kuò)張，鈉重吸收增加；間質(zhì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的改變、內(nèi)皮通透性的變化和過(guò)氧化酶增殖活化受體-7(PPARy)介導(dǎo)的血管滲透生長(zhǎng)因子表達(dá)。水腫發(fā)生率和程度與劑量呈正相關(guān)，建議使用TZDs時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始，且開(kāi)始幾周內(nèi)應(yīng)進(jìn)行水腫和心臟功能評(píng)價(jià)，有心功能不全傾向者慎用，并避免使用二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥和NSAID。5鈣拮抗藥二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥易引發(fā)水腫，代表藥物如硝苯地平、尼群地平等。水腫特點(diǎn)為早晨輕、午后重，常見(jiàn)于雙踝部，少數(shù)可發(fā)生在面部或其他部位，使用利尿劑可減輕癥狀但不能根治，一般停藥后可逐漸消失。發(fā)生機(jī)制可能是：藥物使小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌選擇性擴(kuò)張，從而使毛細(xì)血管濾過(guò)壓升高或血管擴(kuò)張引起的血液再分配。老年人血管致密性差，較易發(fā)生。6抗高血壓藥大多數(shù)該類(lèi)藥物若不合用利尿劑，均有可能引發(fā)水腫。β-受體阻滯劑使心排出量、腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎素、醛固酮分泌增多，導(dǎo)致水鈉潴留。a-腎上腺素能阻滯劑(如哌唑嗪)、直接性血管擴(kuò)張劑(如肼苯噠嗪、米諾地爾)，均可引起體液潴留(米諾地爾更易發(fā)生)。血管緊張素受體拮抗藥與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)引發(fā)下肢水腫發(fā)生率較低(相比之下，前者更低)，但也可引發(fā)血管性水腫。長(zhǎng)期使用利尿劑、血管活性藥物等應(yīng)逐漸減量停藥，以免驟然停藥而引發(fā)水腫。注意：在確定病因之前，利尿藥物不能作為常規(guī)藥物服用。否則會(huì)導(dǎo)致水和電解質(zhì)平衡紊亂。部分患者在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療數(shù)月甚至數(shù)年后會(huì)出現(xiàn)血管性水腫。血管神經(jīng)性水腫可能長(zhǎng)期癥狀無(wú)間斷出現(xiàn)。

目前，對(duì)ACEI引起血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生機(jī)制不詳，通常認(rèn)為與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑增強(qiáng)緩激肽的作用有關(guān)，因?yàn)榫徏る目梢鹧軘U(kuò)張和增加血管的通透性。ACEI所致的血管性水腫發(fā)生率為0.1％～0.5％，其中60％發(fā)生于用藥后的第一周內(nèi)。

ACEI引起的血管性水腫可表現(xiàn)為面部（眼眶周?chē)⒖谥車(chē)?、唇）的部分或全部以及舌、喉咽部、頸部軟組織急性水腫，也可表現(xiàn)為胃腸道水腫，導(dǎo)致病人腹痛發(fā)作、嘔吐和腹瀉。因此，正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的病人如若發(fā)生血管性水腫，要及時(shí)停藥，并給予必要的對(duì)癥治療。如水腫發(fā)生在咽喉部位，當(dāng)病人感到有氣道梗阻癥狀和呼吸困難時(shí)，一定要及時(shí)搶救，迅速給予腎上腺素或進(jìn)行氣管插管（或切開(kāi)），以保持病人的呼吸道暢通。7中草藥長(zhǎng)期使用甘草、人參等中草藥可導(dǎo)致機(jī)體水鈉潴留而引發(fā)水腫。發(fā)生機(jī)制為甘草中含有的甘草甜素和甘草次酸等有效成分具有腎上腺皮質(zhì)激素樣