關(guān)于藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第1頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。第2頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)節(jié)功能。第3頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)第4頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

（胸腺：T細胞發(fā)育成熟）外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾、粘膜相關(guān)淋巴組織

第5頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（二）免疫細胞分類：固有免疫的組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細胞：T細胞、B細胞第6頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第7頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第8頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第9頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第10頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六T細胞：胸腺依賴性淋巴細胞表面標(biāo)志T細胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

第11頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第12頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第13頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六T細胞是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產(chǎn)生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。第14頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六T細胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細胞免疫，細胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：一種是與靶細胞特異性結(jié)合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴大和增強。

第15頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六T細胞亞群輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－細胞毒性T細胞（TC）：CD4－/CD8＋調(diào)節(jié)性T細胞初始T細胞

效應(yīng)T細胞記憶性T細胞第16頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六B細胞：骨髓依賴性淋巴細胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫第17頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（三）細胞因子（cytokines）概念：

是一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等第18頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程，即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。第19頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫）細胞免疫（cell-mediatedimmunity）第20頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。第21頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六體液免疫——B細胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細胞免疫

——T細胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)第22頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第23頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第24頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實質(zhì)藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）第25頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病（自身免疫、超敏反應(yīng)）免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果第26頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下。2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生。第27頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）第28頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理，與DNA烷化作用而阻斷細胞復(fù)制。免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實驗的陽性對照藥。抑制體液免疫和細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。第29頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第30頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六糖皮質(zhì)激素（俗稱美國仙丹）

淋巴細胞減少抑制T細胞功能硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成第31頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六環(huán)孢素骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病第32頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐第33頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六第34頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）第35頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六TCDD四氯二苯并-p-二惡英化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定,在超過700℃的溫度下才發(fā)生化學(xué)分解.TCDD具有親脂性,與土壤中的固體及其他物質(zhì)緊密結(jié)合.痤瘡樣皮疹第36頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六免疫介導(dǎo)疾病：超敏反應(yīng)自身免疫第37頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點：第38頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點類型作用類別反應(yīng)性T細胞相關(guān)Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)第39頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征第40頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。第41頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六系統(tǒng)性紅斑狼瘡第42頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六藥物狼瘡青霉素，磺胺類，保太松，金制劑肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封第43頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六三、如何評價藥物免疫毒性第44頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六評價藥物免疫毒性的內(nèi)容（1）免疫球蛋白濃度（2）T細胞和B細胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗（5）免疫抗核抗體分析第45頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六評價藥物免疫毒性的試驗第46頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六動物免疫毒性分層研究標(biāo)準(zhǔn)化試驗：第一層，對體液和細胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性、及免疫系統(tǒng)病理學(xué)進行評價；第二層，根據(jù)第一層實驗結(jié)果，有選擇地進行更特異的試驗。第47頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六免疫毒性第一層和第二層評價內(nèi)容試驗層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細胞分化抗原分類和細胞分類計數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測試IgM斑塊－形成細胞反應(yīng)細胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細胞活性血和脾中T細胞和B細胞群定量第二層體液免疫，測試IgG斑塊－形成細胞反應(yīng)細胞介導(dǎo)免疫，測定T細胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力第48頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型第49頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六用于宿主抵抗力試驗免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細菌小棒狀桿菌單核細胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內(nèi)注射感染血胃內(nèi)腫瘤細胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內(nèi)注射細胞皮下注射細胞第50頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六一、免疫反應(yīng)生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病免疫抑制超敏反應(yīng)（分型、機制、生物學(xué)特點）自身免疫三、評價免疫功能的方法本章小結(jié)第51頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六2011年度諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎

10月3日，諾貝爾獎委員會宣布，美國科學(xué)家布魯斯·巴特勒、盧森堡科學(xué)家朱爾斯·霍夫曼和加拿大科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼獲得今年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。

第52頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獎金共1000萬瑞典克朗（約合146萬美元），博伊特勒和霍夫曼將分享其中的一半獎金，斯坦曼則獨享另外一半。第53頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六美國科學(xué)家巴特勒和盧森堡科學(xué)家霍夫曼的獲獎理由是因為其在“先天性免疫系統(tǒng)的活性作用方面的發(fā)現(xiàn)”，而加拿大科學(xué)家斯坦曼則是因為他在“樹狀細胞及其在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)方面作用的發(fā)現(xiàn)”而得獎。第54頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，人類及其他動物依靠免疫系統(tǒng)抵抗細菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵受體蛋白質(zhì)，它們能夠識別微生物對動物機體的攻擊并激活免疫系統(tǒng)，這是免疫反應(yīng)的第一步。斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了能夠激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的樹突細胞，這種細胞促使免疫反應(yīng)進入下一階段并將微生物清除出機體。第55頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六基礎(chǔ)性貢獻博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn),人體許多細胞中都有一種重要蛋白質(zhì),這就是“toll樣受體(TLR)”。這種蛋白質(zhì)可識別不同病原體,并在細菌入侵時快速激活先天免疫反應(yīng),從而啟動第一道防線。

第56頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的樹突細胞,這些細胞有著激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的本領(lǐng)。它們會激發(fā)T淋巴細胞,從而啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng),引起一系列反應(yīng),如制造出抗體和“殺手”細胞等“武器”,殺死被感染的細胞以及“入侵者”。

第57頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六首次頒給已故人士斯坦曼已于9月30日病故，享年68歲。洛克菲勒大學(xué)稱：“他4年前被診斷患胰腺癌，利用他自己發(fā)現(xiàn)的免疫療法，他通過一個樹狀細胞延長了生命?！?974年，諾貝爾委員會決定，諾獎不再頒發(fā)給已經(jīng)去世的人，除非獲獎?wù)咴陬C獎決定發(fā)布后去世。諾貝爾基金會委員會3日下午臨時召開會議，決定不取消斯坦曼所獲獎項。第58頁，共65頁，2022年，5月20日，4點8分，星期六胰腺癌

在美國和日本其病死率占全部腫瘤病死率的第4位。我國胰腺癌的年發(fā)病率為5.1／10萬，較20年前大幅升高。中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的研究表明，胰腺癌的死亡和發(fā)病之比為0.99∶1，即患胰癌后99%的患者會死亡