嗎替麥考酚酯（驍悉）在腎臟疾病中的應用

（最新專家共識/2006年3月修訂）1嗎替麥考酚酯（驍悉）在腎臟疾病中的應用

（最新專家共識/20內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）專家共識（2006年3月最后修訂）2內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）2簡介

20世紀90年代初開始進行MMF對腎移植臨床試驗，以后逐步發(fā)展至肝移植、骨髓移植、胰腎聯(lián)合移植等，大量數(shù)據(jù)表明移植患者應用MMF可以預防急性排斥和治療難治性移植物排斥，安全性高，并能顯著改善移植物的長期存活。3簡介20世紀90年代初開始進行MMF對腎移植臨MMF的臨床應用90年代后期MMF逐漸推廣至自身免疫性疾病和由免疫介導的疾病的治療中：自身免疫性疾?。篠LE、類風濕關(guān)節(jié)炎、鱗屑病、天皰瘡、系統(tǒng)性血管炎、自身溶血性貧血、肌無力、Crohn’s病等原發(fā)性腎小球疾病4MMF的臨床應用90年代后期MMF逐漸推廣至自身免疫性MMF的臨床應用腎臟疾病狼瘡性腎炎（最早應用、報道最多）系統(tǒng)性血管炎腎臟損害紫癜性腎炎急進性腎小球腎炎（RPGN）難治性腎病綜合征等5MMF的臨床應用腎臟疾病5循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎驍悉治療腎病綜合征驍悉治療IgA腎病6循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎6狼瘡性腎炎治療原則誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用7狼瘡性腎炎治療原則誘導緩解治療長期保護腎功能驍悉治療狼瘡性腎炎查詢臨床文獻約52篇其中臨床試驗文獻14篇代表性、大組臨床試驗香港試驗（隨機、對照、開放）及其擴展試驗美國多中心、隨機、開放對照活動性LN誘導試驗邁阿密試驗（單中心、隨機、開放LN維持治療研究）國內(nèi)多中心研究（黎磊石、王海燕、林善錟等）8驍悉治療狼瘡性腎炎查詢臨床文獻LN的MMF誘導治療

ChanTM,etal.

NEnglJMed2000;343:1156

HuWS,etal.

ChinMedJ(English)2002;115:705

GinzlerEM,etal.

ArthritisRheum2003;49:S64

LiLS,WangHY,HuWX,etal.

ChinJInterMed,2002;41:476

LiLS,etal:

JAmSocNephrol1999;10:172

Ginzler,etal:NEnglJMed2005;353:22199LN的MMF誘導治療ChanTM,etal.NMMFvs.環(huán)磷酰胺用于IVLN的對照研究Chanetal,NEJM2000;343:1156-116242例病人治療12月口服環(huán)磷酰胺(CYC)vs.MMF結(jié)論:MMF的有效性和毒性與CYC相當Huetal,ChinMedJ2002;115:705-70946例病例治療6月靜脈用CYCvs.MMF結(jié)論:MMF比IVCYC有效蛋白尿，尿紅細胞數(shù)，抗-DNA滴度，腎臟病理都有更好的改善副作用更少(胃腸道癥狀,感染)10MMFvs.環(huán)磷酰胺用于IVLN的對照研究Chan兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動態(tài)變化圖5.04.03.02.01.00.0血清白蛋白(g/dl)病人數(shù)第一組 21 20 20 20 17第二組 21 20 20 17 160 3 6 9 12m121086420尿蛋白(g/24hr)治療組(21)MMF+pred對照組(21)CTX與pred隨后改為Aza+pred香港試驗—LNIV*TakMaoChan,etal.EnglJMed2000.343(16):1156-6211兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動態(tài)變化圖5.0血清香港試驗----LNIV兩組病人治療后的血清C3和Scr水平動態(tài)變化圖140120100806040200血清C3(mg/dl)病人數(shù)治療組 21 20 20 20 17對照組 21 20 20 17 160 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐(mg/dl)月治療組(21)MMF+pred對照組(21)CTX與pred隨后改為Aza+pred*TakMaoChan,etal.NewEnglJMed2000.343(16):1156-6212香港試驗----LNIV兩組病人治療后的血清C3和Scr水*TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62CRPR治療組(N=21)對照組(N=21)組間差異?P值1781(58to95)161.00NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)%(95%CI)5(-20to30)14治療失敗5復發(fā)?3治療中斷1死亡031.000(-21to21)14311.00-5(-21to11)1021.004(-16to25)112151.000.490(-13to13)-10(-22to3)51510276(53to92)診斷后的周數(shù)周(95%CI)達到CR所需的時間達到PR所需的時間復發(fā)時間§0.15-5(-13to2)17±1122±1116±1414±32(-28to32)0.8137,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2)

?組間差異用治療組數(shù)值減去對照組表示；?兩組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為2人和19人§針對具體患者列出了數(shù)據(jù)。組間差異以平均值表示。香港試驗－治療結(jié)果13*TakMaoChan,etal.NEJM.20TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62副作用感染發(fā)生起數(shù)治療組(N=21)對照組(N=21)P值419(5-42)70.29NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)6呼吸道感染*4結(jié)核0泌尿道感染0帶狀皰疹其他白細胞減少癥20233200.6000.11433(15-57)100.45675500.631101.002200.502100.49脫發(fā)1900.093閉經(jīng)#23腹瀉11.0005死亡02100.49*除感染發(fā)生的次數(shù)和類型外，表內(nèi)數(shù)值均指病人數(shù)目。 ?治療組和對照組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為6人和10人。 ?治療組和對照組分別有15人和13人處于絕經(jīng)前狀態(tài)。香港試驗－副作用14TakMaoChan,etal.NEJM.20香港試驗－小結(jié)在12個月MMF+強的松的療程中:CR81%；PR14%在12個月末，無一人發(fā)生腎功能惡化MMF是治療彌漫增生型狼瘡性腎炎的有效措施。對病情較嚴重的患者，MMF的療效與其它傳統(tǒng)方法的療效相同。在本試驗中，僅環(huán)磷酰胺組出現(xiàn)了脫發(fā)(19%)、閉經(jīng)(23%)和死亡(10%)，提示MMF較環(huán)磷酰胺更易耐受。*TakMaoChan,etal.EnglJMed343(16):1156-6215香港試驗－小結(jié)在12個月MMF+強的松的療程中:*Tak香港擴展試驗ChanTM,etal，2004ASN病例數(shù)62（32MMF,30CTX-AZA)年齡（歲）39.9±10.0女/男52/10平均隨訪時間（月）62.8血Cr基礎(chǔ)值（umol/L）112.9±57.0血白蛋白（g/L）27.5±5.4蛋白尿（g/24h）5.32±3.94急性指數(shù)8.8±2.7慢性指數(shù)3.2±2.4TMChan.JAmSocNephrol16:1076-1084,2005

16香港擴展試驗ChanTM,etal，2004ASNChanTM,etal，2004ASN香港擴展試驗----結(jié)果MMFCTX-AZAP值完全緩解75％77％部分緩解25％23％感染13％40％0.013需住院感染6％30％0.014累積復發(fā)率34％30％TMChan.JASN.2005;1076-108417ChanTM,etal，2004ASN香港擴展試驗-香港擴展試驗----蛋白尿和腎功能變化TMChan.JASN.2005;1076-1084P<0.000118香港擴展試驗----蛋白尿和腎功能變化TMChan.JA

Fig2.ValuesofSCrandCcratbaselineandatlatestfollow-upinpatientswithDPLNtreatedwithprednisoloneandeitherMMF(n=32)orCTX-AZA(n=30).ThelatestCcrwassignificantlyhigherthanitsbaselinelevelintheMMFgroup.ThetwopatientsdenotedbycirclesintheCTX-AZAgroupdevelopedESRDduringfollow-up.TMChan.JASN.2005;1076-108419

Fig2.ValuesofSCrandCcr香港擴展試驗----病人無復發(fā)率TMChan.JASN.2005;1076-1084p=0.03820香港擴展試驗----病人無復發(fā)率TMChan.JASN.香港擴展試驗----結(jié)論MMF和糖皮質(zhì)激素組成的治療方案具有CTX治療方案同等的療效而不良反應更少因此可以替代CTX治療TMChan.JASN.2005;1076-1084TMChan.Lupus.2005;14(suppl1):s27-s3221香港擴展試驗----結(jié)論MMF和糖皮質(zhì)激素組成的治療方案具美國多中心、隨機、開放對照試驗

MMF與IVCY對重癥LN誘導治療多中心對照研究多中心，隨機，開放，對照活動性狼瘡腎炎(WHOClassIII,IV,orV)美國12個州，19個腎臟病中心，患者140例，平行對照1999年12月至2003年10月目的:比較MMF和CTX在重癥活動性LN誘導治療中的有效性和安全性MMF組：1.0/天起始，加至3.0/天,N=71IVCY組：0.5~1.0/月/m2,N=69如12周時未達到30％改善，交叉至另一組24周隨訪GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2822美國多中心、隨機、開放對照試驗

MMF與IVCY對重癥LN誘患者基線資料GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p年齡（歲）32.5±10.031.0±9.00.35女性61(86%)65(94%)0.10種族

黑人白人西班牙黃種人43(61%)12(17%)10(14%)6(8%)36(52%)12(17%)18(26%)2(3%)0.380.320.940.080.26病程（月）43.72±66.8858.70±80.6423患者基線資料GinzlerEM,etalNewE腎臟實驗室檢查GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p血肌酐（mg/dl）1.06±0.521.08±0.490.84No.ofScr1.3-1.98(11%)14(20%)No.ofScr≥2.04(6%)5(7%)尿蛋白（g/d）4.06±3.144.41±3.510.54No.ofNS30(42%)32(46%)0.62UrinesedimentRBC/hpfWBC/hpf24.1±50.312.6±23.533.2±115.510.3±17.30.560.51血白蛋白（g/dl）2.81±0.952.69±0.560.3624腎臟實驗室檢查GinzlerEM,etalNewGinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28病理分類25GinzlerEM,etalNewEnglJ臨床緩解率（MMFvsIVC）GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2826臨床緩解率（MMFvsIVC）GinzlerEM,e24周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35細胞管型（%）6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-282724周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr(mg/dl)0副作用感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組IVC組3例死亡胃腸道反應：MMF14，IVC21早期撤換：MMF6，IVC10完成治療（24W時）：MMF52/66，IVC38/64P=0.017GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2828副作用感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組Ginzler結(jié)論與標準IVCY方案相比：MMF對重癥LN誘導緩解更為有效MMF重癥感染率更少，依從性及耐受性更好GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2829結(jié)論與標準IVCY方案相比：MMF對重癥LN誘導緩解作者疾病（n）治療方案結(jié)果副作用StegemanCA,etal.JAmSocNephrol2000,98AWG（13）激素0.5~1.0mg/kg/d+MMF2g/dCR11例PR2例復發(fā)3例胃腸道反應；貧血JoyMSetalNephrolDialTransplant.2005,20(12):2725-32復發(fā)/CTX抵抗ANCA陽性血管炎（12）MMF2g×24周+激素（部分）BVAS9.1±3.52.8±1.9/原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎誘導治療30作者疾?。╪）治療方案結(jié)果副作用StegemanCA,e平均緩解時間：10.89±11.49周中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241緩解情況31平均緩解時間：10.89±11.49周中華腎臟病雜志2004第24周第48周不同病理類型緩解率32第24周第48周不同病理類型緩解率32中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241不同病理類型緩解時間33中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-2副作用例數(shù)(n)發(fā)生時間GPT↑5第4、20、28周各1例，第8周2例消化道癥狀2第2周肺部感染1第4周帶狀皰疹1第24周甲溝炎1第8周血象三系下降1第16周肌肉關(guān)節(jié)痛1第0周視物模糊1第25周中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241副作用34副作用例數(shù)(n)發(fā)生時間GPT↑5第4、20、28周各1例，MMF治療難治性腎病綜合征是有一定效果的，部分能達到撤除激素、改善腎病綜合征、穩(wěn)定腎功能的目的大部分患者能耐受對于MMF的適應癥、治療時間和長期應用的安全性還值得進一步研究中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241結(jié)論35中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-2循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎驍悉治療腎病綜合征驍悉在IgA腎病中應用36循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎36MMF治療IgAN近年陸續(xù)有文獻發(fā)表（10篇）隨機、對照、開發(fā)或雙盲試驗國內(nèi)陳香美、香港TangS、美國FrischG、比利時MaesBD、意大利CantonAD（進行中）報道結(jié)果各異驍悉在IgA腎病中應用

有待大組、嚴格設(shè)計的對照研究進一步明確37MMF治療IgAN近年陸續(xù)有文獻發(fā)表（10篇）驍悉在IgA腎MMF治療IgA腎病RCT研究：ChenX，etal（2002）－（n＝62）MaesB，etal（2004）－（n＝34）FrischG，etal（2005）－（n＝32）TangS，etal（2005）－（n＝40）（RCT總?cè)脒x例數(shù)＝168）38MMF治療IgA腎病RCT研究：38內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）專家共識（2006年3月最后修訂）39內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）39適應癥－1、狼瘡腎炎

前瞻對照及臨床觀察性研究均證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素適用于狼瘡腎炎有腎臟活動性病變者，如彌漫增殖型狼瘡腎炎（WHO分型IV型）和其他類型（III型和V型）中有活動性病變者，其中合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч?。前瞻對照研究證實其療效與CTX相似或療效更優(yōu)。而且副作用相對較輕。循證醫(yī)學資料證實，MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復發(fā)，長達三年耐受性較好。如經(jīng)濟條件許可，可考慮把MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動性狼瘡腎炎誘導治療的一線選擇用藥。40適應癥－1、狼瘡腎炎前瞻對照及臨床觀察性研究均證實適應癥－2、系統(tǒng)性小血管炎

有限的前瞻對照研究證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于系統(tǒng)性小血管炎中ANCA陽性小血管炎的誘導治療，其療效優(yōu)于CTX。亦可用在緩解期的維持治療，能明顯減少復發(fā)，且副作用較輕。前瞻對照研究也證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于有血管炎的過敏性紫癜腎炎誘導治療，其療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊。但上述適應癥需要更多大樣本隨機對照研究（RCT)證實。41適應癥－2、系統(tǒng)性小血管炎有限的前瞻對照研究證實MMF聯(lián)合適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN緩慢進展型（病理活動性病變?yōu)橹髑页潭容^重、尿蛋白≥1.0g/天、腎功能有損害、出現(xiàn)高血壓）及快速進展型（病理較多新月體及重度活動性病變，腎功能急劇惡化）MMF可能有效。但需更多的臨床RCT研究加以證實。（2）IgAN晚期病變表現(xiàn)為腎功能嚴重受損（血肌酐>250umol/L)且病理表現(xiàn)為明顯慢性化為主如腎小球、間質(zhì)小管纖維化,此時免疫抑制劑治療（包括MMF）并不一定能改善疾病預后，并且可增加治療風險。應謹慎作出決策。42適應癥－3、IgA腎病（1）IgAN緩慢進展型（病理活動適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征（病理表現(xiàn)以系膜輕、中度增生為主），MMF適應征見（同）

“難治性原發(fā)性腎病綜合征”。（4）IgAN表現(xiàn)為單純性血尿或蛋白尿（病理程度較輕，蛋白尿<0.5-1.0g/天、腎功能正常、無高血壓），不推薦使用MMF。43適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征（病理適應癥－4、難治性原發(fā)性腎病綜合征觀察性研究證實對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效?？捎糜贑TX等藥物無效或有嚴重副作用時。目前觀察性研究資料顯示MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有一定療效。44適應癥－4、難治性原發(fā)性腎病綜合征觀察性研究證實對于難治性原定義難治性原發(fā)性腎病綜合征定義：微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。激素依賴：應用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過程中半年復發(fā)2次或以上。激素抵抗：

應用強的松或相當于強的松1mg/kg/d以上達12周以上無效。局灶節(jié)段腎小球硬化則應使用上述劑量激素16周以上仍無效者，可考慮激素抵抗。45定義難治性原發(fā)性腎病綜合征定義：45使用方法成人推薦起始應用劑量為1.0－2.0g/d，每天分兩次空腹服用。起始可逐漸加量以增加病人的耐受性。在低蛋白血癥、腎功能嚴重受損或存在明顯副作用（消化道、骨髓抑制、感染）時，應適當減少MMF劑量或停用。46使用方法成人推薦起始應用劑量為1.0－2.0g/d，每天分兩使用方法LN、系統(tǒng)性小血管炎治療分誘導期及維持期治療。誘導治療期一般為6月。但應視具體病人緩解情況決定誘導治療期長短。維持治療期一般不少于2年或更長時間。誘導期應盡可能使病人達到完全緩解,達到緩解后可根據(jù)病人具體情況，逐漸減少MMF及激素劑量，進入維持期治療。誘導期起始MMF劑量見上。激素起始劑量一般為0.8-1.0mg/kg/天。1年后MMF維持劑量一般在0.75-1.0g/天之間，而此時激素維持劑量一般不>10mg/天。47使用方法LN、系統(tǒng)性小血管炎治療分誘導期及維持期治療。誘導治使用方法原發(fā)性腎病綜合征治療亦分起始期及維持期治療。在達到NS臨床緩解后，可根據(jù)病人具體情況，逐漸減少MMF及激素劑量，進入維持期治療。原發(fā)性NS起始期及維持期治療時間依據(jù)病理類型不同而有區(qū)別。MMF及激素劑量可參照LN、系統(tǒng)性小血管炎治療。48使用方法原發(fā)性腎病綜合征治療亦分起始期及維持期治療。48使用方法MMF使用應循個體化治療原則。如無效時，可更換成其它免疫抑制劑。49使用方法MMF使用應循個體化治療原則。49副作用MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕,但少數(shù)患者仍可有嚴重副作用，用藥過程中仍應密切觀察。循證醫(yī)學資料證實，MMF用在狼瘡腎炎治療，長達三年耐受性較好。50副作用MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑副作用－1、感染：（1）細菌感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴重者應將MMF減量或停用。（2）病毒感染：MMF所致病毒感染多為巨細胞病毒、皰疹病毒等。應加用相應抗病毒治療。嚴重者應將MMF減量或停用。（3）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴重真菌感染時應及時把MMF減量或停藥，選擇恰當抗真菌治療。51副作用－1、感染：（1）細菌感染：大劑量MMF治療過程中可副作用－2、胃腸道癥狀：

MMF藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉(zhuǎn)。然后仍可逐漸加至原劑量。52副作用－2、胃腸道癥狀：MMF藥物代謝過程中存在肝腸循副作用－3、骨髓抑制：可有WBC減少，＜3000/dL時MMF應減半量，待WBC計數(shù)恢復后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/dL則應停藥。個別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復，但較快出現(xiàn)的嚴重貧血（如2周內(nèi)下降達2g/dL）則應及時停藥。血小板減少罕見，如PLT下降達6.0萬/dl，應及時停藥。（三系下降如系SLE活動所致則無需減藥）。53副作用－3、骨髓抑制：可有WBC減少，＜3000/dL時MM副作用－4、其它：個別病人可以出現(xiàn)一過性ALT升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多可以在2-4周左右恢復正常。54副作用－4、其它：54注意事項

1、用藥開始時應每2周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。用藥過程中如無副作用出現(xiàn)，應每月定期檢查血常規(guī)和肝功能。出現(xiàn)輕度異常時應至少每周檢查一次，直至恢復正常后再改為每月一次。半年內(nèi)無副作用可每3個月檢查一次。2、MMF通常與激素合用，在合用時，激素劑量有可能較單用時稍小或減量稍快。有資料表明，在部分原發(fā)性腎病綜征患者中，單用MMF也有療效。55注意事項1、用藥開始時應每2周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。用藥過程注意事項3、MMF不宜與硫唑嘌呤同時合用。但MMF停藥后繼用硫唑嘌呤是可行的（序貫治療）。4、在臨床上應盡可能提倡在腎病理診斷指導下合理使用激素及免疫抑制劑。5、在腎功能損害時MMF劑量應減少。56注意事項3、MMF不宜與硫唑嘌呤同時合用。但MMF停藥后繼用

名譽主席:黎磊石主席:王海燕林善錟顧問：陳香美陳楠陳江華丁小強侯凡凡劉志紅劉伏友劉文虎李學旺梅長林錢家麒史偉諶貽濮王力寧姚建余學清袁偉杰秘書：趙明輝陸福明N.I.C.C.腎科免疫治療導航顧問團顧問57名譽主席:黎磊石N.I.C.C.腎科免疫（專家建議書僅供臨床醫(yī)生參考）58（專家建議書僅供臨床醫(yī)生參考）58謝謝!Thankyou!59謝謝!Thankyou!59嗎替麥考酚酯（驍悉）在腎臟疾病中的應用

（最新專家共識/2006年3月修訂）60嗎替麥考酚酯（驍悉）在腎臟疾病中的應用

（最新專家共識/20內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）專家共識（2006年3月最后修訂）61內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）2簡介

20世紀90年代初開始進行MMF對腎移植臨床試驗，以后逐步發(fā)展至肝移植、骨髓移植、胰腎聯(lián)合移植等，大量數(shù)據(jù)表明移植患者應用MMF可以預防急性排斥和治療難治性移植物排斥，安全性高，并能顯著改善移植物的長期存活。62簡介20世紀90年代初開始進行MMF對腎移植臨MMF的臨床應用90年代后期MMF逐漸推廣至自身免疫性疾病和由免疫介導的疾病的治療中：自身免疫性疾病：SLE、類風濕關(guān)節(jié)炎、鱗屑病、天皰瘡、系統(tǒng)性血管炎、自身溶血性貧血、肌無力、Crohn’s病等原發(fā)性腎小球疾病63MMF的臨床應用90年代后期MMF逐漸推廣至自身免疫性MMF的臨床應用腎臟疾病狼瘡性腎炎（最早應用、報道最多）系統(tǒng)性血管炎腎臟損害紫癜性腎炎急進性腎小球腎炎（RPGN）難治性腎病綜合征等64MMF的臨床應用腎臟疾病5循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎驍悉治療腎病綜合征驍悉治療IgA腎病65循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎6狼瘡性腎炎治療原則誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用66狼瘡性腎炎治療原則誘導緩解治療長期保護腎功能驍悉治療狼瘡性腎炎查詢臨床文獻約52篇其中臨床試驗文獻14篇代表性、大組臨床試驗香港試驗（隨機、對照、開放）及其擴展試驗美國多中心、隨機、開放對照活動性LN誘導試驗邁阿密試驗（單中心、隨機、開放LN維持治療研究）國內(nèi)多中心研究（黎磊石、王海燕、林善錟等）67驍悉治療狼瘡性腎炎查詢臨床文獻LN的MMF誘導治療

ChanTM,etal.

NEnglJMed2000;343:1156

HuWS,etal.

ChinMedJ(English)2002;115:705

GinzlerEM,etal.

ArthritisRheum2003;49:S64

LiLS,WangHY,HuWX,etal.

ChinJInterMed,2002;41:476

LiLS,etal:

JAmSocNephrol1999;10:172

Ginzler,etal:NEnglJMed2005;353:221968LN的MMF誘導治療ChanTM,etal.NMMFvs.環(huán)磷酰胺用于IVLN的對照研究Chanetal,NEJM2000;343:1156-116242例病人治療12月口服環(huán)磷酰胺(CYC)vs.MMF結(jié)論:MMF的有效性和毒性與CYC相當Huetal,ChinMedJ2002;115:705-70946例病例治療6月靜脈用CYCvs.MMF結(jié)論:MMF比IVCYC有效蛋白尿，尿紅細胞數(shù)，抗-DNA滴度，腎臟病理都有更好的改善副作用更少(胃腸道癥狀,感染)69MMFvs.環(huán)磷酰胺用于IVLN的對照研究Chan兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動態(tài)變化圖5.04.03.02.01.00.0血清白蛋白(g/dl)病人數(shù)第一組 21 20 20 20 17第二組 21 20 20 17 160 3 6 9 12m121086420尿蛋白(g/24hr)治療組(21)MMF+pred對照組(21)CTX與pred隨后改為Aza+pred香港試驗—LNIV*TakMaoChan,etal.EnglJMed2000.343(16):1156-6270兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動態(tài)變化圖5.0血清香港試驗----LNIV兩組病人治療后的血清C3和Scr水平動態(tài)變化圖140120100806040200血清C3(mg/dl)病人數(shù)治療組 21 20 20 20 17對照組 21 20 20 17 160 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐(mg/dl)月治療組(21)MMF+pred對照組(21)CTX與pred隨后改為Aza+pred*TakMaoChan,etal.NewEnglJMed2000.343(16):1156-6271香港試驗----LNIV兩組病人治療后的血清C3和Scr水*TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62CRPR治療組(N=21)對照組(N=21)組間差異?P值1781(58to95)161.00NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)%(95%CI)5(-20to30)14治療失敗5復發(fā)?3治療中斷1死亡031.000(-21to21)14311.00-5(-21to11)1021.004(-16to25)112151.000.490(-13to13)-10(-22to3)51510276(53to92)診斷后的周數(shù)周(95%CI)達到CR所需的時間達到PR所需的時間復發(fā)時間§0.15-5(-13to2)17±1122±1116±1414±32(-28to32)0.8137,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2)

?組間差異用治療組數(shù)值減去對照組表示；?兩組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為2人和19人§針對具體患者列出了數(shù)據(jù)。組間差異以平均值表示。香港試驗－治療結(jié)果72*TakMaoChan,etal.NEJM.20TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62副作用感染發(fā)生起數(shù)治療組(N=21)對照組(N=21)P值419(5-42)70.29NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)6呼吸道感染*4結(jié)核0泌尿道感染0帶狀皰疹其他白細胞減少癥20233200.6000.11433(15-57)100.45675500.631101.002200.502100.49脫發(fā)1900.093閉經(jīng)#23腹瀉11.0005死亡02100.49*除感染發(fā)生的次數(shù)和類型外，表內(nèi)數(shù)值均指病人數(shù)目。 ?治療組和對照組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為6人和10人。 ?治療組和對照組分別有15人和13人處于絕經(jīng)前狀態(tài)。香港試驗－副作用73TakMaoChan,etal.NEJM.20香港試驗－小結(jié)在12個月MMF+強的松的療程中:CR81%；PR14%在12個月末，無一人發(fā)生腎功能惡化MMF是治療彌漫增生型狼瘡性腎炎的有效措施。對病情較嚴重的患者，MMF的療效與其它傳統(tǒng)方法的療效相同。在本試驗中，僅環(huán)磷酰胺組出現(xiàn)了脫發(fā)(19%)、閉經(jīng)(23%)和死亡(10%)，提示MMF較環(huán)磷酰胺更易耐受。*TakMaoChan,etal.EnglJMed343(16):1156-6274香港試驗－小結(jié)在12個月MMF+強的松的療程中:*Tak香港擴展試驗ChanTM,etal，2004ASN病例數(shù)62（32MMF,30CTX-AZA)年齡（歲）39.9±10.0女/男52/10平均隨訪時間（月）62.8血Cr基礎(chǔ)值（umol/L）112.9±57.0血白蛋白（g/L）27.5±5.4蛋白尿（g/24h）5.32±3.94急性指數(shù)8.8±2.7慢性指數(shù)3.2±2.4TMChan.JAmSocNephrol16:1076-1084,2005

75香港擴展試驗ChanTM,etal，2004ASNChanTM,etal，2004ASN香港擴展試驗----結(jié)果MMFCTX-AZAP值完全緩解75％77％部分緩解25％23％感染13％40％0.013需住院感染6％30％0.014累積復發(fā)率34％30％TMChan.JASN.2005;1076-108476ChanTM,etal，2004ASN香港擴展試驗-香港擴展試驗----蛋白尿和腎功能變化TMChan.JASN.2005;1076-1084P<0.000177香港擴展試驗----蛋白尿和腎功能變化TMChan.JA

Fig2.ValuesofSCrandCcratbaselineandatlatestfollow-upinpatientswithDPLNtreatedwithprednisoloneandeitherMMF(n=32)orCTX-AZA(n=30).ThelatestCcrwassignificantlyhigherthanitsbaselinelevelintheMMFgroup.ThetwopatientsdenotedbycirclesintheCTX-AZAgroupdevelopedESRDduringfollow-up.TMChan.JASN.2005;1076-108478

Fig2.ValuesofSCrandCcr香港擴展試驗----病人無復發(fā)率TMChan.JASN.2005;1076-1084p=0.03879香港擴展試驗----病人無復發(fā)率TMChan.JASN.香港擴展試驗----結(jié)論MMF和糖皮質(zhì)激素組成的治療方案具有CTX治療方案同等的療效而不良反應更少因此可以替代CTX治療TMChan.JASN.2005;1076-1084TMChan.Lupus.2005;14(suppl1):s27-s3280香港擴展試驗----結(jié)論MMF和糖皮質(zhì)激素組成的治療方案具美國多中心、隨機、開放對照試驗

MMF與IVCY對重癥LN誘導治療多中心對照研究多中心，隨機，開放，對照活動性狼瘡腎炎(WHOClassIII,IV,orV)美國12個州，19個腎臟病中心，患者140例，平行對照1999年12月至2003年10月目的:比較MMF和CTX在重癥活動性LN誘導治療中的有效性和安全性MMF組：1.0/天起始，加至3.0/天,N=71IVCY組：0.5~1.0/月/m2,N=69如12周時未達到30％改善，交叉至另一組24周隨訪GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2881美國多中心、隨機、開放對照試驗

MMF與IVCY對重癥LN誘患者基線資料GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p年齡（歲）32.5±10.031.0±9.00.35女性61(86%)65(94%)0.10種族

黑人白人西班牙黃種人43(61%)12(17%)10(14%)6(8%)36(52%)12(17%)18(26%)2(3%)0.380.320.940.080.26病程（月）43.72±66.8858.70±80.6482患者基線資料GinzlerEM,etalNewE腎臟實驗室檢查GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p血肌酐（mg/dl）1.06±0.521.08±0.490.84No.ofScr1.3-1.98(11%)14(20%)No.ofScr≥2.04(6%)5(7%)尿蛋白（g/d）4.06±3.144.41±3.510.54No.ofNS30(42%)32(46%)0.62UrinesedimentRBC/hpfWBC/hpf24.1±50.312.6±23.533.2±115.510.3±17.30.560.51血白蛋白（g/dl）2.81±0.952.69±0.560.3683腎臟實驗室檢查GinzlerEM,etalNewGinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28病理分類84GinzlerEM,etalNewEnglJ臨床緩解率（MMFvsIVC）GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2885臨床緩解率（MMFvsIVC）GinzlerEM,e24周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35細胞管型（%）6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-288624周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr(mg/dl)0副作用感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組IVC組3例死亡胃腸道反應：MMF14，IVC21早期撤換：MMF6，IVC10完成治療（24W時）：MMF52/66，IVC38/64P=0.017GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2887副作用感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組Ginzler結(jié)論與標準IVCY方案相比：MMF對重癥LN誘導緩解更為有效MMF重癥感染率更少，依從性及耐受性更好GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-2888結(jié)論與標準IVCY方案相比：MMF對重癥LN誘導緩解作者疾?。╪）治療方案結(jié)果副作用StegemanCA,etal.JAmSocNephrol2000,98AWG（13）激素0.5~1.0mg/kg/d+MMF2g/dCR11例PR2例復發(fā)3例胃腸道反應；貧血JoyMSetalNephrolDialTransplant.2005,20(12):2725-32復發(fā)/CTX抵抗ANCA陽性血管炎（12）MMF2g×24周+激素（部分）BVAS9.1±3.52.8±1.9/原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎誘導治療89作者疾?。╪）治療方案結(jié)果副作用StegemanCA,e平均緩解時間：10.89±11.49周中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241緩解情況90平均緩解時間：10.89±11.49周中華腎臟病雜志2004第24周第48周不同病理類型緩解率91第24周第48周不同病理類型緩解率32中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241不同病理類型緩解時間92中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-2副作用例數(shù)(n)發(fā)生時間GPT↑5第4、20、28周各1例，第8周2例消化道癥狀2第2周肺部感染1第4周帶狀皰疹1第24周甲溝炎1第8周血象三系下降1第16周肌肉關(guān)節(jié)痛1第0周視物模糊1第25周中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241副作用93副作用例數(shù)(n)發(fā)生時間GPT↑5第4、20、28周各1例，MMF治療難治性腎病綜合征是有一定效果的，部分能達到撤除激素、改善腎病綜合征、穩(wěn)定腎功能的目的大部分患者能耐受對于MMF的適應癥、治療時間和長期應用的安全性還值得進一步研究中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-241結(jié)論94中華腎臟病雜志2004,Vol20,No.4:238-2循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎驍悉治療腎病綜合征驍悉在IgA腎病中應用95循證醫(yī)學資料驍悉治療狼瘡性腎炎36MMF治療IgAN近年陸續(xù)有文獻發(fā)表（10篇）隨機、對照、開發(fā)或雙盲試驗國內(nèi)陳香美、香港TangS、美國FrischG、比利時MaesBD、意大利CantonAD（進行中）報道結(jié)果各異驍悉在IgA腎病中應用

有待大組、嚴格設(shè)計的對照研究進一步明確96MMF治療IgAN近年陸續(xù)有文獻發(fā)表（10篇）驍悉在IgA腎MMF治療IgA腎病RCT研究：ChenX，etal（2002）－（n＝62）MaesB，etal（2004）－（n＝34）FrischG，etal（2005）－（n＝32）TangS，etal（2005）－（n＝40）（RCT總?cè)脒x例數(shù)＝168）97MMF治療IgA腎病RCT研究：38內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）專家共識（2006年3月最后修訂）98內(nèi)容MMF在腎臟疾病中的應用(循證醫(yī)學資料）39適應癥－1、狼瘡腎炎

前瞻對照及臨床觀察性研究均證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素適用于狼瘡腎炎有腎臟活動性病變者，如彌漫增殖型狼瘡腎炎（WHO分型IV型）和其他類型（III型和V型）中有活動性病變者，其中合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч?。前瞻對照研究證實其療效與CTX相似或療效更優(yōu)。而且副作用相對較輕。循證醫(yī)學資料證實，MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復發(fā)，長達三年耐受性較好。如經(jīng)濟條件許可，可考慮把MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動性狼瘡腎炎誘導治療的一線選擇用藥。99適應癥－1、狼瘡腎炎前瞻對照及臨床觀察性研究均證實適應癥－2、系統(tǒng)性小血管炎

有限的前瞻對照研究證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于系統(tǒng)性小血管炎中ANCA陽性小血管炎的誘導治療，其療效優(yōu)于CTX。亦可用在緩解期的維持治療，能明顯減少復發(fā)，且副作用較輕。前瞻對照研究也證實MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于有血管炎的過敏性紫癜腎炎誘導治療，其療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊。但上述適應癥需要更多大樣本隨機對照研究（RCT)證實。100適應癥－2、系統(tǒng)性小血管炎有限的前瞻對照研究證實MMF聯(lián)合適應癥－3、IgA腎病（1）IgAN緩慢進展型（病理活動性病變?yōu)橹髑页潭容^重、尿蛋白≥1.0g/天、腎功能有損害、出現(xiàn)高血壓）及快速進展型（病理較多新月體及重度活動性病變，腎功能急劇惡化）MMF可能有效。但需更多的臨床RCT研究加以證實。（2）IgAN晚期病變表現(xiàn)為腎功能嚴重受損（血肌酐>250umol/L)且病理表現(xiàn)為明顯慢性化為主如腎小球、間質(zhì)小管纖維化,此時免疫抑制劑治療（包括MMF）并不一定能改善疾病預后，并且可增加治療風險。應謹慎作出決策。101適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN緩慢進展型（病理活動適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征（病理表現(xiàn)以系膜輕、中度增生為主），MMF適應征見（同）

“難治性原發(fā)性腎病綜合征”。（4）IgAN表現(xiàn)為單純性血尿或蛋白尿（病理程度較輕，蛋白尿<0.5-1.0g/天、腎功能正常、無高血壓），不推薦使用MMF。102適應癥－3、IgA腎?。?）IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征（病理適應癥－4、難治性原發(fā)性腎病綜合征觀察性研究證實對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效。可用于CTX等藥物無效或有嚴重副作用時。目前觀察性研究資料