神經(jīng)科學(xué)進展神經(jīng)科學(xué)進展JohnNash(Schizophrenia)RonaldReagan(Alzheimer’sdisease)MuhammadAli(Parkinson’sdisease)bovinespongiformencephalopathy(madcowdisease)JohnNashRonaldReaganMuhammad2神經(jīng)退行性疾病的分類神經(jīng)退行性疾病按其表現(xiàn)出的癥狀大致可分為兩類：1.共濟失調(diào)ataxia（運動障礙）2.癡呆dementia（認知障礙）神經(jīng)退行性疾病的分類3共濟失調(diào)共濟失調(diào)是由于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制運動的部位發(fā)生異常，使得機體無法協(xié)調(diào)一致地控制肌肉活動，完成正常的運動。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對機體運動的控制是由多個部位協(xié)調(diào)完成，但又各有側(cè)重，因此發(fā)生在不同部位的病變所引發(fā)的共濟失調(diào)表現(xiàn)既有所相似，也有所不同。共濟失調(diào)4癡呆癡呆是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制認知的部位發(fā)生異常而引起的漸進式的認知障礙，病人表現(xiàn)出記憶、注意力、語言、解決問題能力等等的逐漸喪失，以及在后期表現(xiàn)出來的對時間、地點、自身認識等缺乏判斷力的癥狀。癡呆5造成神經(jīng)退行性疾病的原因目前對于絕大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病原因還不清楚。由于神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)細胞異常死亡而造成。而神經(jīng)細胞數(shù)量巨大，需要眾多神經(jīng)細胞共同完成一項功能，因此只有當神經(jīng)細胞死亡數(shù)量達到一定時，才會表現(xiàn)出病理癥狀。因此年齡的增長是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的最重要的風(fēng)險因子。造成神經(jīng)退行性疾病的原因6參與神經(jīng)退行性疾病的因素

遺傳和環(huán)境因素在不同神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中分別起重要作用。遺傳因素作用—常染色體顯性遺傳：如Huntington’sdisease;常染色體隱性遺傳：如某些familialspasticparaparesis;X染色體相關(guān)遺傳：如spinalandbulbarmuscularatrophy;母系遺傳：如mitochondrialLeberopticneuropathy.遺傳和環(huán)境因素都有作用—在某些疾病如老年性癡呆、帕金森病中，大多數(shù)病例為散發(fā)性的，而約有10%表現(xiàn)為家族性遺傳。環(huán)境因素作用—一些神經(jīng)退行性疾病與遺傳因素關(guān)系很小。而存在于環(huán)境中的致病因素可能是引發(fā)疾病的原因。這些疾病通常表現(xiàn)出時間或地理上的特征。例如曾經(jīng)在關(guān)島流行的PD-ALScomplex很可能是由于病人吃了當?shù)匾环N蘇鐵植物，吸收了其中所帶有的一種毒素所致。參與神經(jīng)退行性疾病的因素7常見神經(jīng)退行性疾病的共同特征—蛋白聚集Ross&Poirier,NatMed2004,10:S10.常見神經(jīng)退行性疾病的共同特征—蛋白聚集Ross&Poir8老年性癡呆老年性癡呆（又稱阿爾茨海默病Alzheimer’sdisease,AD），是一種最普遍的、與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)退行性癡呆疾病（約占60-70%），患者表現(xiàn)出記憶減退，認識障礙，人格改變等癥狀。后期病人生活無法自理，最終死亡。老年性癡呆9老年性癡呆的研究歷史1901年，德國心理醫(yī)生AloisAlzheimer鑒定了一名50歲的患者AugusteD，并對其跟蹤研究，直到1906年患者死亡。由于Alzheimer醫(yī)生首先對這一疾病進行了詳細報導(dǎo)，因此命名為Alzheimer‘sdisease(AD).Dr.AloisAlzheimerAugusteD老年性癡呆的研究歷史Dr.AloisAlzheimerA10美國在65歲以上人群中約有10%，85歲以上人群中約有30-50%患有AD。美國每年花費在AD上的費用（包括直接和間接費用）高達1000億美元。來源：中國2011年人口普查數(shù)據(jù)超過一億超過1000萬AD患者老年性癡呆的現(xiàn)狀美國在65歲以上人群中約有10%，85歲以上人群中約有30-11導(dǎo)致AD的因素年齡：年齡是導(dǎo)致AD的最關(guān)鍵因素，65歲以上的人群中有約10％的人，85歲以上的人群中有約30-50％的人患有此病。遺傳：除年齡外，一部分AD(<10%)也與常染色體顯性遺傳相關(guān)，某些攜帶致病基因的人群在30或40歲之前就會發(fā)病。此類AD可在家族內(nèi)遺傳，故又稱家族性AD（FamiliarAD,FAD）。

發(fā)生在APP,presenilin1和presenilin2基因上的突變導(dǎo)致早發(fā)性AD(<65歲）。ApolipoproteinE的等位基因多樣性與晚發(fā)性AD(>65歲)相關(guān)，其中ApoE4會促發(fā)AD發(fā)生，而ApoE2具有保護作用。環(huán)境：絕大多數(shù)AD為散發(fā)性的，無家庭遺傳背景。引起AD的環(huán)境因素還不清楚，有多方面的可能性，如鋁金屬污染、單純皰疹病毒感染、頭部創(chuàng)傷等。導(dǎo)致AD的因素12AD病理的發(fā)展變化（海馬-皮層-大腦其它部位）From海馬AD病理的發(fā)展變化From海馬13AD大腦病理FromAD大腦病理From14AD的兩個重要病理學(xué)特征神經(jīng)元細胞外由β-淀粉蛋白（β-amyloid,Aβ）聚合形成的不可溶淀粉蛋白纖維所組成的細胞外淀粉樣斑（amyloidplaques）。神經(jīng)元細胞內(nèi)由高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白tau所聚合形成的神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)(neurofibrillartangles,NFTs)

AD的兩個重要病理學(xué)特征15β-amyloid(Aβ40/42)NeuriticPlaquesNeurofibrillaryTanglesHyperphosphorylatedTau(microtubule-bindingprotein)Intraneuronal“Extracellular”HallmarkofAlzheimer’sdisease(AD)β-amyloid(Aβ40/42)NeuriticPl16AD的細胞與分子致病機理AD的細胞與分子致病機理17β-淀粉蛋白Aβ級聯(lián)假說Aβ具有細胞毒性，在體外用Aβ處理細胞，以及將Aβ注射到老鼠的大腦中都會引起細胞死亡，因此Aβ的過量生成被認為是導(dǎo)致AD的一個主要原因。Golde2003,JClinInvest111:11.β-淀粉蛋白Aβ級聯(lián)假說Golde2003,JCli18-amyloidproductionfromamyloidprecursorprotein(APP)NCAb111b-secretase(BACE)bCTFAb3kDAb11/1740/42140/42b-amyloidAmyloidogenicOligomerizationToxica-secretase17sAPPaaCTFNon-amyloidogenic4042g-secretaseP83AICDcaspasecaspase-amyloidproductionfromamyl19A42/A40的比例增加是引起A聚集的關(guān)鍵因素

所有研究過的與FAD相關(guān)的突變（APP和presenilin突變）都無一例外地增加了A總量和/或A42/A40的比例。A42的疏水性比A40強，可能提供了A聚集起始的種子。Robneretal.2006,ProgNeurobiol79:95I:isoleucine異亮氨酸A:alanine丙胺酸A42/A40的比例增加是引起A聚集的關(guān)鍵因素Ro20APPFAD突變FromAPPFAD突變From21APP保護性突變A673T突變攜帶者患AD的幾率顯著降低。細胞實驗顯示突變APP生成A的水平比野生APP的低40%（Nature2012）APP保護性突變A673T突變22唐氏綜合癥（Down’ssyndrome,DS）

DS是在1866年由英國醫(yī)生唐·約翰·朗頓（JohnLangdonDown）首次報道?；颊弑憩F(xiàn)出發(fā)育缺陷、殘廢等畸形和學(xué)習(xí)障礙、智能障礙等。1959年，法國遺傳學(xué)家杰羅姆·勒瓊(JeromeLeJeune)發(fā)現(xiàn)唐氏綜合癥是由人的第21對染色體的三體變異造成，因此又稱21三體綜合癥。高齡初產(chǎn)婦會加劇嬰兒患有DS的風(fēng)險。在20到24歲之間，患病率為1/1490，40歲為1/106，49歲為1/11。原因是隨著產(chǎn)婦年齡的增加卵子形成過程中會引起染色體不分離現(xiàn)象的増加。偶爾也有多余的染色體來自父親一方的情況。唐氏綜合癥（Down’ssyndrome,DS）23Down’ssyndrome(Trisomy21)Down’ssyndrome(Trisomy21)24DS與AD的相似性及內(nèi)在原因

DS患者在后期都會表現(xiàn)出AD的病理癥狀包括A淀粉樣斑和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)等，以及記憶喪失、人格變化等癥狀，表明這兩種疾病的發(fā)病機理上存在著共同性。由于DS患者多了一條21號染色體，因此該染色體上的蛋白編碼基因以及非編碼RNA基因等的過度表達，是導(dǎo)致疾病的原因。而APP正好位于第21號染色體，提供了APP參與AD和DS的證據(jù)。但其它21號染色體上的基因是否及如何參與AD/DS，有待于進一步研究。DS與AD的相似性及內(nèi)在原因25其它21號染色體基因參與疾病的研究發(fā)現(xiàn)--miR-155/C/EBP/SNX27通路（神經(jīng)科學(xué)研究所最新發(fā)現(xiàn)NatMed,2013）其它21號染色體基因參與疾病的研究發(fā)現(xiàn)26-分泌酶在細胞膜上水解APP

-分泌酶的活性主要集中在細胞膜上。APP在細胞膜上被-分泌酶水解后，其胞外可溶性片段sAPP直接分泌到細胞外間質(zhì)。sAPP具有神經(jīng)保護的功能。由于-分泌酶的切割位點位于Aβ的16和17氨基酸之間，因此CTF進一步被γ-分泌酶水解所生成的p83片段不具有致病性。通過對不同蛋白酶抑制劑對sAPP生成影響的研究表明-分泌酶是一種金屬蛋白酶(metalloprotease)。ADAM蛋白家族的幾個成員，如腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-,TACE,或ADAM17),ADAM10,ADAM9等，都具有-分泌酶的特性。最近的研究提示-分泌酶的活性可能不僅是來自于單個蛋白，而且來自于幾個蛋白的共同作用。-分泌酶在細胞膜上水解APP27sAPP具有神經(jīng)保護的功能

sAPP在神經(jīng)細胞存活中起重要作用，保護神經(jīng)細胞防御興奮毒性刺激。sAPP還可以抑制因脅迫誘導(dǎo)引起的CDK5活性，以及因此導(dǎo)致的tau蛋白磷酸化。Hanetal.Jneurosci2005,25:11542sAPP具有神經(jīng)保護的功能Hanetal.Jneu28β-分泌酶水解APP引發(fā)Aβ產(chǎn)生

β-分泌酶(也稱BACE1)是I型跨膜天冬氨蛋白酶。BACE1主要位于酸性的細胞器如內(nèi)吞體(endosome),反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)(trans-Golginetwork,TGN)等。純化的BACE1在酸性條件下活力最大。在細胞中過度表達BACE1會增加βAPP的βCTF，降低sAPP的分泌。在一些散發(fā)性AD中發(fā)現(xiàn)BACE1的活性增加。在轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，將BACE1完全敲除后，這些轉(zhuǎn)基因小鼠沒有Aβ產(chǎn)生，但小鼠仍然健康存活，表型正常。這一結(jié)果為通過抑制BACE1的活性來降低Aβ，從而治療AD提供了直接的動物模型證據(jù)。但最近研究顯示BACE1敲除的小鼠其周圍神經(jīng)的髓鞘變薄，而對疼痛的敏感性增加以及攀爬握力減弱。提示將BACE1作為治療靶點也可能有一定副作用。β-分泌酶水解APP引發(fā)Aβ產(chǎn)生29γ-分泌酶水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracellulardomain)

γ-分泌酶是高分子量的復(fù)合體，包括至少四個跨膜蛋白：早老素（Presenilins，PSs），nicastrin,APH1和PEN-2。γ-分泌酶對ＡＰＰ的水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracellulardomain)。γ-分泌酶水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracell30NicastrinPEN-2LumenCytosol-secretase是一個高分子量的蛋白復(fù)合體Presenilin

NTFCTFPS1PS2MutationsassociatedwithFADAPH-1APH-1a(S,L)APH-1b(APH-1c)NicastrinPEN-2LumenCytosol-se31Presenilin1突變Vetriveletal.MolNeurodegen2006,1:4.Presenilin1突變Vetriveletal.32Presenilin2突變FromPresenilin2突變From33Zhangetal.JBC2004,280：17020γ-分泌酶的各組分之間存在相互調(diào)控的作用γ-分泌酶中任一組分的缺失都會影響到其它組分的穩(wěn)定性和/或其在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。Zhangetal.JBC2004,280：17034γ-分泌酶的其它底物

γ-分泌酶的底物除了βAPP以外，還包括Notch，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein,LRP)，鈣粘著蛋白(cadherin)，p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurotrophin)受體(p75NTR)等等。γ-分泌酶對這些蛋白的處理有著非常重要的生理學(xué)功能，例如Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在生長發(fā)育中起著極為關(guān)鍵的作用。Notch被γ-分泌酶水解后生成的細胞膜內(nèi)片段NICD(Notchintracellulardomain)可以進入細胞核，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在發(fā)育過程中起著非常重要的作用。而其它底物被γ-分泌酶水解后生成的細胞膜內(nèi)片段也可能具有類似功能。γ-分泌酶的其它底物35AICD的功能

由于AICD的產(chǎn)生與NICD的生成過程非常相似，AICD有可能像NICD一樣參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。近年來的一些報道表明AICD可以調(diào)控包括GSK3β,KAI1,腦啡肽（neprilysin），BACE（β-分泌酶），APP自身以及EGFR等多個蛋白的基因轉(zhuǎn)錄。Zhangetal.PNAS2007,104:10613.AICD的功能Zhangetal.PNAS2007,36早老素presenilin的其他一些生理功能

除了γ-分泌酶活性外，許多報道表明PS還可能介導(dǎo)其它生理功能，而其中某些功能會被與FAD相關(guān)的PSs突變所影響。如：Wnt信號/細胞黏連（通過β-catenin），鈣離子平衡，神經(jīng)突觸生長，細胞凋亡，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運，腫瘤發(fā)生。早老素presenilin的其他一些生理功能37與早老素相關(guān)的其他因子Vetriveletal.MolNeurodegen2006,1:4.與早老素相關(guān)的其他因子Vetriveletal.Mol38Mahley&Rall,2000,AnnuRevGenomicsHumGenet,01:507阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)ApoE是極低密度脂蛋白VLDLs的一個重要成分，通過受體介導(dǎo)，引導(dǎo)細胞將VLDLs內(nèi)吞。ApoE有3個常見的等位基因ApoE2，ApoE3，和ApoE4。Mahley&Rall,2000,AnnuRev39阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)與AD統(tǒng)計研究顯示ApoE4會促發(fā)AD發(fā)生，而ApoE2具有保護作用。ApoE4促發(fā)AD的內(nèi)在機理還不清楚，初步研究顯示ApoE可以與A結(jié)合，介導(dǎo)A被細胞內(nèi)吞降解。阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE40100NonAlzheimerCases(%oftotal)0ApoE41ApoE42ApoE460804020AgeatOnset(years)

ApoE4降低AD的發(fā)病年齡60708090100NonAlzheimerCases(%of41

AD的另外一個病理學(xué)特征：神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)是由大量的成對螺旋纖維細絲(pairedhelicalfilaments,PHFs)所組成。PHFs由細胞內(nèi)的微管(microtubule)相關(guān)蛋白tau被過度磷酸化后，在細胞內(nèi)不可溶，穩(wěn)定存在并聚合而形成。神經(jīng)細胞中有6種tau的同源異構(gòu)體，其差異在于氨基端兩個多肽片段的插入與否以及羧基端微管結(jié)合區(qū)域數(shù)目的不同(3R或4R)。正常情況下3R與4R的比例為1：1。而在AD病人中4R的比重明顯升高。AD的另外一個病理學(xué)特征：神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)42352381410383412441ABCDEF微管結(jié)合區(qū)域

氨基端插入?yún)^(qū)1氨基端插入?yún)^(qū)2NC插入序列tau的6種同功型結(jié)構(gòu)示意

3R4R352381410383412441ABCDEF微管結(jié)合區(qū)域43tau的生理功能

tau蛋白通過其羧基端的微管結(jié)合區(qū)域與微管結(jié)合，在微管聚合中發(fā)揮穩(wěn)定微管的作用，這對于神經(jīng)元突起（neurite）的生成和維持是極為重要的。而tau的氨基端插入?yún)^(qū)可以形成伸展區(qū)，從微管表面自由伸展，與其它微管相關(guān)蛋白，細胞器和神經(jīng)元細胞膜等相作用。此外，tau還可以和血影蛋白(spectrin)以及肌動蛋白纖維(actinfilaments)結(jié)合，影響微管的結(jié)構(gòu)動態(tài)。tau的生理功能44tau的磷酸化

tau的絲氨酸和蘇氨酸殘基可以被磷酸化。正常的tau磷酸化是細胞所必需的。tau的磷酸化/去磷酸化在微管聚合中發(fā)揮作用。與磷酸化tau相比，去磷酸化的tau更易于結(jié)合微管，促進它們的聚合，而磷酸化的tau則降低了它和微管的結(jié)合。tau的磷酸化被認為是由激酶和磷酸酶之間的平衡來動態(tài)調(diào)節(jié)的。二者的平衡決定了tau磷酸化的時間和持續(xù)性，以及磷酸化的特定位點。tau的磷酸化45Tau的磷酸化位點Tau的磷酸化位點46tau的病理功能

當tau被過度磷酸化時，就無法有效地與微管結(jié)合。一方面，這些過度磷酸化的tau可以被降解。另一方面，過度磷酸化的tau更易于聚合，在細胞內(nèi)形成不可溶的纖維纏結(jié)，從而損害了神經(jīng)元細胞的正常生理學(xué)功能，造成神經(jīng)疾病，稱為tau疾病(tauopathy)，其中包括AD。tau的病理功能47Tau在病理下的磷酸化/去磷酸化參與tau磷酸化的激酶(kinase)有多種，但在與AD相關(guān)的tau磷酸化中，GSK3和CDK5起著關(guān)鍵作用。研究表明在具有高活性的CDK5和GSK3，從而引起tau過度磷酸化的神經(jīng)元中，它們對于神經(jīng)毒性的刺激更為敏感，如氧化應(yīng)激(oxidativestress)，谷氨酸和A刺激等。另一方面，tau可以被磷酸酶(phosphatase)去磷酸化，如PP1，PP2A，PP2B和PP2C。tau的去磷酸化在tau相關(guān)疾病中也可能具有重要作用。比如在表達負顯性(dominantnegative)的PP2A的轉(zhuǎn)基因老鼠中，降低PP2A水平導(dǎo)致tau的聚集，而PP2A水平在人AD患者中也降低了。Tau在病理下的磷酸化/去磷酸化48PPPPPPPPPPPPPPPPPPP微管激酶磷酸酶寡聚解聚??交叉連接PHFsUPS降解

tau的磷酸化/去磷酸化對tau與微管結(jié)合和tau聚合的作用

PPPPPP49Tau疾病

除了AD以外，還有其他一些神經(jīng)退行性疾病也在病理特征上表現(xiàn)出細胞內(nèi)有tau蛋白的聚集，這類疾病統(tǒng)稱為tau疾病。Tau疾病50Higuchietal.TauproteinandtauopathyinNeuropsychopharmacology:TheFifthGenerationofProgress.(EditedbyDavisetal.),AmericanCollegeofNeuropsychopharmacology2002.Higuchietal.Tauproteinand51Tau疾病中引起tau聚合的可能因素Ballatoreetal.NatRevNeurosci,2007,Tau疾病中引起tau聚合的可能因素Ballatoree52Tau突變引起FTDP-17

與17號染色體相關(guān)的前顳葉癡呆及帕金森癥(Frontotemporaldementiawithparkinsonism-linkedtochromosome-17,FTDP-17)，是一種由于腦部皮層的前葉和顳葉部位神經(jīng)細胞異常而引起的早發(fā)性癡呆疾病。病人通常在40-60歲發(fā)病，表現(xiàn)為運動異常、語言障礙等。FTDP-17病人在病理上都表現(xiàn)有過度磷酸化的tau聚集形成的內(nèi)涵體。發(fā)生在tau基因上的突變被發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致FTDP-17。目前已有超過30個tau突變被發(fā)現(xiàn)與家族遺傳性FTDP-17相關(guān)。Tau突變引起FTDP-17的可能原因有：1.Tau突變使得tau更易于纖維化發(fā)生聚合；2.突變的tau蛋白更易于磷酸化，而不容易去硫酸化；3.Tau突變損害了tau與微管的結(jié)合能力，使更多的tau游離在細胞質(zhì)中；4.Tau突變引起異常拼接，影響了3R與4Rtau的1：1比例，造成4Rtau在絕大多數(shù)情況下比例明顯升高。Tau突變引起FTDP-1753AD的診斷1.疾病歷史；2.癡呆測試；3.實驗室檢查；4.腦部掃描。AD的診斷54神經(jīng)科學(xué)進展課件55AD的早期診斷--有效治療的關(guān)鍵風(fēng)險預(yù)測：FAD相關(guān)突變的檢測、ApoE的基因型鑒定等。2.腦脊液成分分析：早期AD患者中tau/p-tau的水平明顯增加，而A42的水平明顯降低。3.血液分析：

A、A抗體的檢測等。AD的早期診斷56神經(jīng)科學(xué)進展神經(jīng)科學(xué)進展JohnNash(Schizophrenia)RonaldReagan(Alzheimer’sdisease)MuhammadAli(Parkinson’sdisease)bovinespongiformencephalopathy(madcowdisease)JohnNashRonaldReaganMuhammad58神經(jīng)退行性疾病的分類神經(jīng)退行性疾病按其表現(xiàn)出的癥狀大致可分為兩類：1.共濟失調(diào)ataxia（運動障礙）2.癡呆dementia（認知障礙）神經(jīng)退行性疾病的分類59共濟失調(diào)共濟失調(diào)是由于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制運動的部位發(fā)生異常，使得機體無法協(xié)調(diào)一致地控制肌肉活動，完成正常的運動。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對機體運動的控制是由多個部位協(xié)調(diào)完成，但又各有側(cè)重，因此發(fā)生在不同部位的病變所引發(fā)的共濟失調(diào)表現(xiàn)既有所相似，也有所不同。共濟失調(diào)60癡呆癡呆是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制認知的部位發(fā)生異常而引起的漸進式的認知障礙，病人表現(xiàn)出記憶、注意力、語言、解決問題能力等等的逐漸喪失，以及在后期表現(xiàn)出來的對時間、地點、自身認識等缺乏判斷力的癥狀。癡呆61造成神經(jīng)退行性疾病的原因目前對于絕大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病原因還不清楚。由于神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)細胞異常死亡而造成。而神經(jīng)細胞數(shù)量巨大，需要眾多神經(jīng)細胞共同完成一項功能，因此只有當神經(jīng)細胞死亡數(shù)量達到一定時，才會表現(xiàn)出病理癥狀。因此年齡的增長是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的最重要的風(fēng)險因子。造成神經(jīng)退行性疾病的原因62參與神經(jīng)退行性疾病的因素

遺傳和環(huán)境因素在不同神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中分別起重要作用。遺傳因素作用—常染色體顯性遺傳：如Huntington’sdisease;常染色體隱性遺傳：如某些familialspasticparaparesis;X染色體相關(guān)遺傳：如spinalandbulbarmuscularatrophy;母系遺傳：如mitochondrialLeberopticneuropathy.遺傳和環(huán)境因素都有作用—在某些疾病如老年性癡呆、帕金森病中，大多數(shù)病例為散發(fā)性的，而約有10%表現(xiàn)為家族性遺傳。環(huán)境因素作用—一些神經(jīng)退行性疾病與遺傳因素關(guān)系很小。而存在于環(huán)境中的致病因素可能是引發(fā)疾病的原因。這些疾病通常表現(xiàn)出時間或地理上的特征。例如曾經(jīng)在關(guān)島流行的PD-ALScomplex很可能是由于病人吃了當?shù)匾环N蘇鐵植物，吸收了其中所帶有的一種毒素所致。參與神經(jīng)退行性疾病的因素63常見神經(jīng)退行性疾病的共同特征—蛋白聚集Ross&Poirier,NatMed2004,10:S10.常見神經(jīng)退行性疾病的共同特征—蛋白聚集Ross&Poir64老年性癡呆老年性癡呆（又稱阿爾茨海默病Alzheimer’sdisease,AD），是一種最普遍的、與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)退行性癡呆疾?。s占60-70%），患者表現(xiàn)出記憶減退，認識障礙，人格改變等癥狀。后期病人生活無法自理，最終死亡。老年性癡呆65老年性癡呆的研究歷史1901年，德國心理醫(yī)生AloisAlzheimer鑒定了一名50歲的患者AugusteD，并對其跟蹤研究，直到1906年患者死亡。由于Alzheimer醫(yī)生首先對這一疾病進行了詳細報導(dǎo)，因此命名為Alzheimer‘sdisease(AD).Dr.AloisAlzheimerAugusteD老年性癡呆的研究歷史Dr.AloisAlzheimerA66美國在65歲以上人群中約有10%，85歲以上人群中約有30-50%患有AD。美國每年花費在AD上的費用（包括直接和間接費用）高達1000億美元。來源：中國2011年人口普查數(shù)據(jù)超過一億超過1000萬AD患者老年性癡呆的現(xiàn)狀美國在65歲以上人群中約有10%，85歲以上人群中約有30-67導(dǎo)致AD的因素年齡：年齡是導(dǎo)致AD的最關(guān)鍵因素，65歲以上的人群中有約10％的人，85歲以上的人群中有約30-50％的人患有此病。遺傳：除年齡外，一部分AD(<10%)也與常染色體顯性遺傳相關(guān)，某些攜帶致病基因的人群在30或40歲之前就會發(fā)病。此類AD可在家族內(nèi)遺傳，故又稱家族性AD（FamiliarAD,FAD）。

發(fā)生在APP,presenilin1和presenilin2基因上的突變導(dǎo)致早發(fā)性AD(<65歲）。ApolipoproteinE的等位基因多樣性與晚發(fā)性AD(>65歲)相關(guān)，其中ApoE4會促發(fā)AD發(fā)生，而ApoE2具有保護作用。環(huán)境：絕大多數(shù)AD為散發(fā)性的，無家庭遺傳背景。引起AD的環(huán)境因素還不清楚，有多方面的可能性，如鋁金屬污染、單純皰疹病毒感染、頭部創(chuàng)傷等。導(dǎo)致AD的因素68AD病理的發(fā)展變化（海馬-皮層-大腦其它部位）From海馬AD病理的發(fā)展變化From海馬69AD大腦病理FromAD大腦病理From70AD的兩個重要病理學(xué)特征神經(jīng)元細胞外由β-淀粉蛋白（β-amyloid,Aβ）聚合形成的不可溶淀粉蛋白纖維所組成的細胞外淀粉樣斑（amyloidplaques）。神經(jīng)元細胞內(nèi)由高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白tau所聚合形成的神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)(neurofibrillartangles,NFTs)

AD的兩個重要病理學(xué)特征71β-amyloid(Aβ40/42)NeuriticPlaquesNeurofibrillaryTanglesHyperphosphorylatedTau(microtubule-bindingprotein)Intraneuronal“Extracellular”HallmarkofAlzheimer’sdisease(AD)β-amyloid(Aβ40/42)NeuriticPl72AD的細胞與分子致病機理AD的細胞與分子致病機理73β-淀粉蛋白Aβ級聯(lián)假說Aβ具有細胞毒性，在體外用Aβ處理細胞，以及將Aβ注射到老鼠的大腦中都會引起細胞死亡，因此Aβ的過量生成被認為是導(dǎo)致AD的一個主要原因。Golde2003,JClinInvest111:11.β-淀粉蛋白Aβ級聯(lián)假說Golde2003,JCli74-amyloidproductionfromamyloidprecursorprotein(APP)NCAb111b-secretase(BACE)bCTFAb3kDAb11/1740/42140/42b-amyloidAmyloidogenicOligomerizationToxica-secretase17sAPPaaCTFNon-amyloidogenic4042g-secretaseP83AICDcaspasecaspase-amyloidproductionfromamyl75A42/A40的比例增加是引起A聚集的關(guān)鍵因素

所有研究過的與FAD相關(guān)的突變（APP和presenilin突變）都無一例外地增加了A總量和/或A42/A40的比例。A42的疏水性比A40強，可能提供了A聚集起始的種子。Robneretal.2006,ProgNeurobiol79:95I:isoleucine異亮氨酸A:alanine丙胺酸A42/A40的比例增加是引起A聚集的關(guān)鍵因素Ro76APPFAD突變FromAPPFAD突變From77APP保護性突變A673T突變攜帶者患AD的幾率顯著降低。細胞實驗顯示突變APP生成A的水平比野生APP的低40%（Nature2012）APP保護性突變A673T突變78唐氏綜合癥（Down’ssyndrome,DS）

DS是在1866年由英國醫(yī)生唐·約翰·朗頓（JohnLangdonDown）首次報道?；颊弑憩F(xiàn)出發(fā)育缺陷、殘廢等畸形和學(xué)習(xí)障礙、智能障礙等。1959年，法國遺傳學(xué)家杰羅姆·勒瓊(JeromeLeJeune)發(fā)現(xiàn)唐氏綜合癥是由人的第21對染色體的三體變異造成，因此又稱21三體綜合癥。高齡初產(chǎn)婦會加劇嬰兒患有DS的風(fēng)險。在20到24歲之間，患病率為1/1490，40歲為1/106，49歲為1/11。原因是隨著產(chǎn)婦年齡的增加卵子形成過程中會引起染色體不分離現(xiàn)象的増加。偶爾也有多余的染色體來自父親一方的情況。唐氏綜合癥（Down’ssyndrome,DS）79Down’ssyndrome(Trisomy21)Down’ssyndrome(Trisomy21)80DS與AD的相似性及內(nèi)在原因

DS患者在后期都會表現(xiàn)出AD的病理癥狀包括A淀粉樣斑和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)等，以及記憶喪失、人格變化等癥狀，表明這兩種疾病的發(fā)病機理上存在著共同性。由于DS患者多了一條21號染色體，因此該染色體上的蛋白編碼基因以及非編碼RNA基因等的過度表達，是導(dǎo)致疾病的原因。而APP正好位于第21號染色體，提供了APP參與AD和DS的證據(jù)。但其它21號染色體上的基因是否及如何參與AD/DS，有待于進一步研究。DS與AD的相似性及內(nèi)在原因81其它21號染色體基因參與疾病的研究發(fā)現(xiàn)--miR-155/C/EBP/SNX27通路（神經(jīng)科學(xué)研究所最新發(fā)現(xiàn)NatMed,2013）其它21號染色體基因參與疾病的研究發(fā)現(xiàn)82-分泌酶在細胞膜上水解APP

-分泌酶的活性主要集中在細胞膜上。APP在細胞膜上被-分泌酶水解后，其胞外可溶性片段sAPP直接分泌到細胞外間質(zhì)。sAPP具有神經(jīng)保護的功能。由于-分泌酶的切割位點位于Aβ的16和17氨基酸之間，因此CTF進一步被γ-分泌酶水解所生成的p83片段不具有致病性。通過對不同蛋白酶抑制劑對sAPP生成影響的研究表明-分泌酶是一種金屬蛋白酶(metalloprotease)。ADAM蛋白家族的幾個成員，如腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-,TACE,或ADAM17),ADAM10,ADAM9等，都具有-分泌酶的特性。最近的研究提示-分泌酶的活性可能不僅是來自于單個蛋白，而且來自于幾個蛋白的共同作用。-分泌酶在細胞膜上水解APP83sAPP具有神經(jīng)保護的功能

sAPP在神經(jīng)細胞存活中起重要作用，保護神經(jīng)細胞防御興奮毒性刺激。sAPP還可以抑制因脅迫誘導(dǎo)引起的CDK5活性，以及因此導(dǎo)致的tau蛋白磷酸化。Hanetal.Jneurosci2005,25:11542sAPP具有神經(jīng)保護的功能Hanetal.Jneu84β-分泌酶水解APP引發(fā)Aβ產(chǎn)生

β-分泌酶(也稱BACE1)是I型跨膜天冬氨蛋白酶。BACE1主要位于酸性的細胞器如內(nèi)吞體(endosome),反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)(trans-Golginetwork,TGN)等。純化的BACE1在酸性條件下活力最大。在細胞中過度表達BACE1會增加βAPP的βCTF，降低sAPP的分泌。在一些散發(fā)性AD中發(fā)現(xiàn)BACE1的活性增加。在轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，將BACE1完全敲除后，這些轉(zhuǎn)基因小鼠沒有Aβ產(chǎn)生，但小鼠仍然健康存活，表型正常。這一結(jié)果為通過抑制BACE1的活性來降低Aβ，從而治療AD提供了直接的動物模型證據(jù)。但最近研究顯示BACE1敲除的小鼠其周圍神經(jīng)的髓鞘變薄，而對疼痛的敏感性增加以及攀爬握力減弱。提示將BACE1作為治療靶點也可能有一定副作用。β-分泌酶水解APP引發(fā)Aβ產(chǎn)生85γ-分泌酶水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracellulardomain)

γ-分泌酶是高分子量的復(fù)合體，包括至少四個跨膜蛋白：早老素（Presenilins，PSs），nicastrin,APH1和PEN-2。γ-分泌酶對ＡＰＰ的水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracellulardomain)。γ-分泌酶水解產(chǎn)生Aβ和AICD(APPintracell86NicastrinPEN-2LumenCytosol-secretase是一個高分子量的蛋白復(fù)合體Presenilin

NTFCTFPS1PS2MutationsassociatedwithFADAPH-1APH-1a(S,L)APH-1b(APH-1c)NicastrinPEN-2LumenCytosol-se87Presenilin1突變Vetriveletal.MolNeurodegen2006,1:4.Presenilin1突變Vetriveletal.88Presenilin2突變FromPresenilin2突變From89Zhangetal.JBC2004,280：17020γ-分泌酶的各組分之間存在相互調(diào)控的作用γ-分泌酶中任一組分的缺失都會影響到其它組分的穩(wěn)定性和/或其在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。Zhangetal.JBC2004,280：17090γ-分泌酶的其它底物

γ-分泌酶的底物除了βAPP以外，還包括Notch，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein,LRP)，鈣粘著蛋白(cadherin)，p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurotrophin)受體(p75NTR)等等。γ-分泌酶對這些蛋白的處理有著非常重要的生理學(xué)功能，例如Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在生長發(fā)育中起著極為關(guān)鍵的作用。Notch被γ-分泌酶水解后生成的細胞膜內(nèi)片段NICD(Notchintracellulardomain)可以進入細胞核，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在發(fā)育過程中起著非常重要的作用。而其它底物被γ-分泌酶水解后生成的細胞膜內(nèi)片段也可能具有類似功能。γ-分泌酶的其它底物91AICD的功能

由于AICD的產(chǎn)生與NICD的生成過程非常相似，AICD有可能像NICD一樣參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。近年來的一些報道表明AICD可以調(diào)控包括GSK3β,KAI1,腦啡肽（neprilysin），BACE（β-分泌酶），APP自身以及EGFR等多個蛋白的基因轉(zhuǎn)錄。Zhangetal.PNAS2007,104:10613.AICD的功能Zhangetal.PNAS2007,92早老素presenilin的其他一些生理功能

除了γ-分泌酶活性外，許多報道表明PS還可能介導(dǎo)其它生理功能，而其中某些功能會被與FAD相關(guān)的PSs突變所影響。如：Wnt信號/細胞黏連（通過β-catenin），鈣離子平衡，神經(jīng)突觸生長，細胞凋亡，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運，腫瘤發(fā)生。早老素presenilin的其他一些生理功能93與早老素相關(guān)的其他因子Vetriveletal.MolNeurodegen2006,1:4.與早老素相關(guān)的其他因子Vetriveletal.Mol94Mahley&Rall,2000,AnnuRevGenomicsHumGenet,01:507阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)ApoE是極低密度脂蛋白VLDLs的一個重要成分，通過受體介導(dǎo)，引導(dǎo)細胞將VLDLs內(nèi)吞。ApoE有3個常見的等位基因ApoE2，ApoE3，和ApoE4。Mahley&Rall,2000,AnnuRev95阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)與AD統(tǒng)計研究顯示ApoE4會促發(fā)AD發(fā)生，而ApoE2具有保護作用。ApoE4促發(fā)AD的內(nèi)在機理還不清楚，初步研究顯示ApoE可以與A結(jié)合，介導(dǎo)A被細胞內(nèi)吞降解。阿樸脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE96100NonAlzheimerCases(%oftotal)0ApoE41ApoE42ApoE460804020AgeatOnset(years)

ApoE4降低AD的發(fā)病年齡60708090100NonAlzheimerCases(%of97

AD的另外一個病理學(xué)特征：神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)是由大量的成對螺旋纖維細絲(pairedhelicalfilaments,PHFs)所組成。PHFs由細胞內(nèi)的微管(microtubule)相關(guān)蛋白tau被過度磷酸化后，在細胞內(nèi)不可溶，穩(wěn)定存在并聚合而形成。神經(jīng)細胞中有6種tau的同源異構(gòu)體，其差異在于氨基端兩個多肽片段的插入與否以及羧基端微管結(jié)合區(qū)域數(shù)目的不同(3R或4R)。正常情況下3R與4R的比例為1：1。而在AD病人中4R的比重明顯升高。AD的另外一個病理學(xué)特征：神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)98352381410383412441ABCDEF微管結(jié)合區(qū)域

氨基端插入?yún)^(qū)1氨基端插入?yún)^(qū)2NC插入序列tau的6種同功型結(jié)構(gòu)示意

3R4R352381410383412441ABCDEF微管結(jié)合區(qū)域99tau的生理功能

tau蛋白通過其羧基端的微管結(jié)合區(qū)域與微管結(jié)合，在微管聚合中發(fā)揮穩(wěn)定微管的作用，這對于神經(jīng)元突起（neurite）的生成和維持是極為重要的。而tau的氨基端插入?yún)^(qū)可以形成伸展區(qū)，從微管表面自由伸展，與其它微管相關(guān)蛋白，細胞器和神經(jīng)元細胞膜等相作用。此外，tau還可以和血影蛋白(spectrin)以及肌動蛋白纖維(actinfilaments)結(jié)合，影響微管的結(jié)構(gòu)動態(tài)。tau的生理功能100tau的磷酸化

tau的絲氨酸和蘇氨酸殘基可以被磷酸化。正常的tau磷酸化是細胞所必需的。tau的磷酸化/去磷酸化在微管聚合中發(fā)揮作用。與磷酸化tau相比，去磷酸化的tau