非線性藥物動力學NonlinearPharmacokinetics轉(zhuǎn)運速率

一級過程；

零級過程；非線性過程劑量或濃度單室模型X0Xkk0

kXaXX0kakFXXkmMTMXkfkeXu二室模型

k21k12中央室外周室k10

k21

k12中央室外周室

k10k0k21k12中央室外周室k10ka

XaX0多劑量給藥-------多劑量函數(shù)

線性藥物動力學具有血藥濃度與體內(nèi)藥物量（包括各組織間轉(zhuǎn)運量）成正比的基本特征；并符合以下三個基本假設：①吸收速度為零級或一級速率過程②藥物分布很快完成（與消除相比）③藥物體內(nèi)消除屬一級速率過程線性藥物動力學的一些特點：Dose-independence1、藥物的t1/2、k

、Cl與劑量無關2、C、AUC、X、Xu與劑量成正比3、劑量改變時，其相應的時間點上的血藥濃度與劑量成正比線性藥物動力學linearPharmacokineticsdose-independence劑量ABA：非線性消除動力學B：線性消除動力學C：非線性消除動力學t1/2C劑量線性藥物動力學linearPharmacokineticsdose-independenceA：非線性消除動力學B：線性消除動力學C:非線性吸收動力學ABCAUC藥物動力學線性藥物動力學非線性藥物動力學單室模型多室模型多劑量給藥……藥物動力學統(tǒng)計矩分析目的與要求：1、掌握非線性藥物動力學的定義、特點與識別方法2、掌握非線性動力學參數(shù)Vm和Km的估算方法3、熟悉非線性藥物動力學與線性藥物動力學的清除率、生物半衰期、AUC等參數(shù)的不同點

非線性藥物動力學概述非線性藥物動力學方程血藥濃度與時間關系及參數(shù)的計算藥物動力學參數(shù)的計算教學內(nèi)容：第一節(jié)概述一、藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象二、引起非線性藥物動力學的原因三、非線性藥物動力學的特點四、非線性藥物動力學的識別藥物給藥劑量（g）給藥途徑半衰期（h）水楊酸0.25iv2.41.30iv6.110~20iv19.1阿司匹林1.00oral5.01.30oral6.1表：水楊酸和阿司匹林半衰期的劑量依賴性一、藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象苯妥英鈉苯妥英的血藥濃度：

10～20

ug/ml

治療所需濃度

20～30

ug/ml

出現(xiàn)眼球震顫

30～40

ug/ml

出現(xiàn)運動失調(diào)

>40

ug/ml

出現(xiàn)共濟失調(diào)和精神癥狀

當血藥濃度在10～18

ug/ml時已具有非線性動力學性質(zhì)。

生物利用度F

%

Css(ug/ml)

90%

10

100%

16

增加10%

60%二、引起非線性藥物動力學的原因

在多數(shù)情況下，體內(nèi)過程涉及容量限制過程的藥物均可表現(xiàn)為非線性藥物動力學的特性。如藥物在消化道的主動轉(zhuǎn)運，肝臟的代謝，腎小管的分泌等過程都有酶或載體參加，均呈現(xiàn)一定的容量限制性。當藥物濃度超過某一限度時，酶和載體達飽和。其動力學呈現(xiàn)劑量依賴性，基于上述原因，又稱為容量限制動力學(CapacityLimitedpharmacokinetics)、飽和動力學或劑量依賴動力學。（1）與藥物代謝有關的可飽和的酶代謝過程（2）與藥物吸收、排泄有關的可飽和的載體轉(zhuǎn)運過程（3）與藥物分布有關的可飽和的血漿/組織蛋白結合過程（4）酶誘導、酶抑制及代謝產(chǎn)物抑制等其它特殊過程非線性藥物動力學主要表現(xiàn)在：劑量AUC分泌飽和線性吸收吸收飽和吸收型和分泌型載體飽和時的AUC或Cmax與劑量間的關系劑量AUC線性蛋白結合非線性蛋白結合蛋白結合飽和時的AUC與劑量間的關系表：呈現(xiàn)劑量－時間從屬動力學的藥物及其原因舉例代謝物的抑制作用地西泮較高劑量時的肝中毒非腎消除撲熱息痛尿pH值的變化水楊酸主動重吸收Vit

C主動分泌腎消除青霉素G出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運甲氨蝶呤可飽和的組織結合卡那霉素可飽和的血漿蛋白結合分布保泰松可飽和腸壁或肝代謝首過效應普萘洛爾難溶藥物灰黃霉素主動吸收吸收核黃素原因產(chǎn)生階段藥物

藥物動力學方程服從米氏方程。消除半衰期隨劑量變化而變化。

AUC

和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比。其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。三、非線性藥物動力學的特點:1、藥物消除不遵守簡單的一級動力學過程，而遵從米氏(Michaelis-Menten)方程。2、

隨劑量的變化而變化線性藥物動力學非線性藥物動力學t1/2t1/2t1/2劑量劑量

3、AUC與劑量不成正比線性藥物動力學非線性藥物動力學劑量劑量AUCAUC線性藥物動力學非線性藥物動力學

4、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比，劑量劑量

5、其它藥物可能與其競爭酶和載體系統(tǒng)，影響其動力學過程，藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。1、將每個血藥濃度-時間數(shù)據(jù)按線性模型處理，計算各個動力學參數(shù)。若有一些或所有的參數(shù)明顯的隨劑量大小而改變，則認為存在非線性過程。（四）非線性動力學的識別:(iv

高、中、低三個劑量)

2、AUC/劑量或

/劑量判斷:高、中、低

三種劑量的AUC/劑量或

/劑量的比值基本相等則屬線性；不等且隨劑量增加比值顯著增大則屬非線性。（四）非線性動力學的識別:(iv

高、中、低三個劑量)

3、作血藥濃度-時間特征曲線，如三條曲線相互平行表明在該劑量范圍為線性，反之則無tC（四）非線性動力學的識別:(iv

高、中、低三個劑量)

4、血藥濃度/劑量判斷:

高、中、低不同劑量給藥后，在相同時間t取血樣，以血藥濃度/劑量的比值對時間t作圖。線性：高、中、低三條線基本重合非線性：高、中、低三條線不重合（四）非線性動力學的識別:(iv

高、中、低三個劑量)線性：三條線基本重合非線性：三條線不重合靜脈注射給藥：tt高劑量中劑量低劑量第二節(jié)非線性藥物動力學方程一、Michaelis-Menten

方程二、具有Michaelis-Menten

過程的藥物動力學特征

一、Michaelis-MentenEquation

-dC/dt為藥物在

t

時刻的下降速度；Vm為藥物在體內(nèi)消除過程中理論上的最大速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時的血藥濃度，即-dC/dt＝Vm/2時，Km

＝C

二、米氏方程的動力學特征(Km米氏常數(shù)、Vm理論最大速度)（線性動力學）1、當Km>>C時，米氏方程可簡化為：2、當

Km<<C

時，米氏方程可簡化為：（恒速消除）具有非線性動力學特征藥物的血藥濃度對消除速度的影響0.199980.00019990.0010.199800.0019980.010.198000.01980.10.181800.181810.100001.000100.018181.8181000.004881.9514000.002471.9758000.002191.9789000.001981.9801000消除速度/血藥濃度消除速度血藥濃度圖：M-M過程中藥物的消除速度與藥物濃度之間的關系C第三節(jié)血藥濃度與時間關系及參數(shù)計算一、血藥濃度與時間關系二、估算非線性動力學參數(shù)一、血藥濃度－時間關系經(jīng)推導，得：公式推導過程公式推導過程二、估算非線性動力學參數(shù)Km和Vm

(5法)法1法2法1：截距

=1/Vm斜率

=Km/Vm法2：C中斜率

=1/Vm截距

=Km/Vm

法3：圖片斜率＝-Km截距＝Vm

小結：求Km和

Vm三法1、用C均/(C/t)對C均作圖，斜率＝1/Vm，截距

＝Km/Vm。2、用1/(C/t)對

1/C均作圖，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm。3、用對作圖斜率＝-Km

截距＝Vm4、用靜注后段lnC

–

t

數(shù)據(jù)估算Km和Vm在低濃度時

：

單純非線性消除，血藥濃度－時間尾段數(shù)據(jù)得：

C0*由尾段數(shù)據(jù)lnC-t外推得到，用上式可求出Km

，代入該直線的斜率求得Vm

即

Vm

＝斜率

×

Km截距5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css計算

Km和

Vm（1）Eisenthal法（2）直接計算法（3）直線回歸法（1）Eisenthal法令

VVm

＝Dm，當達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，則：為消除速率，在穩(wěn)態(tài)時即為給藥劑量；Dm相當于最大反應速度。PPDmKmKm（2）直接計算法（3）直線回歸法因為：所以：或第四節(jié)藥物動力學參數(shù)計算

清除率生物半衰期血藥濃度－時間曲線下面積穩(wěn)態(tài)血藥濃度（1）單純非線性消除過程的藥物1、清除率Cl當

Km>>C

時，當

Km<<C

時，（2）對于線性消除兼有非線性過程時，藥物的清除率2、t1/2將米氏方程重排：當t=t1/2時;C=C0/2，則:

當用藥量小時，即C0<<Km，則符合線性規(guī)律。

當用藥量大時，即C0>>K