來(lái)自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素

終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長(zhǎng)。

(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）

來(lái)自W.H.O的警告由于耐藥菌株的不斷增抗生素療效的評(píng)價(jià)

1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。

2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。

?目前認(rèn)為病原菌的清除率更為重要，

?感染部位病原菌不能清除，有可能造成感

染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。

抗生素療效的評(píng)價(jià)1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。?PK/PD更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程

?根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；

?防止在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性

大量研究顯示：

?PK/PD更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

(pharmacokinetics,PK)?抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程

?人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacoki評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)

?Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）

?T1/2?h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期（eliminationhalflifeofdrug）

?AUCmg?h/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）

評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)?Cmaxmg/L：最高血PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/Table1.Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome抗菌藥物藥效學(xué)參數(shù)，預(yù)測(cè)治療結(jié)果

ParametersCmax:MICAUC:MICT＞MIC

參數(shù)

Examples氨基糖苷類(lèi)

阿奇霉素

碳青霉烯類(lèi)

喹諾酮類(lèi)

頭孢菌素類(lèi)

利奈唑胺類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

托霉素

青霉素類(lèi)

OrganismkillConcentration-Concentration-Time-dependent

殺菌模式dependentdependent

濃度依賴(lài)型

濃度依賴(lài)型

時(shí)間依賴(lài)型

TherapeuticgoalMaximizeexposureMaximizeexposureOptimize

治療目標(biāo)durationofexposure

Table1.Antimicrobialpharmac8抗生素療效的PK/PD參數(shù)

時(shí)間依賴(lài)型

血藥濃度高于MIC的時(shí)間

%T>MIC濃度依賴(lài)型

峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)8抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴(lài)型血藥濃度高于濃度依賴(lài)性抗生素

?對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。

?這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。

?但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。

timeEffect

PK/PD濃度依賴(lài)性抗生素?對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用Mooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷類(lèi):臨床效果與Cmax/MIC

的關(guān)系

Clinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992Mooreetal.JInfectDis1987

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示

Cmax/MIC>10–12.5AUC0-24h/MIC>125

臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥菌株

濃度依賴(lài)性抗生素

CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示Cmax/MIC>1?抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。

?當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。

?對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。

時(shí)間依賴(lài)型抗生素

JChemother1997;9(Suppl3):38–44.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl2):S27–S41.?抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)PK

/PD

parameters‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

MICTimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時(shí)間

TimeaboveMICT-兩次給藥的

間隙時(shí)間

100%40–50%療效最好PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/%T>MIC的臨界值

CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素

臨界值不同

抑菌效應(yīng)

殺菌效應(yīng)

青霉素類(lèi)

30%50%頭孢菌素

35－40%60－70%碳青霉烯類(lèi)

20-30%40-50%%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfe碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制

Bacterialstasis

50%最大殺菌效果

Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥

Mutantprevention?比較10000例

，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科、鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)

碳青霉烯

碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%T>MIC與療效的關(guān)系

?對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。

?青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。

CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217T>MIC與療效的關(guān)系?對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>M‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

CmaxMICTimeaboveMICBC?MIC升高：

T>MIC明顯縮短

MIC對(duì)時(shí)間依賴(lài)型抗生素的影響

‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeabMIC對(duì)濃度依賴(lài)型抗生素的影響

?MIC升高：

?濃度依賴(lài)型抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低

MIC對(duì)濃度依賴(lài)型抗生素的影響?MIC升高：?濃度依賴(lài)型如何將PK/PD應(yīng)用于臨床???252個(gè)社區(qū)獲得性肺炎患者

?血清Cr<2.0mg/dL

?左旋氧氟沙星500mg

?AUCPK/PD－病人的個(gè)體差異

PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何將PK/PD應(yīng)用于臨床???252個(gè)社區(qū)獲得性肺炎患者如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的MIC分布

MEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的MIC分布進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬

PK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬PK×MICdistribution什么是達(dá)標(biāo)概率

（TargetAttainment，或TA%）

即：治療成功概率

臨床應(yīng)用價(jià)值：

?結(jié)合體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，比藥敏結(jié)果更可信

?評(píng)價(jià)各藥物給藥方案，治療成功率

?為經(jīng)驗(yàn)性用藥，合理選擇抗生素，提供又一個(gè)參數(shù)

碳青霉烯類(lèi)藥效學(xué)指標(biāo)為：達(dá)到40％T>MIC什么是達(dá)標(biāo)概率（TargetAttainment，或TAVd（Volumeofdistribution）

Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)

MICCustomdistributionf（Fractionunbound）

Uniquedistribution2-5％(95-98%)

CL（Clearance）

Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose

500mg?1000mgDI（DosingInterval）

12hr,8hr,6hrCrystalBall2000Vd（Volumeofdistribution）Log蒙特卡洛模型

?根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對(duì)1000例-10000例的血藥濃度變化及MIC進(jìn)行模擬，并將它們各種組合，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條件

?獲得%T＞MIC達(dá)到30%或50%的概率，對(duì)藥物及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。

?無(wú)論血藥濃度變化，還是細(xì)菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效

蒙特卡洛模型?根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MIC分布的TimeaboveMIC最大化的方法

當(dāng)T>MIC<40%時(shí)，可使用什么方法到達(dá)40％以上，即有效！

Duration3“D”原則

5、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間

Duration3、增加每天的用藥次數(shù)

4、增加每次的使用劑量

Dose1、PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)DrugTimeaboveMIC最大化的方法當(dāng)T>MIC<40?增加劑量可增加%T＞MIC?效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

?β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍

?Cmax大幅度提高

?但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加

A.增加給藥劑量

?增加劑量可增加%T＞MIC?效果費(fèi)用比---不是首先推薦藥時(shí)曲線示意圖

（某種?－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）

0123456789101101234567891011血清藥物濃度1.0g0.5g某種致病菌

MIC2mg/Lmg/L小時(shí)

口服0.5g，Time>MIC=4.4h

給藥tid,Time>MIC%=55%

給藥bid,Time>MIC%=36.7%口服1.0g,Time>MIC=7.0h

給藥tid,Time>MIC%=87.5%

給藥bid,Time>MIC%=58.3%藥時(shí)曲線示意圖（某種?－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）0123456790.579.170.151.226.59.22.50.60.00.095.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg2回/day1000mg2回/dayMEPM

:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200590.579.170.151.226.59.22.50.60月刊薬事2003.5vol.45№8

森田邦彥（慶応大）

時(shí)間

血中濃度

MICTimeaboveMIC

療效指標(biāo)

血藥峰值

亞胺培南的血藥峰值越高，其副作用(痙攣、惡心、嘔吐等)也越大

衡量β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

療效與安全性的PK/PD指標(biāo)

月刊薬事2003.5vol.45№8森田邦彥（慶応大）時(shí)B.增加每日給藥次數(shù)

?增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。

020406080100012345678910B.增加每日給藥次數(shù)?增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最91.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg3回/day1000mg2回/dayMEPM:P.aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200591.183.878.773.165.552.333.71890.579.170.151.226.59.22.50.60.00.091.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg2回/day500mg3回/day1000mg2回/dayMEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,200590.579.170.151.226.59.22.50.60美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.

細(xì)菌

30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌

10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌

100100991009991陰溝腸桿菌

1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌

999999999757鮑氏不動(dòng)桿菌

838979883160銅綠假單胞菌

939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC結(jié)果表明：

?TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有的細(xì)菌都同等

?TA100%，對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。根據(jù)這一結(jié)果，為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

結(jié)果表明：?TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有PKPD在碳氰霉烯類(lèi)中應(yīng)用課件DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7?2000subject?8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabase?Meropenem0.5-1-2gq8h?Maximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥

DrusanoGL.ClinInfectDis,美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度

0.102468時(shí)間(h)濃度100.0

10.0

1.0MIC?g/mL30分鐘點(diǎn)滴

3小時(shí)點(diǎn)滴

％T>MIC增加30％

Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度0.1美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率%（TA%）

達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）

點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）

0.5

1.0

2.0

3.0

甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）

96.2

96.8

97.8

98.4

肺炎克雷白氏桿菌

98.3

98.8

99.4

99.6

陰溝腸桿菌

98.2

98.7

99.5

99.7

粘質(zhì)沙雷菌

97.3

98.0

98.5

99.3

鮑氏不動(dòng)桿菌

83.1

85.8

89.9

93.7

銅綠假單胞菌

82.5

85.1

89.1

93.4

[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴(兒童20mg/kg）

?甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）

?肺炎克雷白氏桿菌

?陰溝腸桿菌

?粘質(zhì)沙雷菌

?鮑氏不動(dòng)桿菌

?銅綠假單胞菌

各給藥方法均同等

3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)

對(duì)銅綠假單胞菌,美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。

獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%1g,q8h2g,q8h,3h點(diǎn)滴

%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾德氏

40%0.10816243240時(shí)間(h)濃

度100

10

1

MIC=16?g/mL?g/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.

D.改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制

2g,q8h,3h點(diǎn)滴%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾健康志愿者血漿中美羅培南濃度－低劑量（1.5克/天）

?500mgX3次/天

■250mg負(fù)荷量＋

62.5mg/h（24h）

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給

藥

方

式

改

變

藥

動(dòng)

學(xué)

利用蒙地卡洛模型對(duì)健康志愿者進(jìn)行高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的療效評(píng)價(jià)

健康志愿者血漿中美羅培南濃度－低劑量（1.5克/天）?50?1000mgX3次/天

■500mg負(fù)荷量＋

125mg/h（24h）

不同給藥方案健康志愿者血漿中美羅培南濃度－高劑量（3克/天）

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給

藥

方

式

改

變

藥

動(dòng)

學(xué)

利用蒙地卡洛模型對(duì)健康志愿者進(jìn)行高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的療效評(píng)價(jià)

?1000mgX3次/天■500mg負(fù)荷量＋TABLE3.蒙地卡洛模型對(duì)高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的不同治療模式對(duì)常見(jiàn)革蘭陰性菌治療的達(dá)標(biāo)概率

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889TABLE3.蒙地卡洛模型對(duì)高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)

結(jié)

論

?經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療過(guò)程中，持續(xù)性點(diǎn)滴在臨床實(shí)踐中有非常好的臨床價(jià)值

?試驗(yàn)中，使用美羅培南持續(xù)點(diǎn)滴的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組

結(jié)論?經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療過(guò)程中，持續(xù)性點(diǎn)滴在臨床實(shí)踐MattoesHM,etal.ClinTher.2004;26:1187~1198給

藥

方

案

改

變

－

藥

效

學(xué)

OptimizingAntimicrobialPharmacodynamics:DosageStrategiesforMeropenem美羅培南不同劑量給藥方案的PD達(dá)標(biāo)概率

劑量

滴注

時(shí)間

%T>MIC4?g/ml40%T>MIC達(dá)到概率%綠膿桿菌

推薦應(yīng)用

0.5g,q8h30minN/A72.5

中度感染,低MIC致病菌

0.5g,q8h1.0g,q8h0.5g,q6h3h30min30min4345.843.987.982.5N/A

重度感染,低－中度危險(xiǎn)綠膿桿菌

1.0g,q8h2.0g,q8h3h30minN/AN/A93.487.6-89.4

重度感染,高度危險(xiǎn)致病菌

2.0g,q8h3h7388.8-96.7重度感染,高度危險(xiǎn)致病菌,高M(jìn)ICsN/A=notavailable.低MIC致病菌包括：肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血桿菌等

高度危險(xiǎn)致病菌包括綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌屬

MattoesHM,etal.ClinTher.20LomaestroBM,etal.AAC.jan2005,p461～463給

藥

方

案

改

變

－

藥

效

學(xué)

PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation模擬不同點(diǎn)滴時(shí)間的治療達(dá)標(biāo)概率

達(dá)到概率（T>MIC40％）

致病菌

亞胺培南，0.5g,q6h(1-h滴注）

美羅培南,0.5g,q8h(3-h滴注)美羅培南,1.0g,q8h(3-h滴注)金葡菌

98.598.498.8克雷白菌屬

99.099.599.6腸桿菌屬

98.099.599.8沙雷氏菌屬

97.599.499.6不動(dòng)桿菌屬

76.077.183.0綠膿桿菌

73.079.386.4LomaestroBM,etal.AAC.jan20LomaestroBM,etal.AAC.jan2005,p461～463給

藥

方

案

改

變

－

藥

效

學(xué)

PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation對(duì)于綠膿桿菌美羅培南不同給藥方案的達(dá)到概率

MIC%ofisolatesinhibitedby:1gq8h(3h)1gq8h(1h)0.5gq8h(3h)0.5gq8h(1h)0.5gq6h(1h)0.0080.0160.1250.250.51.02.010010010010010010010010010099.9999.9799.8299.2896.2110010010010010010099.2599.9599.899.4598.6595.489.6565.4510010010099.8499.3697.0488.044.099.181.0879.631.963.028.016.032.079.614.2023.120014.2004.40019.0800達(dá)到概率

86.479.579.367.576.4LomaestroBM,etal.AAC.jan20來(lái)自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素

終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長(zhǎng)。

(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）

來(lái)自W.H.O的警告由于耐藥菌株的不斷增抗生素療效的評(píng)價(jià)

1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。

2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。

?目前認(rèn)為病原菌的清除率更為重要，

?感染部位病原菌不能清除，有可能造成感

染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。

抗生素療效的評(píng)價(jià)1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。?PK/PD更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程

?根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；

?防止在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性

大量研究顯示：

?PK/PD更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

(pharmacokinetics,PK)?抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程

?人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacoki評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)

?Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）

?T1/2?h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期（eliminationhalflifeofdrug）

?AUCmg?h/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）

評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)?Cmaxmg/L：最高血PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/Table1.Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome抗菌藥物藥效學(xué)參數(shù)，預(yù)測(cè)治療結(jié)果

ParametersCmax:MICAUC:MICT＞MIC

參數(shù)

Examples氨基糖苷類(lèi)

阿奇霉素

碳青霉烯類(lèi)

喹諾酮類(lèi)

頭孢菌素類(lèi)

利奈唑胺類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

托霉素

青霉素類(lèi)

OrganismkillConcentration-Concentration-Time-dependent

殺菌模式dependentdependent

濃度依賴(lài)型

濃度依賴(lài)型

時(shí)間依賴(lài)型

TherapeuticgoalMaximizeexposureMaximizeexposureOptimize

治療目標(biāo)durationofexposure

Table1.Antimicrobialpharmac8抗生素療效的PK/PD參數(shù)

時(shí)間依賴(lài)型

血藥濃度高于MIC的時(shí)間

%T>MIC濃度依賴(lài)型

峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)8抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴(lài)型血藥濃度高于濃度依賴(lài)性抗生素

?對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。

?這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。

?但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。

timeEffect

PK/PD濃度依賴(lài)性抗生素?對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用Mooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷類(lèi):臨床效果與Cmax/MIC

的關(guān)系

Clinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992Mooreetal.JInfectDis1987

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示

Cmax/MIC>10–12.5AUC0-24h/MIC>125

臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥菌株

濃度依賴(lài)性抗生素

CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示Cmax/MIC>1?抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。

?當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。

?對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。

時(shí)間依賴(lài)型抗生素

JChemother1997;9(Suppl3):38–44.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl2):S27–S41.?抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)PK

/PD

parameters‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

MICTimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時(shí)間

TimeaboveMICT-兩次給藥的

間隙時(shí)間

100%40–50%療效最好PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/%T>MIC的臨界值

CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素

臨界值不同

抑菌效應(yīng)

殺菌效應(yīng)

青霉素類(lèi)

30%50%頭孢菌素

35－40%60－70%碳青霉烯類(lèi)

20-30%40-50%%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfe碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制

Bacterialstasis

50%最大殺菌效果

Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥

Mutantprevention?比較10000例

，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科、鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)

碳青霉烯

碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%T>MIC與療效的關(guān)系

?對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。

?青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。

CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217T>MIC與療效的關(guān)系?對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>M‘ｈｏｕｒ

（μg/mL）

CmaxMICTimeaboveMICBC?MIC升高：

T>MIC明顯縮短

MIC對(duì)時(shí)間依賴(lài)型抗生素的影響

‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeabMIC對(duì)濃度依賴(lài)型抗生素的影響

?MIC升高：

?濃度依賴(lài)型抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低

MIC對(duì)濃度依賴(lài)型抗生素的影響?MIC升高：?濃度依賴(lài)型如何將PK/PD應(yīng)用于臨床???252個(gè)社區(qū)獲得性肺炎患者

?血清Cr<2.0mg/dL

?左旋氧氟沙星500mg

?AUCPK/PD－病人的個(gè)體差異

PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何將PK/PD應(yīng)用于臨床???252個(gè)社區(qū)獲得性肺炎患者如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的MIC分布

MEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的MIC分布進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬

PK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬PK×MICdistribution什么是達(dá)標(biāo)概率

（TargetAttainment，或TA%）

即：治療成功概率

臨床應(yīng)用價(jià)值：

?結(jié)合體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，比藥敏結(jié)果更可信

?評(píng)價(jià)各藥物給藥方案，治療成功率

?為經(jīng)驗(yàn)性用藥，合理選擇抗生素，提供又一個(gè)參數(shù)

碳青霉烯類(lèi)藥效學(xué)指標(biāo)為：達(dá)到40％T>MIC什么是達(dá)標(biāo)概率（TargetAttainment，或TAVd（Volumeofdistribution）

Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)

MICCustomdistributionf（Fractionunbound）

Uniquedistribution2-5％(95-98%)

CL（Clearance）

Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose

500mg?1000mgDI（DosingInterval）

12hr,8hr,6hrCrystalBall2000Vd（Volumeofdistribution）Log蒙特卡洛模型

?根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對(duì)1000例-10000例的血藥濃度變化及MIC進(jìn)行模擬，并將它們各種組合，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條件

?獲得%T＞MIC達(dá)到30%或50%的概率，對(duì)藥物及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。

?無(wú)論血藥濃度變化，還是細(xì)菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效

蒙特卡洛模型?根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MIC分布的TimeaboveMIC最大化的方法

當(dāng)T>MIC<40%時(shí)，可使用什么方法到達(dá)40％以上，即有效！

Duration3“D”原則

5、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間

Duration3、增加每天的用藥次數(shù)

4、增加每次的使用劑量

Dose1、PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)DrugTimeaboveMIC最大化的方法當(dāng)T>MIC<40?增加劑量可增加%T＞MIC?效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

?β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍

?Cmax大幅度提高

?但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加

A.增加給藥劑量

?增加劑量可增加%T＞MIC?效果費(fèi)用比---不是首先推薦藥時(shí)曲線示意圖

（某種?－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）

0123456789101101234567891011血清藥物濃度1.0g0.5g某種致病菌

MIC2mg/Lmg/L小時(shí)

口服0.5g，Time>MIC=4.4h

給藥tid,Time>MIC%=55%

給藥bid,Time>MIC%=36.7%口服1.0g,Time>MIC=7.0h

給藥tid,Time>MIC%=87.5%

給藥bid,Time>MIC%=58.3%藥時(shí)曲線示意圖（某種?－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）0123456790.579.170.151.226.59.22.50.60.00.095.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg2回/day1000mg2回/dayMEPM

:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200590.579.170.151.226.59.22.50.60月刊薬事2003.5vol.45№8

森田邦彥（慶応大）

時(shí)間

血中濃度

MICTimeaboveMIC

療效指標(biāo)

血藥峰值

亞胺培南的血藥峰值越高，其副作用(痙攣、惡心、嘔吐等)也越大

衡量β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

療效與安全性的PK/PD指標(biāo)

月刊薬事2003.5vol.45№8森田邦彥（慶応大）時(shí)B.增加每日給藥次數(shù)

?增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。

020406080100012345678910B.增加每日給藥次數(shù)?增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最91.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg3回/day1000mg2回/dayMEPM:P.aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,200591.183.878.773.165.552.333.71890.579.170.151.226.59.22.50.60.00.091.183.878.773.165.552.333.718.28.53.395.184.975.863.341.919.67.12.10.60.20102030405060708090100102030405060708090100%T>MIC達(dá)成確率：TA%

（Target

Attainment%）500mg2回/day500mg3回/day1000mg2回/dayMEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,200590.579.170.151.226.59.22.50.60美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.

細(xì)菌

30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌

10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌

100100991009991陰溝腸桿菌

1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌

999999999757鮑氏不動(dòng)桿菌

838979883160銅綠假單胞菌

939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC結(jié)果表明：

?TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有的細(xì)菌都同等

?TA100%，對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。根據(jù)這一結(jié)果，為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

結(jié)果表明：?TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有PKPD在碳氰霉烯類(lèi)中應(yīng)用課件DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7?2000subject?8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabase?Meropenem0.5-1-2gq8h?Maximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥

DrusanoGL.ClinInfectDis,美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度

0.102468時(shí)間(h)濃度100.0

10.0

1.0MIC?g/mL30分鐘點(diǎn)滴

3小時(shí)點(diǎn)滴

％T>MIC增加30％

Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度0.1美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率%（TA%）

達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）

點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）

0.5

1.0

2.0

3.0

甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）

96.2

96.8

97.8

98.4

肺炎克雷白氏桿菌

98.3

98.8

99.4

99.6

陰溝腸桿菌

98.2

98.7

99.5

99.7

粘質(zhì)沙雷菌

97.3

98.0

98.5

99.3

鮑氏不動(dòng)桿菌

83.1

85.8

89.9

93.7

銅綠假單胞菌

82.5

85.1

89.1

93.4

[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴(兒童20mg/kg）

?甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）

?肺炎克雷白氏桿菌

?陰溝腸桿菌

?粘質(zhì)沙雷菌

?鮑氏不動(dòng)桿菌

?銅綠假單胞菌

各給藥方法均同等

3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)

對(duì)銅綠假單胞菌,美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。

獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%1g,q8h2g,q8h,3h點(diǎn)滴

%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾德氏

40%0.10816243240時(shí)間(h)濃

度100

10

1

MIC=16?g/mL?g/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.

D.改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制

2g,q8h,3h點(diǎn)滴%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾健康志愿者血漿中美羅培南濃度－低劑量（1.5克/天）

?500mgX3次/天

■250mg負(fù)荷量＋