何紅 藥物相互作用食物效應(yīng)&PPI的預(yù)2Drug-drug365歲以下患者人群，56％聯(lián)合用65歲以上患者人群，73％聯(lián)合用因合并用藥，而發(fā)生DDI的患者6％合用2種藥物50％合用了5種藥物100％的患者合用10種藥體外體外相互作配伍變物化體內(nèi)相互作藥效協(xié)同、拮5吸分吸分代排6DrugDrugDrugDrugDrug影響藥物收的因DrugDrugB的吸收增加或減少/加速或減胃胃腸道pH值（離子障現(xiàn)象胃腸運(yùn)動(dòng)（普魯本辛、滅吐靈、阿托品（）7競爭性相互置換，游離型藥物增8酶的底物濃度代謝產(chǎn)物濃度酶的底物濃度增代謝產(chǎn)物濃度降9尿液pH腎小管主動(dòng)分泌腎血流藥物 主要用于治療失眠或者用于全麻誘導(dǎo)，經(jīng)體外肝微粒實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4代在研究該藥物與其他藥 內(nèi)聯(lián)合 前，已有體外實(shí)驗(yàn)研究表的代謝會(huì)受到酮康唑的抑制，從體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果角究兩藥在體內(nèi)的情況，同時(shí)更好地指 的臨床用酮康

體外抑制3A4

體內(nèi)預(yù) 酮康唑:作為CYP3A4的抑制劑，每天口服給藥400:作為CYP3A4的底物，在酮康唑給藥后第4天的1藥7.5GueorguievaI,JPharmacokinetPharmacodyn2004,31:269-LuCh,DrugMetabDispos2006,34:1600-

BjorkmanS,JPharmSci1996,85:887-PoulinP,JPharmSci2002,91:129- 搭建基礎(chǔ)PK模型，并進(jìn)行模型的驗(yàn)證與優(yōu)化搭建酮康唑基礎(chǔ)PK模型，并進(jìn)行模型驗(yàn)證與優(yōu)基于體外酶抑制實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建與酮康唑DDI模型，酮康對(duì)體內(nèi)量的影響酮康唑（作用藥物酮康唑（作用藥物（底物物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)（底物體外代謝3A4酶促動(dòng)學(xué)參數(shù)km、多組體內(nèi)pk

物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)參酮康唑的清除數(shù)據(jù)（體外清除靜脈酮康唑體外3A4酶抑制常數(shù)酮康唑多組體內(nèi)PK數(shù)軟件內(nèi)建了酮康唑的基礎(chǔ)pk模型，進(jìn)行DDI擬合時(shí)，需手動(dòng)調(diào)用模體內(nèi)pk包括靜脈和口服pk，均來自于多組文獻(xiàn)數(shù)Step1:搭建底物和作用藥物相應(yīng)的PBPK(研究DDI的藥物需設(shè)置相同的PK模型Step2:打開DDI模塊，選擇Step3抑制劑的體外代謝酶抑制參數(shù)(Ki或單獨(dú)給藥7.5mg，預(yù)測pk與實(shí)測pk也能很好的吻合，主要參數(shù)酮康唑抑制CYP3A4酶，導(dǎo)致體內(nèi)顯著升高，PK參數(shù)DDI預(yù)測結(jié)果表明，酮康唑?qū)?A4酶的抑制作用，可導(dǎo)致體內(nèi)露量升高10倍左右，在此基礎(chǔ)上，我們做如下劑量調(diào)整假與酮康唑同時(shí)用藥的情況，可將初始的劑量（7.5mg），低為原來的1/10即0.75mg，基于這個(gè)0.75mg（單獨(dú) 7.5mg（單獨(dú)0.75mg D和思路； 藥物相互作用食物效應(yīng)&PPI的預(yù)抑制腫瘤患者因其病情復(fù)雜，并伴有多個(gè)并發(fā)癥， 常會(huì)出現(xiàn)多個(gè)藥聯(lián)合用藥的情況，因此評(píng)估抗腫瘤藥物的DDIPPP型解釋食物和P的影響。Combining“Bottom-up”and“Top-down”ApproachestoAssesstheImpactofFoodandGastricpHonPictilisib(GDC-0941)Pharmacokinetics.CPTetricsSystPharmacol.2017Nov;6(11):747-755.0.58x10-50.58x10-50.001mg/mL@pHADMET31GastroPluscalculated2.26x10-4ConvertedfromCaco-20.9m(SD=Precipitate1GastroPlusdefaultDrugparticleGastroPlusdefaultMeanprecipitation9x105ADMETPredictorBlood:plasmaconcentrationratio1Plasmaprotein5%Adjustedplasmaproteinbinding3.32%GastroPluscalculated5EstimatedfromHLMhuman地描述藥物在體內(nèi)的過的PK模型，并驗(yàn)證模型基礎(chǔ)上，建立fedPPI模型，并

物PK預(yù)測Pictilisib 基于GastroPlus群體PK模型，鑒定影響PK采用P分析，鑒定食物（空腹（（）（）P降50P有的變化：PPIPPI對(duì)藥物PK的影響PPI減弱胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值STT（0.7h）和沉淀時(shí)間空腹?fàn)顟B(tài)下，采用默認(rèn)的stomach空腹?fàn)顟B(tài)下，采用默認(rèn)的stomachTransit基于上述理論，將STT（1h）以及沉FastedFasted+PPIFasted+PPI?飽飽腹?fàn)顟B(tài)下，PPI效應(yīng)會(huì)減弱，模型參數(shù)調(diào)整如 藥物相互作用食物效應(yīng)&PPI的預(yù) 酸為齊墩果烷型三萜皂苷，臨用于降低肝炎患者ALT水平，改善預(yù)后，用于治療，用于治療多種類型的肝炎。酸靜脈給藥后，體內(nèi)主要以原型形式存在，大約90%酸由膽汁，極少部分發(fā)生代謝反應(yīng)。前期研 酸膽汁排泄分子作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)人和大鼠肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體介酸的膽汁排泄，相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體包括人OATP1B1/1B3、大鼠OATP1B2MRP2/BSEP/BCRP/MDR1、大鼠MRP2/BSEP/BCRP 性肝炎屬于一種復(fù)雜性疾病，臨需要聯(lián)合用藥，在抗治療的Glycyrrhizinhasahighlikelihoodtobeavictimofdrug-druginteractionsmediatedbyhepaticBrJPharmacol.2018Jun 利福假 酸靜脈 后 的主要消除途徑為膽汁排酸的膽汁排泄過程中攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是 ）OATP1B2（大鼠）發(fā)揮酸排泄進(jìn)入膽汁過程中，外排轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是MRP2模型建立過程中上述攝取型與外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)需要重新（數(shù)據(jù)來源于前期大量的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)利福平 ）相互作 過程中，利福平僅對(duì)OATP1B2生抑制作用，不會(huì)對(duì)其他轉(zhuǎn)運(yùn)體 酸在大鼠 內(nèi)的PK均為靜脈滴注模型，大鼠采用兩組實(shí)靜脈數(shù)據(jù)作為模型驗(yàn)證與優(yōu)化 三組靜脈數(shù)據(jù)來源于