抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents1CancernewgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissuesCancernewgrowthoftissueres2癌=巖“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累累……毒根深臧，穿孔透里”“乳癌，其瘡型嵌凹如巖”山品癌=巖“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累累……毒根深臧，穿孔3CancerCancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissueisnotasinglediseasebutalargenumberofdiseasesclassifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforiginCancerCancer,whichmayarise4抗腫瘤活性的功能基課件5癌癌6惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病死亡率第二位–僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病7抗腫瘤活性的功能基課件8腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)9chemotherapeuticcure

ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkin'sdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.chemotherapeuticcureispossi10抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長(zhǎng)病人的生命抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥11基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展對(duì)腫瘤特性的研究進(jìn)展–分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究為藥物提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究–細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展對(duì)腫瘤特性的研究進(jìn)展12抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA–烷化劑–代謝物作用于有絲分裂過(guò)程–某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA13抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑抗代謝物抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤抗生素抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑14抗腫瘤活性的功能基課件15第一節(jié)烷化劑

AlkylatingAgents第一節(jié)烷化劑

AlkylatingAgents16定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)

–（如DNA、RNA或某些重要的酶類）–（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的17毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物

–對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用

如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)–惡心–嘔吐–骨髓抑制–脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物18烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類19氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride苯丁酸氮芥Chlorambucil環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlo20鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽

鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlor21發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器22發(fā)現(xiàn)-芥子氣來(lái)源于芥子氣

–第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑–發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用–由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用發(fā)現(xiàn)-芥子氣來(lái)源于芥子氣23結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分(氮芥基)(雙-β-氯乙氨基)載體部分(本品為甲基)抗腫瘤活性的功能基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分(氮芥基)(雙-β-氯乙氨基)抗腫瘤活性24載體部分改善該類藥物在體內(nèi)吸收、分布、穩(wěn)定性提高選擇性和抗腫瘤活性降低毒性脂肪氮芥

–載體部分為脂肪烴基載體部分改善該類藥物在體內(nèi)吸收、分布、穩(wěn)定性25脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)

–游離狀態(tài)和生理pH時(shí)，使β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子–成為親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)26脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）

–反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬?gòu)?qiáng)烷化劑

–對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣–選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）27作用機(jī)理作用機(jī)理28穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定–氮芥在pH7以上(堿性)的水溶液將分解而失活水溶液pH為3～5注射劑的pH必須保持在3.0～5.0忌與堿性藥物配伍穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定29主要性質(zhì)本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷后加鹽酸使成酸性，再加碘液，黃色不得消失。本品水溶液遇碘化汞鉀試液，生成白色沉淀。本品水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。主要性質(zhì)本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷30作用本品主要用于淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、慢性白血病等。作用本品主要用于淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、慢性白血病等。31缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效

–對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效不能口服選擇性差

–毒性大–（特別是對(duì)造血器官）缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效32結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物----氮芥降低毒性–減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性同時(shí)也降低了氮芥的抗瘤活性結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物----氮芥33苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸又名：癌可寧苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[雙(2-氯乙基)34結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氮芥–載體部分為芳香環(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氮芥35芳香氮芥堿性較弱–不能象脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙烯亞銨離子–而是通過(guò)失去氯原子形成碳正離子中間體–再與腫瘤細(xì)胞的親核中心（X-，Y-）烷化芳香氮芥堿性較弱36主要性質(zhì)本品遇光或放置日久，色漸變深。本品在257nm與302nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在225nm與280nm的波長(zhǎng)處有最小吸收（0.016%的無(wú)水乙醇溶液）。本品加丙酮溶解，加水，置水浴中加熱后，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。主要性質(zhì)本品遇光或放置日久，色漸變深。37作用本品主要治療慢性淋巴白血病、對(duì)淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌也有較好的療效。作用本品主要治療慢性淋巴白血病、對(duì)淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌38環(huán)磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星環(huán)磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-雙39結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯雜環(huán)氮芥

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯40發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物–在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組41發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?2合成原料：二乙醇胺合成原料：二乙醇胺43結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末

mp.48.5--52℃失去結(jié)晶水液化（油狀液體）結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末44代謝途徑代謝途徑45作用機(jī)理圖作用機(jī)理圖46選擇性

在正常組織中–進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無(wú)毒化合物腫瘤組織

–缺乏正常組織所具有的酶選擇性在正常組織中47選擇性具較強(qiáng)的烷基化能力–游離羥基在生理pH條件下解離成氧負(fù)離子–負(fù)離子的電荷分散在磷酰胺的二個(gè)氧原子上–降低磷?；鶎?duì)氮原子的吸電子作用選擇性具較強(qiáng)的烷基化能力48穩(wěn)定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用–加熱時(shí)更易分解–故制成粉針劑，臨用前新鮮配制穩(wěn)定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定49抗瘤譜用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人觀察到有膀胱毒性–可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)抗瘤譜用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺50類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺51乙烯亞胺類

由于氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而起烷化反應(yīng)的，因此合成了一系列乙烯亞胺的衍生物主要有替派、塞替派替派塞替派乙烯亞胺類由于氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而起烷化52塞替派Thiotepa

1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙啶又名：三胺硫酸、三乙烯硫代磷酰胺

塞替派Thiotepa1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙53穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定，遇酸乙烯亞胺環(huán)易破裂生成聚合物而失效。穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定，遇酸乙烯亞胺環(huán)易破裂生成聚合物而失效。54主要性質(zhì)本品水溶液加稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的二硫氧化為硫酸鹽，再加氯化鋇則產(chǎn)生白色硫酸鋇沉淀。本品水溶液與硝酸共熱后，分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，久置后，變?yōu)樗{(lán)綠色。主要性質(zhì)本品水溶液加稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的二硫氧化為55作用本品對(duì)乳腺癌和卵巢癌均有較好療效是治療膀胱癌的首選藥物可直接注入膀胱，療效較好作用本品對(duì)乳腺癌和卵巢癌均有較好療效56磺酸酯及鹵代多元醇類

磺酸酯具有很強(qiáng)烷基化性能，對(duì)腫瘤有一定的抑制作用–用于臨床效果較好的有白消安鹵代多元醇必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化能力很強(qiáng)的環(huán)氧化合物才能起抗腫瘤作用–二溴衛(wèi)矛醇、脫水衛(wèi)矛醇磺酸酯及鹵代多元醇類磺酸酯具有很強(qiáng)烷基化性能，對(duì)腫瘤有一定57白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯又名：馬利蘭白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯58穩(wěn)定性本品在堿性條件下不穩(wěn)定，易水解失效加熱能促使水解加速水解液遇氯化鋇試液可產(chǎn)生白色沉淀穩(wěn)定性本品在堿性條件下不穩(wěn)定，易水解失效59主要性質(zhì)本品在氫氧化鈉條件下可水解生成丁二醇，再脫水生成四氫呋喃。主要性質(zhì)本品在氫氧化鈉條件下可水解生成丁二醇，再脫水生成四氫60作用本品主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放療。作用本品主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放療。61亞硝基脲類本類藥物是β-氯乙基亞硝脲類化合物具有廣譜抗腫瘤活性，是典型的烷化劑藥物脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦脊液，有利于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤臨床常用：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀對(duì)淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腦瘤和胃腸道腫瘤均有效，但對(duì)骨髓、腎、肺有毒亞硝基脲類本類藥物是β-氯乙基亞硝脲類化合物62卡莫司汀Carmustine1,3-雙(α-氯乙基)-1-亞硝基脲又名：卡氮芥卡莫司汀Carmustine1,3-雙(α-氯乙基)-163主要性質(zhì)由于本品不溶于水，且脂溶性又較高，其注射液用聚乙二醇的滅菌溶液。本品對(duì)酸、堿均不穩(wěn)定，加氫氧化鈉水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸銀試液，可生成白色氯化銀沉淀。主要性質(zhì)由于本品不溶于水，且脂溶性又較高，其注射液用聚乙二醇64作用本品主要用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等與其他抗腫瘤藥合用可增強(qiáng)療效作用本品主要用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病65烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）66烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）在體內(nèi)形成乙烯亞銨正離子而發(fā)揮抗腫瘤作用在其氮原子上引入供電子基團(tuán)，能使其活性增加脂肪氮芥在體內(nèi)形成碳正離子而發(fā)揮抗腫瘤作用在其芳環(huán)上–引入供電子基→氯原子活性增大→利于形成碳正離子→增強(qiáng)對(duì)腫瘤抑制作用–引入吸電子基→氯原子活性減弱→不利于形成碳正離子→減弱對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，甚至無(wú)效芳香氮芥氨基、羥基、甲氧基、甲基等鹵素、硝基、酮基等烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）在體內(nèi)形成乙烯亞銨正離子而發(fā)揮67烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)側(cè)鏈碳原子數(shù)為3時(shí)效力最強(qiáng)如苯丁酸氮芥芳烷酸氮芥烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)68抗腫瘤活性的功能基課件69第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥

AntimetabolicAgents第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥

AntimetabolicAgen70定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途71抗代謝藥物vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)72簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重–40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別–抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞–對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重73臨床應(yīng)用抗瘤譜較窄–相對(duì)于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少臨床應(yīng)用抗瘤譜較窄74結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似75分類嘧啶類抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物羥基脲類分類嘧啶類抗代謝物76嘧啶類抗代謝物

氟尿嘧啶替加氟卡莫氟生物電子等排原理

尿嘧啶治療實(shí)體腫瘤首選藥物4-位的氧被氨基取代

胞嘧啶衍生物鹽酸阿糖胞苷前藥前藥環(huán)胞苷嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶生物電子尿嘧啶治療實(shí)體腫瘤首選藥物77氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮簡(jiǎn)稱：5-FU氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,378結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物–尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念–以鹵原子代替氫原子–以5-FU抗腫瘤作用最好結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物79合成合成80穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定在強(qiáng)堿中則開(kāi)環(huán)穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定81作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑–氟化物的體積與原化合物幾乎相等–C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解–分子水平代替正常代謝物作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑82抗腫瘤活性的功能基課件83主要性質(zhì)本品在265nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在232nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。本品結(jié)構(gòu)中有烯鍵，遇溴試液發(fā)生加成反應(yīng)，溴的紅色消失。本品與堿熔融破壞后的水溶液顯氟化物的特殊反應(yīng)。主要性質(zhì)本品在265nm的波長(zhǎng)處84抗瘤譜顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效–結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物抗瘤譜顯效85不良反應(yīng)毒性較大–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用不良反應(yīng)毒性較大86前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與5-FU相似，但毒性較低替加氟雙呋氟尿嘧啶前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與5-FU相似，但毒性較低替加氟87嘌呤類抗代謝物

腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的主要成分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物主要是鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸(DNA)和核糖88嘌呤類抗代謝物最早應(yīng)用的這類藥物是巰嘌呤，但其存在著耐藥、水溶性差和起效慢的缺點(diǎn)。為改善溶解性，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉，在體內(nèi)遇酸或巰基化合物均可分解成巰嘌呤而發(fā)揮作用。嘌呤類抗代謝物最早應(yīng)用的這類藥物是巰嘌呤，但其存在著耐藥、水89巰嘌呤Mercaptopurine

6-嘌呤硫醇一水合物又名：樂(lè)疾寧簡(jiǎn)稱：6-MP巰嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤硫醇一水合物90合成合成91作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?2抗腫瘤活性的功能基課件93主要性質(zhì)本品的乙醇溶液與醋酸鉛作用，生成黃色的巰嘌呤鉛沉淀。本品具巰基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亞磺酸，進(jìn)一步氧化生成黃色的6-嘌呤磺酸，再與氫氧化鈉作用生成黃棕色的6-嘌呤磺酸鈉。主要性質(zhì)94主要性質(zhì)本品分子中的巰基可與氨反應(yīng)生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。主要性質(zhì)95應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效應(yīng)用用于各種急性白血病的治療96葉酸類抗代謝物

葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，常用作抗貧血。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此使用葉酸的拮抗劑能緩解急性白血病。葉酸類抗代謝物葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育97葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤幾乎是不可逆地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對(duì)脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。主要用于治療惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌及急性白血病。

葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤98葉酸類抗代謝物三甲曲沙與甲氨碟呤相似，為二氫葉酸還原酶抑制劑，對(duì)甲氨碟呤敏感性細(xì)胞系和耐甲氨碟呤的細(xì)胞系使用該藥均有效。臨床用于治療乳腺癌、急性白血病、非小細(xì)胞性支氣管癌和頭頸腫瘤等。

葉酸類抗代謝物三甲曲沙99甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基葉酸簡(jiǎn)稱：MTXHOH葉酸甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[100穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定101作用機(jī)理圖作用機(jī)理圖102甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合103主要性質(zhì)本品為橙黃色結(jié)晶性粉末本品在244nm與306nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在234nm與262nm的波長(zhǎng)處有最小吸收（0.01%的鹽酸溶液）主要性質(zhì)本品為橙黃色結(jié)晶性粉末104抗癌譜治療–急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效–頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌抗癌譜治療105中毒解救-亞葉酸鈣

甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸

–與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性中毒解救-亞葉酸鈣甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解106羥基脲類

羥基脲Hydroxycarbamide羥基脲類羥基脲Hydroxycarbamide107羥基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治療黑色素瘤及耐藥性慢性粒細(xì)胞性白血病。羥基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治療黑108主要性質(zhì)本品加硫酸，分解產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。本品與氫氧化鈉試液作用，產(chǎn)生氨臭。本品水溶液加堿性酒石酸銅試液產(chǎn)生氧化亞銅的紅色沉淀。本品水溶液加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色。主要性質(zhì)本品加硫酸，分解產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。109抗腫瘤活性的功能基課件110第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥

第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥111第三節(jié)植物來(lái)源抗腫瘤藥AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics金屬鉑配合物第三節(jié)植物來(lái)源抗腫瘤藥112植物來(lái)源抗腫瘤藥簡(jiǎn)介

從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分–屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾–半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物–近年來(lái)發(fā)展較快–已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成部分植物來(lái)源抗腫瘤藥簡(jiǎn)介從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為113喜樹(shù)堿類有喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿拓?fù)涮婵祪烧邔?duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等有效，對(duì)絨毛膜上皮癌、葡萄胎和白血病也有一定療效半合成喜樹(shù)堿衍生物，具有水溶性喜樹(shù)堿類有喜樹(shù)堿兩者對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等有114長(zhǎng)春花生物堿

長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春地辛兩者對(duì)淋巴細(xì)胞白血病的治療作用較好抗腫瘤作用比長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿強(qiáng)，毒性也小主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴腫瘤及絨毛膜上皮癌長(zhǎng)春花生物堿長(zhǎng)春堿兩者對(duì)淋巴細(xì)胞白血病的治療作用較好抗腫115三尖杉酯堿類

三尖杉?jí)A三尖杉酯堿脫氧三尖杉酯堿異三尖杉酯堿高三尖杉酯堿本身沒(méi)有明顯的抗腫瘤作用

對(duì)小鼠淋巴白血病P-388和小鼠白血病L1210都有顯著的抑制作用臨床主要用于惡性淋巴癌及各型白血病，療效比較顯著三尖杉酯堿類三尖杉?jí)A本身沒(méi)有明顯的抗腫瘤作用對(duì)小鼠淋巴白116鬼臼毒素類

鬼臼毒素因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床結(jié)構(gòu)改造依托泊苷替尼泊苷對(duì)單核細(xì)胞白血病有效對(duì)小細(xì)胞肺癌療效顯著為小細(xì)胞肺癌化療的首選藥物脂溶性高可通過(guò)血腦屏障腦瘤首選藥物鬼臼毒素類鬼臼毒素因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床結(jié)構(gòu)改造依117紫杉烷類

紫杉醇紫杉特爾具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物主要用于治療乳腺癌、卵巢癌及非小細(xì)胞肺癌用10-去乙酰基漿果赤霉素進(jìn)行半合成得到水溶性比紫杉醇好，抗瘤譜更廣對(duì)除結(jié)、直腸癌、腎癌以外的其他實(shí)體瘤都有效紫杉烷類紫杉醇具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物用10-去乙?；鶟{118抗腫瘤抗生素簡(jiǎn)介

抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板細(xì)胞周期非特異性藥物抗腫瘤抗生素簡(jiǎn)介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性119抗腫瘤抗生素分類一、多肽類抗生素–放線菌素D、博萊霉素、平陽(yáng)霉素等二、蒽醌類抗生素–阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、米托蒽醌、絲裂菌素C抗腫瘤抗生素分類一、多肽類抗生素120放線菌素DDactinomycin又名：更新霉素

放線菌素DDactinomycin又名：更新霉素121結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)多肽酯環(huán)–由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基纈氨酸（L-Meval）組成與母核通過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)多肽酯環(huán)122來(lái)源從放線菌S.Parvullus和179號(hào)菌株培養(yǎng)液中提取出屬于放線菌素族的一種抗生素來(lái)源從放線菌S.Parvullus和179號(hào)菌株培養(yǎng)液中123主要性質(zhì)本品為鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；有引濕性遇光極不穩(wěn)定在乙醇溶液中顯左旋性本品在442nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在430nm的波長(zhǎng)處有一肩峰（0.03%的甲醇溶液）主要性質(zhì)本品為鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；124作用機(jī)制與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆

–抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成結(jié)合的方式可能是

–通過(guò)其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對(duì)之間，和堿基對(duì)形成氫鍵–肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)作用機(jī)制與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)合的方式可逆125嵌入DNA中的作用機(jī)制A：正常的DNA結(jié)構(gòu)B：藥物（淺色部分）嵌入DNA后的情況，引起DNA的形狀和長(zhǎng)度改變C：DactinomycinD嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對(duì)之間a、b分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)嵌入DNA中的作用機(jī)制A：正常的DNA結(jié)構(gòu)126作用本品主要用于治療惡性淋巴瘤、何杰金氏病、腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等。作用本品主要用于治療惡性淋巴瘤、何杰金氏病、腎母細(xì)胞瘤、絨毛127絲裂菌素Mitomycin

又名：自力霉素

絲裂菌素Mitomycin又名：自力霉素128主要性質(zhì)本品為深紫色結(jié)晶性粉末本品在217nm與365nm的波長(zhǎng)處有最大吸收（0.01%的水溶液）本品水溶液不穩(wěn)定，酸、堿或高溫都能加速其分解主要性質(zhì)本品為深紫色結(jié)晶性粉末129作用本品對(duì)各種腺癌有效，但毒性較大，常與其他抗癌藥合用，治療胃的腺癌。作用本品對(duì)各種腺癌有效，但毒性較大，常與其他抗癌藥合用，治療130金屬鉑配合物簡(jiǎn)介

20世紀(jì)70年代前后，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)順鉑對(duì)人體的某些腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的抑制和殺滅作用，使人們對(duì)金屬化合物抗腫瘤研究高度重視，合成了一系列金屬配合物，如順鉑、卡鉑和異丙鉑等。金屬鉑配合物簡(jiǎn)介20世紀(jì)70年代前后，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)順鉑對(duì)人體131順鉑Cisplatin(Z)-二氨二氯鉑又名：順氯氨鉑

順鉑Cisplatin(Z)-二氨二氯鉑132發(fā)現(xiàn)B.Rosenberg物理學(xué)家1961錯(cuò)誤的聯(lián)想--錯(cuò)誤的設(shè)想--錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)--重要的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)B.Rosenberg物理學(xué)家1961錯(cuò)誤的聯(lián)133發(fā)現(xiàn)1969年首次報(bào)道

–順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制作用人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究的重視發(fā)現(xiàn)1969年首次報(bào)道134發(fā)現(xiàn)鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性–以鉑的配合物引起極大重視對(duì)金屬化合物的研究成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍的領(lǐng)域之一發(fā)現(xiàn)鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性135穩(wěn)定性-室溫在室溫條件下，對(duì)光和空氣不敏感，可長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性-室溫在室溫條件下，對(duì)光和空氣不敏感，可長(zhǎng)期貯存136穩(wěn)定性-反式體加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式–溶解度降低，顏色發(fā)生變化至270℃熔融，分解成金屬鉑穩(wěn)定性-反式體加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式137穩(wěn)定性-水溶液

水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物穩(wěn)定性-水溶液水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水138穩(wěn)定性-水溶液水解成低聚物–無(wú)抗腫瘤活性且有劇毒低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定–可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin–臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)穩(wěn)定性-水溶液水解成低聚物139主要性質(zhì)本品為亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末本品在301nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；在247nm的波長(zhǎng)處有最小吸收（0.1%的生理鹽水溶液）本品加硫酸即顯灰綠色本品加硫脲和水后，加熱顯黃色主要性質(zhì)本品為亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末140制劑通過(guò)靜脈注射給藥–供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5間制劑通過(guò)靜脈注射給藥141作用機(jī)理使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂–進(jìn)入體內(nèi)后，Cisplatin可擴(kuò)散通過(guò)帶電的細(xì)胞膜，在Cl-離子濃度較高的條件下較穩(wěn)定–進(jìn)入細(xì)胞后，由于細(xì)胞Cl-濃度低，藥物水解為陽(yáng)離子的水合物，再解離生成羥基絡(luò)合物作用機(jī)理使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂142作用機(jī)理擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)–使局部變性失活–喪失復(fù)制能力反式鉑配合物無(wú)此作用作用機(jī)理擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)143臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等–治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物有協(xié)同作用–與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡144不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，耐藥性–長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生不足之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短145研究方向?qū)ふ腋咝У投镜乃幬铩⒀芯繕?gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機(jī)制用不同的胺類（乙二胺、環(huán)己二胺等）和各種酸根（無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸）與鉑（Ⅱ）絡(luò)合，合成一系列鉑的配合物研究方向?qū)ふ腋咝У投镜乃幬?、研究?gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水146本章主要學(xué)習(xí)內(nèi)容烷化劑抗代謝物抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤抗生素抗腫瘤金屬化合物本章主要學(xué)習(xí)內(nèi)容烷化劑147課堂練習(xí)學(xué)習(xí)指導(dǎo)：填空、選擇布置作業(yè)1、學(xué)習(xí)指導(dǎo)：簡(jiǎn)答題2、預(yù)習(xí)：第十七章3、小調(diào)查：抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展課堂練習(xí)148謝謝謝謝149抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents150CancernewgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissuesCancernewgrowthoftissueres151癌=巖“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累累……毒根深臧，穿孔透里”“乳癌，其瘡型嵌凹如巖”山品癌=巖“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累累……毒根深臧，穿孔152CancerCancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissueisnotasinglediseasebutalargenumberofdiseasesclassifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforiginCancerCancer,whichmayarise153抗腫瘤活性的功能基課件154癌癌155惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病死亡率第二位–僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病156抗腫瘤活性的功能基課件157腫瘤的治療方法手術(shù)放射藥物–但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法手術(shù)158chemotherapeuticcure

ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkin'sdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.chemotherapeuticcureispossi159抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長(zhǎng)病人的生命抗腫瘤藥簡(jiǎn)介始自四十年代氮芥160基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展對(duì)腫瘤特性的研究進(jìn)展–分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究為藥物提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究–細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展對(duì)腫瘤特性的研究進(jìn)展161抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA–烷化劑–代謝物作用于有絲分裂過(guò)程–某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-靶點(diǎn)作用于DNA162抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑抗代謝物抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤抗生素抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤藥分類-作用原理和來(lái)源烷化劑163抗腫瘤活性的功能基課件164第一節(jié)烷化劑

AlkylatingAgents第一節(jié)烷化劑

AlkylatingAgents165定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)

–（如DNA、RNA或某些重要的酶類）–（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的166毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物

–對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用

如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)–惡心–嘔吐–骨髓抑制–脫發(fā)等毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類藥物167烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類168氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride苯丁酸氮芥Chlorambucil環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide氮芥類鹽酸氮芥ChlormethineHydrochlo169鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽

鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlor170發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器171發(fā)現(xiàn)-芥子氣來(lái)源于芥子氣

–第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑–發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用–由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用發(fā)現(xiàn)-芥子氣來(lái)源于芥子氣172結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分(氮芥基)(雙-β-氯乙氨基)載體部分(本品為甲基)抗腫瘤活性的功能基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分(氮芥基)(雙-β-氯乙氨基)抗腫瘤活性173載體部分改善該類藥物在體內(nèi)吸收、分布、穩(wěn)定性提高選擇性和抗腫瘤活性降低毒性脂肪氮芥

–載體部分為脂肪烴基載體部分改善該類藥物在體內(nèi)吸收、分布、穩(wěn)定性174脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)

–游離狀態(tài)和生理pH時(shí)，使β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子–成為親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)175脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）

–反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬?gòu)?qiáng)烷化劑

–對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣–選擇性比較差，毒性比較大脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）176作用機(jī)理作用機(jī)理177穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定–氮芥在pH7以上(堿性)的水溶液將分解而失活水溶液pH為3～5注射劑的pH必須保持在3.0～5.0忌與堿性藥物配伍穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定178主要性質(zhì)本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷后加鹽酸使成酸性，再加碘液，黃色不得消失。本品水溶液遇碘化汞鉀試液，生成白色沉淀。本品水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。主要性質(zhì)本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷179作用本品主要用于淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、慢性白血病等。作用本品主要用于淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、慢性白血病等。180缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效

–對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效不能口服選擇性差

–毒性大–（特別是對(duì)造血器官）缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效181結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物----氮芥降低毒性–減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性同時(shí)也降低了氮芥的抗瘤活性結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物----氮芥182苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸又名：癌可寧苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[雙(2-氯乙基)183結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氮芥–載體部分為芳香環(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氮芥184芳香氮芥堿性較弱–不能象脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙烯亞銨離子–而是通過(guò)失去氯原子形成碳正離子中間體–再與腫瘤細(xì)胞的親核中心（X-，Y-）烷化芳香氮芥堿性較弱185主要性質(zhì)本品遇光或放置日久，色漸變深。本品在257nm與302nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在225nm與280nm的波長(zhǎng)處有最小吸收（0.016%的無(wú)水乙醇溶液）。本品加丙酮溶解，加水，置水浴中加熱后，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。主要性質(zhì)本品遇光或放置日久，色漸變深。186作用本品主要治療慢性淋巴白血病、對(duì)淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌也有較好的療效。作用本品主要治療慢性淋巴白血病、對(duì)淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌187環(huán)磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星環(huán)磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-雙188結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯雜環(huán)氮芥

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯189發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物–在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組190發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?91合成原料：二乙醇胺合成原料：二乙醇胺192結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末

mp.48.5--52℃失去結(jié)晶水液化（油狀液體）結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末193代謝途徑代謝途徑194作用機(jī)理圖作用機(jī)理圖195選擇性

在正常組織中–進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無(wú)毒化合物腫瘤組織

–缺乏正常組織所具有的酶選擇性在正常組織中196選擇性具較強(qiáng)的烷基化能力–游離羥基在生理pH條件下解離成氧負(fù)離子–負(fù)離子的電荷分散在磷酰胺的二個(gè)氧原子上–降低磷?；鶎?duì)氮原子的吸電子作用選擇性具較強(qiáng)的烷基化能力197穩(wěn)定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用–加熱時(shí)更易分解–故制成粉針劑，臨用前新鮮配制穩(wěn)定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定198抗瘤譜用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人觀察到有膀胱毒性–可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)抗瘤譜用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺199類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺200乙烯亞胺類

由于氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而起烷化反應(yīng)的，因此合成了一系列乙烯亞胺的衍生物主要有替派、塞替派替派塞替派乙烯亞胺類由于氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐蚁﹣嗕@正離子而起烷化201塞替派Thiotepa

1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙啶又名：三胺硫酸、三乙烯硫代磷酰胺

塞替派Thiotepa1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙202穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定，遇酸乙烯亞胺環(huán)易破裂生成聚合物而失效。穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定，遇酸乙烯亞胺環(huán)易破裂生成聚合物而失效。203主要性質(zhì)本品水溶液加稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的二硫氧化為硫酸鹽，再加氯化鋇則產(chǎn)生白色硫酸鋇沉淀。本品水溶液與硝酸共熱后，分解產(chǎn)生磷酸鹽，加入鉬酸銨試液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，久置后，變?yōu)樗{(lán)綠色。主要性質(zhì)本品水溶液加稀硝酸及高錳酸鉀試液，分子中的二硫氧化為204作用本品對(duì)乳腺癌和卵巢癌均有較好療效是治療膀胱癌的首選藥物可直接注入膀胱，療效較好作用本品對(duì)乳腺癌和卵巢癌均有較好療效205磺酸酯及鹵代多元醇類

磺酸酯具有很強(qiáng)烷基化性能，對(duì)腫瘤有一定的抑制作用–用于臨床效果較好的有白消安鹵代多元醇必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化能力很強(qiáng)的環(huán)氧化合物才能起抗腫瘤作用–二溴衛(wèi)矛醇、脫水衛(wèi)矛醇磺酸酯及鹵代多元醇類磺酸酯具有很強(qiáng)烷基化性能，對(duì)腫瘤有一定206白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯又名：馬利蘭白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯207穩(wěn)定性本品在堿性條件下不穩(wěn)定，易水解失效加熱能促使水解加速水解液遇氯化鋇試液可產(chǎn)生白色沉淀穩(wěn)定性本品在堿性條件下不穩(wěn)定，易水解失效208主要性質(zhì)本品在氫氧化鈉條件下可水解生成丁二醇，再脫水生成四氫呋喃。主要性質(zhì)本品在氫氧化鈉條件下可水解生成丁二醇，再脫水生成四氫209作用本品主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放療。作用本品主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放療。210亞硝基脲類本類藥物是β-氯乙基亞硝脲類化合物具有廣譜抗腫瘤活性，是典型的烷化劑藥物脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦脊液，有利于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤臨床常用：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀對(duì)淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腦瘤和胃腸道腫瘤均有效，但對(duì)骨髓、腎、肺有毒亞硝基脲類本類藥物是β-氯乙基亞硝脲類化合物211卡莫司汀Carmustine1,3-雙(α-氯乙基)-1-亞硝基脲又名：卡氮芥卡莫司汀Carmustine1,3-雙(α-氯乙基)-1212主要性質(zhì)由于本品不溶于水，且脂溶性又較高，其注射液用聚乙二醇的滅菌溶液。本品對(duì)酸、堿均不穩(wěn)定，加氫氧化鈉水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸銀試液，可生成白色氯化銀沉淀。主要性質(zhì)由于本品不溶于水，且脂溶性又較高，其注射液用聚乙二醇213作用本品主要用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等與其他抗腫瘤藥合用可增強(qiáng)療效作用本品主要用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病214烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）215烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）在體內(nèi)形成乙烯亞銨正離子而發(fā)揮抗腫瘤作用在其氮原子上引入供電子基團(tuán)，能使其活性增加脂肪氮芥在體內(nèi)形成碳正離子而發(fā)揮抗腫瘤作用在其芳環(huán)上–引入供電子基→氯原子活性增大→利于形成碳正離子→增強(qiáng)對(duì)腫瘤抑制作用–引入吸電子基→氯原子活性減弱→不利于形成碳正離子→減弱對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，甚至無(wú)效芳香氮芥氨基、羥基、甲氧基、甲基等鹵素、硝基、酮基等烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）在體內(nèi)形成乙烯亞銨正離子而發(fā)揮216烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)側(cè)鏈碳原子數(shù)為3時(shí)效力最強(qiáng)如苯丁酸氮芥芳烷酸氮芥烷化劑構(gòu)效關(guān)系（以氮芥類為例）抗腫瘤活性與側(cè)鏈的碳原子數(shù)有關(guān)217抗腫瘤活性的功能基課件218第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥

AntimetabolicAgents第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥

AntimetabolicAgen219定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途220抗代謝藥物vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物vs烷化劑抗代謝藥物：抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)221簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重–40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別–抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞–對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重222臨床應(yīng)用抗瘤譜較窄–相對(duì)于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少臨床應(yīng)用抗瘤譜較窄223結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似224分類嘧啶類抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物羥基脲類分類嘧啶類抗代謝物225嘧啶類抗代謝物

氟尿嘧啶替加氟卡莫氟生物電子等排原理

尿嘧啶治療實(shí)體腫瘤首選藥物4-位的氧被氨基取代

胞嘧啶衍生物鹽酸阿糖胞苷前藥前藥環(huán)胞苷嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶生物電子尿嘧啶治療實(shí)體腫瘤首選藥物226氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮簡(jiǎn)稱：5-FU氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3227結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物–尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念–以鹵原子代替氫原子–以5-FU抗腫瘤作用最好結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物228合成合成229穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定在強(qiáng)堿中則開(kāi)環(huán)穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定230作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑–氟化物的體積與原化合物幾乎相等–C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解–分子水平代替正常代謝物作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑231抗腫瘤活性的功能基課件232主要性質(zhì)本品在265nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在232nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。本品結(jié)構(gòu)中有烯鍵，遇溴試液發(fā)生加成反應(yīng)，溴的紅色消失。本品與堿熔融破壞后的水溶液顯氟化物的特殊反應(yīng)。主要性質(zhì)本品在265nm的波長(zhǎng)處233抗瘤譜顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效–結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物抗瘤譜顯效234不良反應(yīng)毒性較大–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用不良反應(yīng)毒性較大235前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與5-FU相似，但毒性較低替加氟雙呋氟尿嘧啶前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與5-FU相似，但毒性較低替加氟236嘌呤類抗代謝物

腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的主要成分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物主要是鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤的衍生物。嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是脫氧核糖核酸(DNA)和核糖237嘌呤類抗代謝物最早應(yīng)用的這類藥物是巰嘌呤，但其存在著耐藥、水溶性差和起效慢的缺點(diǎn)。為改善溶解性，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉，在體內(nèi)遇酸或巰基化合物均可分解成巰嘌呤而發(fā)揮作用。嘌呤類抗代謝物最早應(yīng)用的這類藥物是巰嘌呤，但其存在著耐藥、水238巰嘌呤Mercaptopurine

6-嘌呤硫醇一水合物又名：樂(lè)疾寧簡(jiǎn)稱：6-MP巰嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤硫醇一水合物239合成合成240作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?41抗腫瘤活性的功能基課件242主要性質(zhì)本品的乙醇溶液與醋酸鉛作用，生成黃色的巰嘌呤鉛沉淀。本品具巰基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亞磺酸，進(jìn)一步氧化生成黃色的6-嘌呤磺酸，再與氫氧化鈉作用生成黃棕色的6-嘌呤磺酸鈉。主要性質(zhì)243主要性質(zhì)本品分子中的巰基可與氨反應(yīng)生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。主要性質(zhì)244應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效應(yīng)用用于各種急性白血病的治療245葉酸類抗代謝物

葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，常用作抗貧血。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此使用葉酸的拮抗劑能緩解急性白血病。葉酸類抗代謝物葉酸是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育246葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤幾乎是不可逆地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對(duì)脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。主要用于治療惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌及急性白血病。

葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤247葉酸類抗代謝物三甲曲沙與甲氨碟呤相似，為二氫葉酸還原酶抑制劑，對(duì)甲氨碟呤敏感性細(xì)胞系和耐甲氨碟呤的細(xì)胞系使用該藥均有效。臨床用于治療乳腺癌、急性白血病、非小細(xì)胞性支氣管癌和頭頸腫瘤等。

葉酸類抗代謝物三甲曲沙248甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基葉酸簡(jiǎn)稱：MTXHOH葉酸甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[249穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定250作用機(jī)理圖作用機(jī)理圖251甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合252主要性質(zhì)本品為橙黃色結(jié)晶性粉末本品在244nm與306nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在234nm與262nm的波長(zhǎng)處有最小吸收（0.01%的鹽酸溶液）主要性質(zhì)本品為橙黃色結(jié)晶性粉末253抗癌譜治療–急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效–頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌抗癌譜治療254中毒解救-亞葉酸鈣

甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸

–與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性中毒解救-亞葉酸鈣甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解255羥基脲類

羥基脲Hydroxycarbamide羥基脲類羥基脲Hydroxycarbamide256羥基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治療黑色素瘤及耐藥性慢性粒細(xì)胞性白血病。羥基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治療黑257主要性質(zhì)本品加硫酸，分解產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。本品與氫氧化鈉試液作用，產(chǎn)生氨臭。本品水溶液加堿性酒石酸銅試液產(chǎn)生氧化亞銅的紅色沉淀。本品水溶液加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色。主要性質(zhì)本品加硫酸，分解產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。258抗腫瘤活性的功能基課件259第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥

第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥260第三節(jié)植物來(lái)源抗腫瘤藥AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics金屬鉑配合物第三節(jié)植物來(lái)源抗腫瘤藥261植物來(lái)源抗腫瘤藥簡(jiǎn)介

從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分–屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾–半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物–近年來(lái)發(fā)展較快–已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成部分植物來(lái)源抗腫瘤藥簡(jiǎn)介從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為262喜樹(shù)堿類有喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿拓?fù)涮婵祪烧邔?duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等有效，對(duì)絨毛膜上皮癌、葡萄胎和白血病也有一定療效半合成喜樹(shù)堿衍生物，具有水溶性喜樹(shù)堿類有喜樹(shù)堿兩者對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌等有263長(zhǎng)春花生物堿

長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春地辛兩者對(duì)淋巴細(xì)胞白血病的治療作用較好抗腫瘤作用比長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿強(qiáng)，毒性也小主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴腫瘤及絨毛膜上皮癌長(zhǎng)春花生物堿長(zhǎng)春堿兩者對(duì)淋巴細(xì)胞白血病的治療作用較好抗腫264三尖杉酯堿類

三尖杉?jí)A三尖杉酯堿脫氧三尖杉酯堿異三尖杉酯堿高三尖杉酯堿本身沒(méi)有明顯的抗腫瘤作用

對(duì)小鼠淋巴白血病P-388和小鼠白血病L1210都有顯著的抑制作用臨床主要用于惡性淋巴癌及各型白血病，療效比較顯著三尖杉酯堿類三尖杉?jí)A本身沒(méi)有明顯的抗腫瘤作用對(duì)小鼠淋巴白265鬼臼毒素類

鬼臼毒素因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床結(jié)構(gòu)改造依托泊苷替尼泊苷對(duì)單核細(xì)胞白血病有效對(duì)小細(xì)胞肺癌療效顯著為小細(xì)胞肺癌化療的首選藥物脂溶性高可通過(guò)血腦屏障腦瘤首選藥物鬼臼毒素類鬼臼毒素因毒性反應(yīng)嚴(yán)重而不能用于臨床結(jié)構(gòu)改造依266紫杉烷類

紫杉醇紫杉特爾具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物主要用于治療乳腺癌、卵巢癌及非小細(xì)胞肺癌用10-去乙?；鶟{果赤霉素進(jìn)行半合成得到水溶性比紫杉醇好，抗瘤譜更廣對(duì)除結(jié)、直腸癌、腎癌以外的其他實(shí)體瘤都有效紫杉烷類紫杉醇具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物用10-去乙?；鶟{267抗腫瘤抗生素簡(jiǎn)介

抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板細(xì)胞周期非特異性藥物抗腫瘤抗生素簡(jiǎn)介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性268抗腫瘤抗生素分類一、多肽類抗生素–放線菌素D、博萊霉素、平陽(yáng)霉素等二、蒽醌類抗生素–阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、米托蒽醌、絲裂菌素C抗腫瘤抗生素分類一、多肽類抗生素269放線菌素DDacti