QQ11

原料藥開發(fā)和生產QQQ11原料藥開發(fā)和生產Q目錄目錄2.XXXXXX? 本指導原則描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理解的方法，也為通用技術文檔（CTD）模塊

3中的

3.2.S.2.2

部分至

3.2.S.2.6

部分（ICH-M4Q）所需提交的信息提供指導。3.2.S.2.2

生產工藝和過程控制（名稱，生產商）3.2.S.2.3

物料控制（名稱，生產商）3.2.S.2.4

關鍵步驟和中間體的控制（名稱，生產商）3.2.S.2.5

工藝驗證和/或評價（名稱，生產商）3.2.S.2.6

生產工藝的開發(fā)（名稱，生產商）1.Q11指導原則概述2.XXXXXX? 本指導原則描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理2.XXXXXX1.Q11指導原則概述ICHQ11ICHQ8ICHQ9ICHQ102.XXXXXX1.Q11指導原則概述ICHQ11ICH2.XXXXXXICHQ11

contents：? 1.簡介? 2.范圍? 3.生產工藝開發(fā)? 4.生產工藝和過程控制的描述? 5.起始原料和源物質的選擇? 6.控制策略? 7.工藝驗證/評價? 8.采用通用技術文檔（CTD）格式撰寫的生產工藝開發(fā)及相關信息的申報? 9.生命周期管理? 10.案例分析1.Q11指導原則概述2.XXXXXXICHQ11contents：1.Q112.XXXXXX2.起始原料選擇原則? 問&答

5.2：- 在

ICHQ11中所述的“起始原料”與

ICHQ7中所述的“原料藥起始原料”是一樣的嗎？- 答：是的。ICHQ11聲明，在

ICHQ7

中的GMP

條款適用于從開始使用“起始原料”的原料藥生產工藝的每個分支。-

因為

ICHQ11設定了從“起始原料”開始的

ICH

Q7

的適用性，ICHQ7

設定了從“原料藥起始原料”開始的ICHQ7

的適用性，這兩個術語指的是相同的物料。2.XXXXXX2.起始原料選擇原則? 問&答5.2：2.XXXXXXAPI

起始原料：API

starting

material（ICH

Q7）- 用于生產某種

API

并成為該

API

結構的重要結構組成部分的一種原料、中間體或

API；- API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應商的產品，或是企業(yè)自己生產的物質。- API

起始物料通常具有明確的化學性質和結構。2.起始原料選擇原則2.XXXXXXAPI起始原料：APIstarting2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：? ①生產工藝長短對于原料藥質量風險的影響；? ②原料藥生產工藝控制的充分性；? ③影響原料藥雜質譜的工藝；? ④起始物料（起點）的個數；? ⑤物質屬性；? ⑥與原料藥相關的結構性。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：2.起始原2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：? ①通常認為，發(fā)生在生產工藝前端的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質量的潛在影響較??；? ②監(jiān)管部門評估原料藥的質量控制和原料藥生產工藝的控制是否進行了充分考慮；? ③影響原料藥雜質譜的工藝步驟通常應該包含在注冊文件的工藝描述中；? ④采用匯聚型合成的原料藥工藝開始的每一個分支，應該有一個或多個起始物料；? ⑤起始原料應當是一種具備明確化學特性和結構的物質，未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料；? ⑥起始原料作為重要的結構片段并入原料藥的結構中。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：2.起始原2.XXXXXX半合成原料藥的起始原料選擇：? 從源物質（微生物或植物）開始描述生產工藝較為合適。? 如果能夠證明合成工藝中的一個已分離的中間體符合上述化學合成原料藥起始原料的選擇原則，則該分離中間體可被提議作為起始原料生物技術/生物原料藥的源物質和起始原料選擇：? 細胞庫是制造生物技術原料藥和一些生物原料藥的起點。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX半合成原料藥的起始原料選擇：2.起始原料選擇2.XXXXXX合成原料藥中起始原料的選擇依據：? ①分析方法檢測起始原料中雜質的能力；? ②在后續(xù)工藝步驟中，雜質及其衍生物的去向和清除；? ③每個起始原料的擬定質量標準將如何有助于控制策略；2.起始原料選擇原則2.XXXXXX合成原料藥中起始原料的選擇依據：2.起始原料2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹起始物料決策樹：? 本決策樹作為形象的模板，應用了所有

ICHQ11

關于起始原料（SM）選擇和論證的一般性原則。? 決策樹的第一部分重點從所選起始原料的化學結構進行評估。? 決策樹的第二部分重點考慮選擇起始原料時哪些生產步驟影響原料藥的雜質譜以及是否有足夠的生產工藝在GMP

下實施。2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹起始物料決策樹：2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX市售化學品：通常是指除了擬定用作起始原料外，作為已存在的、有非藥用市場進行銷售的商品。定制合成化學品：通常理解是為了某個原料藥生產商的需求而特別制作的，可以是自制或者外包生產，或者是可供購買但只用于藥物生產。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX市售化學品：通常是指除了擬定用作起始原料外2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹中國藥科大學ICH政策研究中心 中國藥科大學ICH政2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹中國藥科大學ICH政策研究中心 中國藥科大學ICH政2.XX2.XXXXXX在確認申報資料中的原料藥生產工藝描述是否充分時，要考慮以下容：①申請人首先應評估在生產工藝中哪些化學變化步驟對原料藥的雜質譜有影響。②其次，申請人要考察這些影響原料藥雜質譜的步驟之前的幾步。③如果評估的結果是只有少數化學轉化步驟，則通常要在

3.2.S.2.2

部分增加一個或多個其它的化學轉化步驟才是適當的。④申請人應該在起始原料選擇依據中詳細說明，為了確保合理降低風險，在論證申報資料第

3.2.S.2.2

部分中的工藝描述是否充分時綜合考慮了哪些因素。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX在確認申報資料中的原料藥生產工藝描述是否充分2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX? 問&答

5.8：- 在

ICHQ11例

4中“持續(xù)存在”的雜質的含義？- 答：該雜質在所選起始原料之前的一個或者多個步驟傳遞，并且不影響原料藥的雜質譜。- “持續(xù)存在”雜質可能會也可能不會在后續(xù)步驟中發(fā)生反應，但不能清除至可認為其對原料藥雜質譜無影響的水平。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX? 問&答5.8：3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX4.原料藥控制策略控制策略可以包括但不限于以下內容：? 對物料屬性的控制（包括原材料、起始原料、中間體、試劑、直接接觸原料藥的內包材等）；? 內含在生產工藝設計中的控制（例如，精制步驟的順序[生物技術/生物原料藥]，或試劑的加入順序[化學實體藥物]）；? 過程控制（包括過程檢測及工藝參數）；? 原料藥的控制（例如放行檢測）。2.XXXXXX4.原料藥控制策略控制策略可以包括但不限于以2.XXXXXX? 控制策略的開發(fā)方法：傳統(tǒng)方法、增強方法? 在產品的生命周期中，隨著對工藝的理解水平不斷加深，可以通過多次循環(huán)的方式來開發(fā)控制策略。4.原料藥控制策略2.XXXXXX? 控制策略的開發(fā)方法：傳統(tǒng)方法、增強方法42.XXXXXX4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強方法的好處分析程序固定分析程序（單一技術、相關方法性能標準）方法性能通過技術（例如，色譜，光譜等）特定標準（例如，系統(tǒng)適用性）或非技術分析目標概況（ATP）定義有利于分析生命周期內的變更/增強，支持持續(xù)改進2.XXXXXX4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強方中國藥科大學ICH政策研究中心2.XXXXXX4.原料藥控制策略主題增強方法增強方法的好處雜質控制原料、中間體和API中的雜質含量基于批量生產得出測試和限制基于對潛在雜質的安全性有效性和工藝理解①致力于定義安全的限制，并與，定義的制造過程相關聯(lián)；②控制策略側重于考慮基于科學和風險控制的內容控制策略主要基于規(guī)格測試和API規(guī)格中所有控制的雜質①控制策略基于對潛在雜質的科學評估；②基于過程理解開發(fā)整體控制策略；③在評估中間體或API中考慮過程控制（例如，參數或PAT）；④單點控制判斷CQA雜質⑤簡化了中間體和最終產品的規(guī)格①減少頻繁的冗余測試并降低分析程序的復雜性；②不需要在整個產品生命周期中維護和/或轉移冗余分析方法；③有利于分析生命周期內的變更/改進；④支持對流程的持續(xù)改進影響API的雜質在多個控制點（如原料和中間體）參數和屬性控制未鏈接需要通過化學合成和分析來清除現有的和潛在的雜質潛在雜質的評估包括清除雜質的考慮和建模對潛在雜質提供更完整的評估和理解，從而加快開發(fā)轉化中間體和API的測試包含在驗證中，并在整個生命周期中進行維護API和中間體的測試在生命周期中隨知識和風險而變化（例如，更嚴格的測試作為變更控制的一部分）①測試與知識，經驗和風險保持一致；②更嚴格的變更控制；③支持對流程的持續(xù)改進傳統(tǒng)方法中國藥科大學ICH政策研究中心2.XXXXXX4.原料藥控制2.XXXXXX；4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強方法的好處制造過程參數被限制在固定設定點或窄范圍內①理解相互作用①降低持續(xù)改進的成本/復雜性；②參數由設計空間描述③可以證明單邊范圍的合理性②允許開發(fā)對設備、規(guī)模和制造④通過不同類型的設計空間進行控制場地變更具有穩(wěn)健性的控制策略未評估參數間的相互作用（例如，通過固定范圍，單側范圍，③降低過程變更的風險；靈活范圍或模型）④影響過程的穩(wěn)健性或質量；⑤支持對過程和供應鏈的變更，未知和/或未識別關鍵過程參CPP和非CPP確定描述數（CPP）并降低計劃外偏差的可能性；參數范圍的所有變更都是相同的監(jiān)管更新類別（通常事對非CPP的變更只需通知⑥允許使用更多的操作空間，并潛在提高質量；先批準）⑦對工藝過程有更多的理解2.XXXXXX；4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強2.XXXXXX? 問&答

5.15：- ICHQ11的生命周期章節(jié)（第

9部分）是否能應用于起始原料的生命周期管理？- 答：是。除了在申報資料里提交的信息外，將來起始原料上游變更應該在申請者的藥品質量體系（PQS）下來管理，來解決原料藥質量的殘留風險。- ICHQ11的生命周期管理部分強化了

ICHQ10

中所述的管理職責，它適用于起始原料生命周期管理。問&答

5.152.XXXXXX? 問&答5.15：問&答5.15謝謝你的觀看謝謝你的觀看QQ11

原料藥開發(fā)和生產QQQ11原料藥開發(fā)和生產Q目錄目錄2.XXXXXX? 本指導原則描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理解的方法，也為通用技術文檔（CTD）模塊

3中的

3.2.S.2.2

部分至

3.2.S.2.6

部分（ICH-M4Q）所需提交的信息提供指導。3.2.S.2.2

生產工藝和過程控制（名稱，生產商）3.2.S.2.3

物料控制（名稱，生產商）3.2.S.2.4

關鍵步驟和中間體的控制（名稱，生產商）3.2.S.2.5

工藝驗證和/或評價（名稱，生產商）3.2.S.2.6

生產工藝的開發(fā)（名稱，生產商）1.Q11指導原則概述2.XXXXXX? 本指導原則描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理2.XXXXXX1.Q11指導原則概述ICHQ11ICHQ8ICHQ9ICHQ102.XXXXXX1.Q11指導原則概述ICHQ11ICH2.XXXXXXICHQ11

contents：? 1.簡介? 2.范圍? 3.生產工藝開發(fā)? 4.生產工藝和過程控制的描述? 5.起始原料和源物質的選擇? 6.控制策略? 7.工藝驗證/評價? 8.采用通用技術文檔（CTD）格式撰寫的生產工藝開發(fā)及相關信息的申報? 9.生命周期管理? 10.案例分析1.Q11指導原則概述2.XXXXXXICHQ11contents：1.Q112.XXXXXX2.起始原料選擇原則? 問&答

5.2：- 在

ICHQ11中所述的“起始原料”與

ICHQ7中所述的“原料藥起始原料”是一樣的嗎？- 答：是的。ICHQ11聲明，在

ICHQ7

中的GMP

條款適用于從開始使用“起始原料”的原料藥生產工藝的每個分支。-

因為

ICHQ11設定了從“起始原料”開始的

ICH

Q7

的適用性，ICHQ7

設定了從“原料藥起始原料”開始的ICHQ7

的適用性，這兩個術語指的是相同的物料。2.XXXXXX2.起始原料選擇原則? 問&答5.2：2.XXXXXXAPI

起始原料：API

starting

material（ICH

Q7）- 用于生產某種

API

并成為該

API

結構的重要結構組成部分的一種原料、中間體或

API；- API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應商的產品，或是企業(yè)自己生產的物質。- API

起始物料通常具有明確的化學性質和結構。2.起始原料選擇原則2.XXXXXXAPI起始原料：APIstarting2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：? ①生產工藝長短對于原料藥質量風險的影響；? ②原料藥生產工藝控制的充分性；? ③影響原料藥雜質譜的工藝；? ④起始物料（起點）的個數；? ⑤物質屬性；? ⑥與原料藥相關的結構性。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：2.起始原2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：? ①通常認為，發(fā)生在生產工藝前端的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質量的潛在影響較??；? ②監(jiān)管部門評估原料藥的質量控制和原料藥生產工藝的控制是否進行了充分考慮；? ③影響原料藥雜質譜的工藝步驟通常應該包含在注冊文件的工藝描述中；? ④采用匯聚型合成的原料藥工藝開始的每一個分支，應該有一個或多個起始物料；? ⑤起始原料應當是一種具備明確化學特性和結構的物質，未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料；? ⑥起始原料作為重要的結構片段并入原料藥的結構中。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX化學合成原料藥的起始原料選擇原則：2.起始原2.XXXXXX半合成原料藥的起始原料選擇：? 從源物質（微生物或植物）開始描述生產工藝較為合適。? 如果能夠證明合成工藝中的一個已分離的中間體符合上述化學合成原料藥起始原料的選擇原則，則該分離中間體可被提議作為起始原料生物技術/生物原料藥的源物質和起始原料選擇：? 細胞庫是制造生物技術原料藥和一些生物原料藥的起點。2.起始原料選擇原則2.XXXXXX半合成原料藥的起始原料選擇：2.起始原料選擇2.XXXXXX合成原料藥中起始原料的選擇依據：? ①分析方法檢測起始原料中雜質的能力；? ②在后續(xù)工藝步驟中，雜質及其衍生物的去向和清除；? ③每個起始原料的擬定質量標準將如何有助于控制策略；2.起始原料選擇原則2.XXXXXX合成原料藥中起始原料的選擇依據：2.起始原料2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹起始物料決策樹：? 本決策樹作為形象的模板，應用了所有

ICHQ11

關于起始原料（SM）選擇和論證的一般性原則。? 決策樹的第一部分重點從所選起始原料的化學結構進行評估。? 決策樹的第二部分重點考慮選擇起始原料時哪些生產步驟影響原料藥的雜質譜以及是否有足夠的生產工藝在GMP

下實施。2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹起始物料決策樹：2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX市售化學品：通常是指除了擬定用作起始原料外，作為已存在的、有非藥用市場進行銷售的商品。定制合成化學品：通常理解是為了某個原料藥生產商的需求而特別制作的，可以是自制或者外包生產，或者是可供購買但只用于藥物生產。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX市售化學品：通常是指除了擬定用作起始原料外2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹中國藥科大學ICH政策研究中心 中國藥科大學ICH政2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹中國藥科大學ICH政策研究中心 中國藥科大學ICH政2.XX2.XXXXXX在確認申報資料中的原料藥生產工藝描述是否充分時，要考慮以下容：①申請人首先應評估在生產工藝中哪些化學變化步驟對原料藥的雜質譜有影響。②其次，申請人要考察這些影響原料藥雜質譜的步驟之前的幾步。③如果評估的結果是只有少數化學轉化步驟，則通常要在

3.2.S.2.2

部分增加一個或多個其它的化學轉化步驟才是適當的。④申請人應該在起始原料選擇依據中詳細說明，為了確保合理降低風險，在論證申報資料第

3.2.S.2.2

部分中的工藝描述是否充分時綜合考慮了哪些因素。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX在確認申報資料中的原料藥生產工藝描述是否充分2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX? 問&答

5.8：- 在

ICHQ11例

4中“持續(xù)存在”的雜質的含義？- 答：該雜質在所選起始原料之前的一個或者多個步驟傳遞，并且不影響原料藥的雜質譜。- “持續(xù)存在”雜質可能會也可能不會在后續(xù)步驟中發(fā)生反應，但不能清除至可認為其對原料藥雜質譜無影響的水平。3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX? 問&答5.8：3.起始原料選擇決策樹2.XXXXXX4.原料藥控制策略控制策略可以包括但不限于以下內容：? 對物料屬性的控制（包括原材料、起始原料、中間體、試劑、直接接觸原料藥的內包材等）；? 內含在生產工藝設計中的控制（例如，精制步驟的順序[生物技術/生物原料藥]，或試劑的加入順序[化學實體藥物]）；? 過程控制（包括過程檢測及工藝參數）；? 原料藥的控制（例如放行檢測）。2.XXXXXX4.原料藥控制策略控制策略可以包括但不限于以2.XXXXXX? 控制策略的開發(fā)方法：傳統(tǒng)方法、增強方法? 在產品的生命周期中，隨著對工藝的理解水平不斷加深，可以通過多次循環(huán)的方式來開發(fā)控制策略。4.原料藥控制策略2.XXXXXX? 控制策略的開發(fā)方法：傳統(tǒng)方法、增強方法42.XXXXXX4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強方法的好處分析程序固定分析程序（單一技術、相關方法性能標準）方法性能通過技術（例如，色譜，光譜等）特定標準（例如，系統(tǒng)適用性）或非技術分析目標概況（ATP）定義有利于分析生命周期內的變更/增強，支持持續(xù)改進2.XXXXXX4.原料藥控制策略主題傳統(tǒng)方法增強方法增強方中國藥科大學ICH政策研究中心2.XXXXXX4.原料藥控制策略主題增強方法增強方法的好處雜質控制原料、中間體和API中的雜質含量基于批量生產得出測試和限制基于對潛在雜質的安全性有效性和工藝理解①致力于定義安全的限制，并與，定義的制造過程相關聯(lián)；②控制策略側重于考慮基于科學和風險控制的內容控制策略主要基于規(guī)格測試和API規(guī)格中所有控制的雜質①控制策略基于對潛在雜質的科學評估；②基于過程理解開發(fā)整體控制策略；③在評估中間體或API中考慮過程控制（例如，