先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

LeadCompound姓名：、學(xué)號：先導(dǎo)化合物的定義先導(dǎo)化合物是一類雖然在治療方面具有合乎要求的性質(zhì)，但是要么活性不是很高，要么具有某些毒副作用等不足之處，因而不能直接用于臨床的化合物，以其作為新藥設(shè)計(jì)的起始點(diǎn)，通過設(shè)計(jì)改造加強(qiáng)其有用的性質(zhì)，剔除或減弱不合適的副作用可能得到新的藥物。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化文獻(xiàn)摘要先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)及先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化這兩項(xiàng)工作是創(chuàng)新藥物研究成敗的關(guān)鍵。有關(guān)如何更多更快地發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和更加合理的對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和合成方面的新方法和新技術(shù)近二十年來取得了很大的進(jìn)展。1、合理藥物設(shè)計(jì)創(chuàng)新藥物研究的基本途徑和方法包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化等幾個方面,先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)是構(gòu)建全新藥物結(jié)構(gòu)的前提,是研制新藥的關(guān)鍵第一步。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有兩個基本途徑:篩選和合理藥物設(shè)計(jì)。長期以來,此階段研究大多依賴藥物化學(xué)家從各種來源(植物、動物、微生物發(fā)酵液中)發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)化合物,以及藥理學(xué)家對這些化合物用各種動物模型進(jìn)行大量篩選。(計(jì)算機(jī)輔助)合理藥物設(shè)計(jì)方法包括三類:(1)基于配體的藥物設(shè)計(jì):這類方法是根據(jù)已知配體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新的配體,主要包括定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)模型方法,經(jīng)常應(yīng)用于缺乏受體生物大分子三維結(jié)構(gòu)的情況,利用藥物分子與靶分子的互補(bǔ)性,建立一系列具有相同藥理作用分子的藥效基團(tuán)模型/或QSAR/3D-QSAR模型,從而進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)。(2)基于受體(結(jié)構(gòu))的藥物設(shè)計(jì):主要根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能與之匹配的配體,是一種直接設(shè)計(jì)方法,運(yùn)用定向設(shè)計(jì)原理,根據(jù)靶分子的結(jié)構(gòu)要求,通過計(jì)算機(jī)圖形學(xué)的研究來直接設(shè)計(jì)藥物分子。(3)基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì):是在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上,進(jìn)一步考慮了藥物與受體的動態(tài)結(jié)合過程,藥物對受體構(gòu)象的調(diào)節(jié)以及藥物在體內(nèi)的傳輸、分布和代謝。2、高通量篩選和組合化學(xué)近二、三十年來,國際上生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)和生物技術(shù)(包括基因工程技術(shù))的研究進(jìn)展,闡明了影響生命過程的許多環(huán)節(jié),越來越多的藥物作用的靶標(biāo)已被分離純化、鑒定、克隆和表達(dá)出來,并進(jìn)入藥物篩選系統(tǒng)。同時建立起許多靈敏度高、特異性強(qiáng)、微量快速的檢測新技術(shù),形成了高通量篩選系統(tǒng)。高通量篩選系統(tǒng)是一個快速的篩選方法,主要由以下五個部分組成:(1)自動化操作系統(tǒng):(2)高靈敏度檢測系統(tǒng);(3)分子、細(xì)胞水平的高特異性體外篩選模型;(4)樣品庫:(5)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。藥物篩選技術(shù)直接關(guān)系到發(fā)現(xiàn)新藥的效率,高通量篩選技術(shù)則突破了傳統(tǒng)的藥物篩選模式,極大地提高了新藥的研究效率。分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)的發(fā)展促進(jìn)了高通量篩選技術(shù)的產(chǎn)生,使得化合物的活性測定變得快速,需要大量多樣性的分子。這對傳統(tǒng)的合成藥物化學(xué)和天然藥物化學(xué)提出了挑戰(zhàn),由此,組合化學(xué)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。組合化學(xué)技術(shù)應(yīng)用到獲得新化合物分子上,是仿生學(xué)的一種發(fā)展,是將一些基本的小分子(稱為構(gòu)造磚塊,如氨基酸、核苷酸、單糖以及各種各樣的化學(xué)小分子)通過化學(xué)或生物合成的程序?qū)⑦@些構(gòu)造磚塊系統(tǒng)地裝配成不同的組合,由此得到大量的分子,這些化合物具有多樣性特征,從而建立化學(xué)分子庫。組合化學(xué)融合了新型合成技術(shù)和高通量集群篩選技術(shù),突破了傳統(tǒng)的逐一合成和評價(jià)的研究模式,快速產(chǎn)生具有分子多樣性的化合物庫,克服了過去只靠從動植物或微生物中分離提純的天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的局限性,使一次合成數(shù)百個化合物甚至數(shù)萬個化合物成為可能,使研究工作效率極大提高。3、從天然產(chǎn)物中尋找新藥在新藥的開發(fā)研究中,基于對天然產(chǎn)物的研究一直就是新型結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物的主要來源之一,事實(shí)上,從天然產(chǎn)物中篩選到的先導(dǎo)化合物遠(yuǎn)多于合成的化合物。國內(nèi)外實(shí)踐證明,深入研究天然產(chǎn)物化學(xué)和其生理活性,有助于開發(fā)有前景的結(jié)構(gòu)新類型,并以此作為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行更加合理的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、化學(xué)修飾,以研制成新藥,使成功率提高。中藥現(xiàn)代化的深入研究是目前藥物化學(xué)研究中的一個熱點(diǎn),中藥復(fù)方作為多靶點(diǎn)作用和整體治療藥物,在某些重大疾病和疑難病治療中將發(fā)揮化學(xué)藥物不可替代的作用?，F(xiàn)代天然產(chǎn)物和中藥現(xiàn)代化研究更加注重技術(shù)手段的創(chuàng)新,加速了一批新技術(shù)和新方法如:中藥指紋圖譜技術(shù)、超臨界CO2流體萃取技術(shù)、樹脂吸附分離技術(shù)及膜分離技術(shù)、逆流萃取技術(shù)等在新藥研究中的應(yīng)用并且取得了明顯成效。現(xiàn)代色譜和光譜技術(shù)如:HPLC、高分辯NMR及多維NMR、MS及HPLC-MS、HPLC-NMR和HPLC-NMR-MS等色譜-光譜聯(lián)用技術(shù)在天然產(chǎn)物化學(xué)研究中非?；钴S,這些技術(shù)在中藥及其復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究中也會發(fā)揮越來越大的作用。因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。優(yōu)化方法：1、通過化學(xué)操作和生物學(xué)評價(jià)、發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)；或得到特異性高、毒副作用小的藥物。2、改變先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，反復(fù)試驗(yàn)。例如利用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。萜類物質(zhì)是一類天然的烴類物質(zhì)，其分子中具有異戊二烯(C5H8)的基本單位。故凡由異戊二烯衍生的化合物，其分子式符合聚異戊二烯(C5H8)n通式的均稱萜類化合物(terpenoids)或異戊二烯類化合物（isopenoids）。但有些情況下，在分子合成過程中由于正碳離子引起的甲基遷移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片斷會不完全遵照異戊二烯規(guī)律產(chǎn)生出一些變形碳架，它們?nèi)詫儆谳祁惢衔?。海洋生物中萜類化合物主要以單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜為主，三萜和四萜種類和數(shù)量都較少，且大部分以糖苷形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質(zhì)的重要組成部分，廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿、軟體動物等海洋生物中，具有細(xì)胞毒性、抗腫瘤活性、殺菌止痛等活性作用。舉例單萜

2005年M.G.Knott等人對從紅藻Plocamiumcorallorhiza中分離得到的三種多鹵代單萜化合物plocoralidesA-C（1～3）進(jìn)行了活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物PlocaralidesB（2），C（3）對食管癌細(xì)胞WHCOI具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒作用，這些化合物具有鹵素取代基。從中國海南采集的甲藻A.carterae中分離得到一種不飽和的糖基甘油酯化合物。甲藻采集于中國海南三亞，經(jīng)分離篩選得到的A.carterae大規(guī)模培養(yǎng)后用甲苯/MeOH（1:3）的有機(jī)溶劑提取，所得干涸物分別用甲苯、1NNaCl水溶液提取。研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)相提取物經(jīng)硅膠柱（洗脫液為不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅膠柱層析（洗脫液為MeOH/H2O=9:1），最后經(jīng)反相C-18柱制備型HPLC（流動相為MeOH/H2O=95:5）分離純化得到25mg不飽和的糖基甘油酯化合物（121）。從多米尼克普次矛斯采集的綠藻Avrainvilleanigricans中可以分離出一個甘油酯avrainvilloside（122），該化合物含有6-脫氧-6-氨基糖苷部分。目前，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的萜類和糖苷類天然化合物的數(shù)量近幾年呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，有些化合物的活性確切而且活性作用強(qiáng)烈是很有希望的一些藥物先導(dǎo)化合物，但是用于臨床研究的化合物還相對較少，因此開發(fā)更多新的天然化合物是有必要的。其次，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的活性化合物也存在著活性較低或毒性較大等問題,可以通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使其活性達(dá)到最佳效果。此外，從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低，而且化合物在提取過程中受到提取試劑、方法等外界因素的影響，所以采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行化合物的半合成