化學藥物研究中有關藥學方面的技術問題---李眉

一、化學藥物原料藥制備研究的技術要求；二、化學藥物制劑研究的技術要求；三、化學藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術要求；四、化學藥物穩(wěn)定性研究的技術要求；一．化學藥物原料藥制備研究的技術要求

（一）概述1、原料藥的概念：主要指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，用于制造藥物制劑的活性成分。2、原料藥的管理中國----實行批文號管理，需注冊申報。歐美、加拿大等國----采用遞交藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)備案的形式或作為新藥申請資料的一部分。藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設施、制備過程或物品的有關保密資料.

共分五類:----生產(chǎn)地點、研究設施、操作程序及人員;----原料藥、中間體及用于制備它們或藥品的物質(zhì);----包裝材料;----賦形劑、色素、矯味劑、香精或藥品中使用的其他物質(zhì);----管理部門認可的參考資料;3、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)

中的地位

原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎。

（1）為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥;（2）為質(zhì)量研究提供詳細的信息;（3）提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝;4.原料藥制備工藝技術要求

的目的

（1）在原料藥制備工藝的研究中，要遵循原料藥研發(fā)的自身規(guī)律，強調(diào)關注原料藥制備全過程的控制，以保證順利過渡到穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)。（2）提供一個原料藥研發(fā)的科學思路和理念，指導原料藥的制備研究朝著更科學、更合理的方向發(fā)展。(二)原料藥制備研究的一般過程六個階段1.確定目標化合物；2.設計合成路線；3.制備目標化合物；4.結(jié)構(gòu)確證；5.工藝優(yōu)化；6.中試放大研究；（三））原料料藥制制備工工藝研研究的的主要要內(nèi)容容及評評價要要點主要內(nèi)內(nèi)容1.合合成路路線的的選擇擇與設計計要有有依據(jù)據(jù)；2.起始原原料、、試劑劑和有有機溶溶劑要要有標標準;3.合合成中中間過過程要要進行行控制制;4．有有機機溶媒媒殘留留量要要進行行檢測測;5.工工藝的的研究究要強強調(diào)優(yōu)優(yōu)化與與放大大;1.合合成路路線的的選擇擇與設計計要要有依依據(jù)強調(diào)：：合理性性美國FDA關于于原料料藥制制備工工藝指指導原原則要求求提提供供詳詳細細的的合合成成路路線線或或制制備備工工藝藝的的主主要要原原因因：：第一一.特特定定的的合合成成路路線線與與雜雜質(zhì)質(zhì)群群及及特特定定的的固固體體狀狀態(tài)態(tài)有有關關；；第二二.合合成成路路線線也也為為化化學學結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)的的確確證證提提供供了了進進一一步步的的線線索索；；（1））主主要要步步驟驟a.對對擬擬合合成成的的目目標標化化合合物物進進行行文文獻獻調(diào)調(diào)研研，，設設計計或或選選擇擇合合理理的的合合成成路路線線；；b.對所選選擇的路線進進行初步分析析，對該化合合物的國內(nèi)外外研究情況、、知識產(chǎn)權(quán)c.對所采用的工藝有一個初步的評價；通過以上研究為藥物的評價提供可靠依據(jù)。

新的化學實體體①根據(jù)其結(jié)結(jié)構(gòu)特征，綜綜合考慮：a.起始原原料獲得的難難易程度;b.合成步步驟的長短;c.收率的的高低;d.反應的的后處理、反反應條件是否否符合工業(yè)生生產(chǎn)、環(huán)保要要求;確定合理的合合成路線。②根據(jù)國內(nèi)外外對類似結(jié)構(gòu)構(gòu)化合物的文文獻報道，進進行綜合分析析，確定適宜宜的合成方法法。結(jié)構(gòu)已知的藥藥物通過文獻調(diào)研研，對該藥物物制備的研究究情況有一個個全面的了解解，重點關注注：a.可行性（原材料是否否易得，反應應條件是否能能工業(yè)化）b.可控性（反應條件是是否溫和、易易控）c.穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量量是否可控、、終產(chǎn)品質(zhì)量量和收率是否否穩(wěn)定）d.先進性（所采用路線線與文獻路線線比較的先進進性）e.合理性（成本及原料料、試劑、溶溶劑的價格和和毒性等）實例1.頭頭孢類△2異構(gòu)體母環(huán)結(jié)構(gòu)如下下：可能的反應機機理如下：溶劑季季銨化后的比比例Ratio△△3/△2CH2Cl242/35FreonTF70/9Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1實例2：仿制制的喹諾酮藥藥物：碳碳酸二二乙酯碳碳酸二甲酯酯閃點77oC13oC毒性對對皮膚接觸觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙酯酯原原甲酸三甲酯酯閃點 85oC60ooC毒性3.2-6.4mg/kg<2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對對眼眼睛有強刺激激（2）技術評評價的重點對工藝路線的的分析，說明明選擇該路線線依據(jù)和理由由a.理理論依據(jù)b.文文獻依據(jù)c.試試驗依據(jù)強調(diào)：合理性（3）申報資資料中存在的的主要問題①未列出所有有可能的合成成路線及工藝藝，對其進行行比較選擇，，僅寫出一條條路線；②沒有對合成成路線進行認認真的篩選，，采用了價格格昂貴，來源源困難的原材材料、試劑、、溶劑等致使使成本過高；；③采用了超低低溫、高壓等等苛刻的反應應條件，以致致無法工業(yè)化化生產(chǎn)；④參考文獻中中使用了對環(huán)環(huán)境有較大影影響的Ⅰ、ⅡⅡ類溶劑，申申報單位未進進行替換溶劑劑的研究工作作；⑤未附有關參參考文獻的復復印件；2、起始原料料、試劑和有有機溶劑要要有標準強強調(diào)：規(guī)范性研究的目的：：原料藥制備工工藝研究的基基礎；為質(zhì)量研究提提供有關雜質(zhì)質(zhì)的信息；(1)起起始原料的選選擇原則:①質(zhì)量穩(wěn)定、、可控，應有有來源、標準準和供貨商的的檢驗報告，，必要時應根根據(jù)合成工藝藝的要求建立立內(nèi)控標準。。②對特殊的專用中中間體，更是強調(diào)要要提供相關的的工藝路線和和內(nèi)控質(zhì)量標標準。③對起始原料料在制備過程程中可能引入入的雜質(zhì)應有有一定的了解解，特別是對對由起始原料料引入的雜質(zhì)質(zhì)、異構(gòu)體，，應進行相關關的研究并提提供質(zhì)量控制制方法；對具具有手性中心心的起始原料料，應制訂作作為雜質(zhì)的對對映體異構(gòu)體體或非對映異異構(gòu)體的限度度。美國FDA關關于原料藥制制備工藝指導導原則中對““原料”的要要求①是原料藥藥的重要結(jié)構(gòu)構(gòu)組件；②有商業(yè)來來源；③其名稱、、化學結(jié)構(gòu)、、理化性質(zhì)和和雜質(zhì)情況在在化學文獻中中均有明確描描述：④其獲取方方法是眾所周周知的（主要要指從動植物物提取的起始始原料及半合合成抗生素））。美國FDA關關于原料藥制制備工藝指導導原則起始原料的控控制程序：應將起始原料料列表，提供供可接受的包包括鑒別、定定量及純度在在內(nèi)的質(zhì)量標標準。分析方方法應簡單敘敘述。當雜質(zhì)可能能帶入原料料藥時，應應提供其純純度的控制制（如用色色譜法對雜雜質(zhì)定性或或定量）。。實例:6APA“開環(huán)”過程7ACA““開環(huán)””過程在青霉素類類抗生素、、頭孢類抗抗生素合成成工藝中要要使用6-APA、、7ACA作起始原原料時，首首先要掌握握這類β-內(nèi)酰胺抗抗生素降解解物的規(guī)律律，對它們們可能引入入的雜質(zhì)，，即：開環(huán)物進行相關的的研究工作作，并制訂訂質(zhì)量控制制的方法。。特殊的專用中間體體FDA要求：要用用這樣的化化合物進行行原料藥的的合成，必必須以藥品品主卷（DMF）的形式，，提供其質(zhì)質(zhì)量控制數(shù)數(shù)據(jù)、雜質(zhì)質(zhì)種類及含含量等信息息。手性中心引引入的三種種方式:第一.直直接從起起始原料中中帶入應提供控制制起始原料料光學純度度的方法及及質(zhì)量標準準第二.通通過不對對稱合成第三.消消旋體

應注意手性拆分試劑的光學純度的控制（2）溶劑劑、試劑的的選擇原則則:應選擇毒性性較低的試試劑；有機溶劑的的選擇一般般應避免使使用一類溶溶劑，控制制使用二類類溶劑；應對所用試試劑、溶劑劑的毒性情情況進行說說明，以便便于在生產(chǎn)產(chǎn)過程中加加以控制。。（3）內(nèi)控控標準的制制訂在藥物的制制備工藝中中，由于起起始原料和和反應試劑劑可能存在在著某些雜雜質(zhì)，若在在反應過程程中無法將將其去除或或者參與了了副反應，，對終產(chǎn)品品的質(zhì)量有有一定的影影響，因此此需要對其其進行控制制，制定相相應的內(nèi)控控標準。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量量有一定影影響的起始原料料、試劑制制訂內(nèi)控標標準，同時時還應注意意在工藝優(yōu)優(yōu)化和中試試放大過程程中起始原原料和重要要試劑規(guī)格格的改變對對產(chǎn)品質(zhì)量量的影響。。內(nèi)控標準應應重點考慮慮以下幾個個方面①對名稱稱、化學結(jié)結(jié)構(gòu)、理化化性質(zhì)要有有清楚的描描述；②要有具具體的來源源，包括生生產(chǎn)廠家和和簡單的制制備工藝；；③提供證證明其含量量的數(shù)據(jù)，，對所含雜雜質(zhì)情況（（包含有毒毒溶劑）進進行定量或或定性的描描述；④如需要采采用起始原料料或試劑進行行特殊反應，，對其質(zhì)量應應有特殊要求求；⑤對于不符符合內(nèi)控標準準的起始原料料或試劑，應應對其精制方方法進行研究究；（4）申報資資料中主要存存在的問題①未提供起始始原料相關生生產(chǎn)工藝及使使用有機溶劑劑的概況，對對其引入的雜雜質(zhì)情況不了了解，給終產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)控帶帶來困難；②對具有手性性中心的起始始原料，未對對其光學純度度進行控制；；③對專用中間間體未提供其其合成路線，，且未制訂其其質(zhì)控標準；；④工藝中使用用的有機溶劑劑不符合要求求，如采用了了Ⅰ類溶劑，，或不適合工工業(yè)化生產(chǎn)的的溶劑（如乙乙醚等）；3、合成中間間過程要進行行控制強強調(diào)：可控性中間過程的控控制----對對中間體的控控制----對對工藝條件的的控制（1）對中間間體的控制目的、意義①有利于控制制產(chǎn)品的質(zhì)量量，穩(wěn)定制備備工藝;②為原料藥的的質(zhì)量研究提提供重要信息息;③中間體的結(jié)結(jié)構(gòu)研究也可可以為終產(chǎn)品品的結(jié)構(gòu)確證證提供依據(jù);FDA對于主主要中間體的的歸納樞紐中間體：可由不同方方法合成的中中間體;關鍵中間體：通常是分子子中重要部分分第一次形成成的中間體。。如：具有立

最終中間體：原料藥合成最終反應的前一步;化學藥物原料料藥制備研究究的技術指導導原則已知結(jié)構(gòu)的關關鍵中間體（指已有文獻獻報道的，對對終產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量或安全性性有影響的物物質(zhì)）----理化化常數(shù)研究（（熔點、沸點點、比旋度、、溶解度等））；----質(zhì)量量控制（性狀----結(jié)構(gòu)研究（如因產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并與有關文獻進行對比）；新結(jié)構(gòu)的中間間體（指尚無文獻獻報道的中間間體）----結(jié)構(gòu)構(gòu)研究（包括括紅外、紫外外、核磁共振振、質(zhì)譜等））----理化化常數(shù)研究（（熔點、沸點點、比旋度、、溶解度等））；----質(zhì)量量控制（性狀狀、異構(gòu)體、、有關物質(zhì)、、含量等）；；已知結(jié)構(gòu)的一一般中間體----理化化常數(shù)研究（（熔點、沸點點、比旋度、、溶解度等））；----質(zhì)量量控制（采用用TLC、HPLC、GC等方法，，對其在反應應過程中進行行定量或定性性控制）；----結(jié)結(jié)構(gòu)研研究（（如如因產(chǎn)產(chǎn)品結(jié)結(jié)構(gòu)確確證的的需要要，應應對其其結(jié)構(gòu)構(gòu)進行行確證證，并并與有有關文文獻進進行對對比））；評價的的重點點關鍵中中間體體的質(zhì)質(zhì)量一般中間間體的定定性控制制方法新結(jié)構(gòu)中中間體的的結(jié)構(gòu)確確證（2）工工藝條件件的控制制①工工藝操操作步驟驟的描述述應詳細；②工藝藝條件,如：：反應裝裝置、溫溫度、壓壓力力、、時間、、溶劑、、pH值值、光照照等的控控制應嚴格；③反應應終點（（提示示原料轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為目目的生成成物的程程度、雜雜質(zhì)的生生成情況況等）的的判斷應明確；例1.溫溫度度的影響響固態(tài)狀態(tài)態(tài)下頭孢孢類產(chǎn)品品聚合速速度與溫溫度的關關系:品名溫度(℃)聚合物峰高值(nm)頭孢曲松43728240頭孢噻肟4372432頭孢哌酮43727288阿德福韋韋酯:在合成工工藝中,以腺嘌嘌呤為起起始原料料,經(jīng)縮縮合、酯酯化、脫脫乙基化化得阿德德福韋,再與新新戊酸氯氯甲酯生生成阿德德福韋酯酯(雙酯酯)。。須控制溫溫度60℃,以以避免雜雜質(zhì)(單單酯)產(chǎn)產(chǎn)生。例2.光光照的影影響頭孢噻肟肟鈉水溶溶液:用254nm光照射45分鐘,能能降解50%,照射4小小時,能降解解95%。。產(chǎn)物主要是是反式異構(gòu)體體,其抗菌活活性僅為順式式構(gòu)型的1/40—1/100。頭孢曲松鈉粉粉末：置2000LX日光燈下下照射10天天后,反式異異構(gòu)體量從0.56%增增加到1.10%。例3.pH的影響氨曲南:在pH5～～7的溶液液中最穩(wěn)定。。在pH2～5的溶液液中有異構(gòu)化化反應發(fā)生。。美FDA關于于原料藥制備備工藝指導原原則對工藝流流程圖及操作作步驟要求流程圖應包括以下內(nèi)內(nèi)容：①反應物（（比如，起始始原料與中間間體等）與產(chǎn)物的化學學結(jié)構(gòu)式；②立體構(gòu)型型（如存在的的話）；③中間體（（不管是否分分離出來）；；④溶劑、催催化劑與試劑劑。操作步驟①反應所用用的典型設備備；②反應物（（起始原料或或中間體的化化學名稱及數(shù)量））；③溶劑、催催化劑與試劑劑（化學名稱稱及數(shù)量）；④條件（如如溫度、pH、反應時間間、壓力等）；⑤反應終點點的控制。⑥混合及分分離過程；⑦原料藥及及中間體可能能的純化過程程；⑧收率范圍圍〔粗品和（（或）純品，，重量和百分比]。。原料藥粗品的的分離、純化化①粗品的收收率范圍②測定粗品品純度所做的的所有分析數(shù)數(shù)據(jù)③分離及純純化過程的詳詳細說明④其其他他純純化化過過程程；；⑤純純品品的的收收率率范范圍圍（（重重量量及及百百分分比比））；；⑥純純化化方方法法有有助助于于提提高高純純度度的的證證據(jù)據(jù)（（例例如如產(chǎn)品品純純化化前前后后的的色色譜譜圖圖)（3））申報報資料料中主主要存存在的的問題題①對對關鍵鍵中間間體，，未提提供證證明其其結(jié)構(gòu)構(gòu)的核核磁等等光譜譜圖；；②中中間體體質(zhì)控控指標標的設設置依依據(jù)不不充分分，如如無參參考文文獻資資料進進行對對照，，或測測定條條件與與文獻獻報道道不符符，無無法判判斷其其優(yōu)劣劣；③工工藝的的質(zhì)控控過程程不完完整：：a.缺缺少少反應應條件件及工工藝參參數(shù)的的資料料；b.僅僅對對部分分反應應步驟驟進行行了質(zhì)質(zhì)控，，但對對關鍵鍵反應應步驟驟或中中間體體未進進行質(zhì)質(zhì)控，，如經(jīng)經(jīng)多步步“一一鍋煮煮”方方式得得到的的中間間體，，未進進行質(zhì)質(zhì)控；；c.對對中中間體體質(zhì)控控指標標置不不完全全，或或無針針對性性，或或敘述述太簡簡單，，對工工藝是是否可可控無無法作作出判判斷；；④對對于終終產(chǎn)品品是鹽鹽類的的品種種，其其前體體游離離堿或或酸的的質(zhì)控控對終終產(chǎn)品品的質(zhì)質(zhì)量至至關重重要，，但資資料中中未提提供詳詳細的的質(zhì)控控標準準；⑤光光學活活性藥藥物：：在采采取手手性合合成過過程中中，缺缺少合合成工工藝的的相關關文獻獻依據(jù)據(jù)；對對需通通過拆拆分得得到的的中間間體，，未提提供拆拆分方方法的的依據(jù)據(jù)、具具體的的條件件和拆拆分后后的純純度；；對引引入光光學活活性的的起始始原料料或中中間體體未進進行質(zhì)質(zhì)控，，或有有質(zhì)控控方法法但沒沒有對對光學學純度度進行行檢查查等；；⑥含含結(jié)晶晶水的的藥物物：未未說明明工藝藝的選選擇依依據(jù)、、具體體的操操作方方法和和質(zhì)控控方法法；⑦晶晶型選選擇性性藥物物：未未提供供國外外上市市的晶晶型，，重結(jié)結(jié)晶條條件的的文獻獻資料料，未未對產(chǎn)產(chǎn)品本本身的的晶型型作相相關研研究，，或提提供選選擇該該晶型型的依依據(jù)；；手性藥藥物生生產(chǎn)工工藝申申報資資料及及審審評要要點（（藥藥審中中心））①所所用的的合成成路線線應有有依據(jù)據(jù)（文文獻或或理論論），，注意意反應應條件件及關關鍵中中間體體的分分離與與純化化方法法的選選擇，，以及及合成成工藝藝中消消旋化化的可可能性性。②需需采用用具有有立體體選擇擇性的的方法法控制制手性性原料料、手手性試試劑及及引入入手性性中心心后的的重要要中間間體的的光學學純度度，并并提供供詳細細檢測測方法法及圖圖譜。。③對對于含含兩個個以上上手性性中心心的藥藥物，，因最最終產(chǎn)產(chǎn)品中中可能能存在在的光光學異異構(gòu)體體雜質(zhì)質(zhì)數(shù)目目多，，質(zhì)控控難度度大。。此時時對最最終產(chǎn)產(chǎn)品光光學純純度控控制可可采用用加強強合成成過程程中工工藝條條件的的控制制，對對各手手性中中間體體及原原料的的光學學純度度嚴格格控制制來實實現(xiàn)。。合成多多肽類類藥物物藥學學方面面的技技術要要求求及審審評要要點（（藥審審中心心）①起起始原原材料料a.氨氨基酸酸及其其衍生生物：：（a)外外購單單位的的購貨貨證明明；（b)有有關產(chǎn)產(chǎn)品的的質(zhì)檢檢報告告（包包括：：比旋旋度、、熔點點、化化學及及光學學純度度、TLC或HPLC色色譜圖圖等））；（c））若氨氨基酸酸及其其衍生生物是是不常常見的的，或或是采采用新新方法法合成成的，，應詳詳細說說明其其合成成工藝藝與結(jié)結(jié)構(gòu)確確證的的過程程（如如：核核磁、、紅外外、質(zhì)質(zhì)譜及及比旋旋度））、并并用TLC或HPLC檢檢測其其純度度；b.多多肽肽合成成樹脂脂：（a)對對樹脂脂化學學性能能的描描述；；（b））所作作的功功能性性的處處理（（如苯苯乙酰酰胺或或二苯苯甲胺胺衍生生物））；（c)摩摩爾取取代系系數(shù)；；（d)樹樹脂在在不同同溶劑劑中的的膨漲漲系數(shù)數(shù)；（e)特特定條條件下下（如如將多多肽從從樹脂脂上水水解））的不不穩(wěn)定定性；；C.有有機機溶劑劑與試試劑：：應對其其殘留留量進進行定定性與與定量量分析析。如如從樹樹脂上上裂解解多肽肽時使使用了了氟化化氫，，應檢檢查氟氟化物物的殘殘留。。②一一般般的合合成方方法液相法法固固相相法多肽的的修飾飾多肽的的純化化a.液液相相法：：(a)提提供片片段縮縮合的的流程程圖，，給出出每步步反應應所用用的溶溶劑、、催化化劑與與試劑劑；(b)詳細細說明明合成成中每每一步步操作作（包包括：：不同同的縮縮合方方法與與脫保保護技技術））；(c)應提提供各各片段段的分分離及及純化化過程程；(d)應提提供重重結(jié)晶晶的詳詳細過過程。。對母母液的的處理理也應應說明明。b.固固相相法：：應提供供合成成的流流程圖圖，包包括:最初初的縮縮合;常規(guī)規(guī)的合合成循循環(huán)，，包括括去掉掉N端端保護護基、、洗滌滌、中中和、、從樹樹脂上上最后后切除除該多多肽。。常規(guī)規(guī)的合合成循循環(huán)以以外的的合成成步驟驟應詳詳述。。對每一一個合合成循循環(huán)應應提供供如下下資料料：（a））用于于脫保保護、、洗滌滌、中中和的的溶液液體積積與組組成；；（b））全保保護氨氨基酸酸衍生生物與與縮合合劑的的用量量；（c））洗滌滌、脫脫保護護、中中和、、縮合合與保保護所所需的的時間間；（d））反復復縮合合各氨氨基酸酸所需需的環(huán)環(huán)境也也應標標明；；（e））關于于脫保保護與與從樹樹脂上上最后后切除除該多多肽，，申報報者應應提供供所用用裂解解反應應的詳詳細資資料；c.多多肽肽的的修修飾飾：：合成成有有活活性性的的原原料料藥藥經(jīng)經(jīng)常常需需要要對對多多肽肽鏈鏈進進結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)修修飾飾。。例例如如：：氧氧化化、、還還原原、、N-乙乙酰酰化化、、酰酰胺胺化化、、肉肉豆豆蔻蔻酰?；瘞讕篆h(huán)環(huán)合合。。應提提供供這這些些修修飾飾的的詳詳細細過過程程。。特特別別是是當當氧氧化化形形成成二二硫硫鍵鍵時時，，更更應應如如此此。。d.多多肽肽的的純純化化：：應采采用用合合適適的的純純化化方方法法將將所所需需的的多多肽肽從從雜雜質(zhì)質(zhì)中中分分離離出出來來。。這這些些雜雜質(zhì)質(zhì)包包括括：：（a））非非對對映映異異構(gòu)構(gòu)的的（（外外消消旋旋））多多肽肽。。（b））不不完完全全的的肽肽。。（c））斷斷裂裂肽肽。。（d））反反應應副副產(chǎn)產(chǎn)物物。。（e））去去酰酰胺胺多多肽肽。。（f））氨氨基基酸酸側(cè)側(cè)鏈鏈的的不不完完全全脫脫保保護護所所形形成成的的副副產(chǎn)產(chǎn)物物。。（g））氧氧化化肽肽。。（h））二二硫硫鍵鍵交交換換的的產(chǎn)產(chǎn)物物。。（i））低低聚聚物物和和/或或聚聚合合物物。。（j））合合成成中中所所用用的的毒毒性性試試劑劑和和溶溶劑劑。。選擇擇純純化化路路線線時時應應綜綜合合考考慮慮多多肽肽與與雜雜質(zhì)質(zhì)的的大大小小、、極極性性和和離離子子性性。。應詳詳細細說說明明粗粗品品多多肽肽的的純純化化過過程程。。當當使使用用層層析析法法時時，，應應說說明明所所采采用用的的條條件件，，如如上上樣樣量量、、流流動動性性、、柱柱填填料料種種類類及及粒粒度度、、柱柱子子直直徑徑、、梯梯度度程程序序、、檢檢測測波波長長、、流流速速和和柱柱溫溫。。應應明明確確收收集集組組分分的的選選擇擇標標準準，，并并說說明明其其他他組組分分的的處處理理方方式式。。為保保持持終終產(chǎn)產(chǎn)品品的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與活活性性，，需需要要對對其其進進行行干干燥燥處處理理。。應應說說明明具具體體的的條條件件（（溫溫度度、、壓壓力力、、升升溫溫速速度度及及每每一一操操作作所所需需的的時時間間））。。③反反應應進進程程的的控控制制方方法法液相相法法：：反反應應終終點點可可用用TLC法法監(jiān)監(jiān)測測，，注注意意采采用用多多種種展展開開系系統(tǒng)統(tǒng)。。固相相法法：：偶偶合合反反應應的的終終點點可可用用茚茚三三酮酮試試驗驗來來監(jiān)監(jiān)測測。。二硫硫鍵鍵連連接接：：二二硫硫化化連連接接的的終終點點可可用用HPLC法法監(jiān)監(jiān)測測。。④中中間體體純度度的控控制方方法液相法法：主主要指指標有有熔點點、比比旋度度、質(zhì)質(zhì)譜、、TLC（（酸性性及堿堿性等等多種種展開開系統(tǒng)統(tǒng)）。。固固相相法：：一般般不需需控制制中間間體純純度，，但在在合成成較長長肽鏈鏈時，，應每每隔5個肽肽鍵測測定氨氨基酸酸序列列。生化藥藥物工工藝研研究中中應注注意的的問問題（（藥審審中心心）生化藥藥物是是從生生物體體分離離、純純化所所得的的用于于預防防、治治療和和診斷斷疾病病的生生化基基本物物質(zhì)。。生化藥藥物有有兩個個基本本特點點：其一，，它來來自生生物體體；其二，，它是是生物物體中中的基基本生生化成成分。。生化藥物的的生化基本本物質(zhì)主要要包括氨基基酸、肽、、蛋白質(zhì)、、酶及輔酶酶、多糖、、脂質(zhì)、核核酸及其降降解產(chǎn)物。。這些成分均均具有生物物活性或生生理功能。。生化藥物的的制備方法法六個階段：：（1）原料的選擇擇和預處理理；（2）組織及細胞胞的破碎；；（3）從破碎的細細胞中提取取有效成分分制成粗品品；（4）采用多種生生化技術從從粗品中將將目的物精精制出來；；（5）干燥及保存；；（6）制劑。生化藥物的分分離純化方法法：（1）根據(jù)分分子大小和形形狀不同進行行分離，如凝凝膠過濾法、、透析和超濾濾法、密度梯梯度離心法等等；（2）根據(jù)分分子的帶電性性質(zhì)進行分離離，如離子交交換層析法、、電泳法、等等電聚焦法；；（3）根據(jù)分分子極性大小小及溶解度不不同進行分離離，如等電點點沉淀法、鹽鹽析法、有機機溶劑沉淀法法、逆流分配配法等；（4）根據(jù)配配體特異性進進行分離，如如親和層析法法；（5）根據(jù)物物質(zhì)吸附性質(zhì)質(zhì)不同進行分分離，如選擇擇性吸附和吸吸附層析法。。須注意的幾個個問題：(1)嚴格地地控制源頭（（原材料），，包括動物的的種屬、健康康狀況、飼養(yǎng)養(yǎng)環(huán)境（封閉閉飼養(yǎng)）、年年齡、采集時時間和采集方方法等，并制制訂原材料的的質(zhì)量標準。。（2）研究合適適的提取純化化方法，注意意動物源性病病毒的滅活工工藝及驗證。。因組織織來源源動物物的種種類不不同，，其自自然攜攜帶或或者感感染病病毒的的種類類也會會有所所不同同，再再加上上目前前動物物來源源的原原材料料可控控性較較差，，故必必須要要對動動物源源性病病毒進進行滅滅活或或去除除，并并對滅滅活或或去除除工藝藝進行行驗證證。（3）研究原原液（（或半半成品品）中中的主主要成成分、、含量量、主主成分分的比比例，，以及及其它它成分分的控控制方方法等等，制制訂原原液（（或半半成品品）的的質(zhì)量量標準準。生化藥藥物制制備工工藝控控制的的核心心----全程控控制即：從從源頭頭到終終產(chǎn)品品，工藝過過程控控制與與質(zhì)量量控制制相結(jié)結(jié)合。。注意：：（1））產(chǎn)品上上市后后不要要輕易易更換換原材材料、、變更更生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝、改改換劑劑型（（尤其其是水水針、、粉針針、大大輸液液互換換）、、延長長有效效期等等。（2））原液（（或半半成品品）不不可以以自由由銷售售。4．有有機溶溶媒殘殘留量量要進進行檢檢測第一類類溶劑劑：避避免使使用第第二二類溶溶劑：：限制制使用用(1)技術指指導原原則的的相關關規(guī)定定一類溶溶劑:a.在在原料料藥、、輔料料以及及制劑劑生產(chǎn)產(chǎn)中應應該避免使用。。b.建建議替替代研研究在在工藝藝研究究初期期即開開始進進行。。替代代研究究工作作在臨臨床研研究前前可能能無法法充分分進行行。在在嚴格格控制制殘留留溶劑劑量的的前提提下，，可使使藥物物進入入臨床床研究究。c.因因溶溶劑劑的的改改變變可可能能導導致致產(chǎn)產(chǎn)品品物物理理化化學學性性質(zhì)質(zhì)以以及及質(zhì)質(zhì)量量的的改改變變，，因因此此如如發(fā)發(fā)生生溶溶劑劑的的替替代代，，則則需需進進行行溶溶劑劑改改變變前前后后的的產(chǎn)產(chǎn)品品物物理理化化學學性性質(zhì)質(zhì)、、質(zhì)質(zhì)量量的的對對比比研研究究，，必必要要時時還還需需要要進進行行結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)對對比比確確證證，，以以說說明明產(chǎn)產(chǎn)品品的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)是是否否發(fā)發(fā)生生變變化化。。二類類溶溶劑劑：：a建建議議限制制使用用，，以以防防止止對對病病人人潛潛在在的的不不良良影影響響。。b.建建議議對對合合成成過過程程中中所所使使用用的的全部部第二二類類溶溶劑劑進進行行殘殘留留量量研研究究，，以以使使藥藥物物研研發(fā)發(fā)者者全全面面掌掌握握產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量情情況況，，為為最最終終制制定定合合理理可可行行的的質(zhì)質(zhì)量量標標準準提提供供數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)支支持持。。三類類溶溶劑劑:如符符合合以以下下三三個個條條件件之之一一：：用用于于終終產(chǎn)產(chǎn)品品的的重重結(jié)結(jié)晶晶、、臨臨床床劑劑量量很很大大（（或或需需長長期期用用藥藥））、、靜靜脈脈注注射射劑劑，，（（建建議議重重點點對對用于終產(chǎn)產(chǎn)品精制制的第三三類溶劑劑進行研究究），則則應在質(zhì)質(zhì)量研究究中檢測測其殘留留量。(2)需需關注注的幾個個問題a.關于ICH未收收載的有機機溶劑;b.多種有有機溶劑綜綜合影響;c.合成原原料、中間間體以及有有毒液體試試劑引入的的殘留溶劑劑;d.制劑工工藝對制劑劑有機溶劑劑殘留的影影響;e.輔料中中有機溶劑劑殘留對制制劑的影響響.(3)申報報資料中存存在的主要要問題①對于已已有國家標標準的藥物物，因國家家標準中未未收載有機機溶劑殘留留量檢測，，就未進行行此項檢查查。②對于在在合成前段段使用的第第一類溶劑劑，未進行行殘留量檢檢測。③對于合合成過程中中使用的第第二類溶劑劑，檢測不不全面，有有些僅檢測測CP附錄錄中收載的的幾種溶劑劑。④忽略略了第三類類溶劑的殘殘留量檢測測。⑤僅根據(jù)據(jù)三批試驗驗室規(guī)模產(chǎn)產(chǎn)品的檢測測結(jié)果就形形成了最終終的注冊標標準，未檢檢出的就不不訂入標準準，檢出的的才訂入標標準。5.工藝藝的研究要要強調(diào)優(yōu)化化與放大強調(diào)：中試規(guī)模(1)目的的、意義工藝的優(yōu)化化與中試放放大是原料料藥制備從從實驗室階階段過渡到到工業(yè)化階階段不可缺缺少的環(huán)節(jié)節(jié)，也是該該工藝能否否工業(yè)化的的關鍵，同同時對評價價工藝路線線的可行性性、穩(wěn)定性性具有重要要的意義。。(2)中試試放大的主主要任務：a.考核核實驗室提提供的工藝藝路線在工工藝條件、、設備、原原材料等方方面是否有有特殊的要要求，是否否適合工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)。。b.確定定所用起始始原料、試試劑或有機機溶劑的規(guī)規(guī)格或標準準。c.驗證證小試工藝藝是否成熟熟合理，主主要經(jīng)濟指指標是否接接近生產(chǎn)要要求。d.進一一步考核和和完善工藝藝條件，對對每一步反反應和單元元操作均應應取得基本本穩(wěn)定的數(shù)數(shù)據(jù)。e.根據(jù)據(jù)中試研究究資料制訂訂或修訂中中間體和成成品的質(zhì)量量標準、分分析方法。。f.根據(jù)據(jù)原材料、、動力消耗耗和工時等等進行初步步的技術經(jīng)經(jīng)濟指標核核算。g.提出““三廢”的處處理方案。h.提出整整個合成路線線的工藝流程程，各個單元元操作的工藝藝規(guī)程。。(3)明確工工藝優(yōu)化是一一個動態(tài)的過過程a.重點關關注生產(chǎn)工藝藝、中試工藝藝和小試工藝藝的異同，以以及這些變化化對產(chǎn)品質(zhì)量量的影響程度度；如：起始原料料、關鍵試劑劑的種類或規(guī)規(guī)格、重要的的反應條件、、終產(chǎn)品的精精制方法等發(fā)發(fā)生變化前后后對產(chǎn)品晶型型的影響以及及可能引入新新的雜質(zhì)情況況，應說明并并對變化前后后產(chǎn)品的質(zhì)量量進行對比。。b.工藝的的可行性與真真實性；(4)重視視中試規(guī)模的的評價中試規(guī)模的工工藝在藥物評評價中具有非非常重要的意意義，該階段段是連接實驗驗室研究和工工業(yè)化生產(chǎn)的的重要部分，，是評價原料料藥制備工藝藝可行性、真真實性的關鍵鍵，是質(zhì)量研研究的基礎。。注意中試規(guī)模模工藝的設備備、流程應與與工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)一致。ICH對中試生產(chǎn)規(guī)規(guī)模定義:對于口服固體體制劑，通常常以正常生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)模的1/10或100000片（粒）作為為最小試驗規(guī)規(guī)模。中國藥典2005版附錄錄

(征求意意見稿)片劑、膠囊劑劑等口服固體體制劑一般需需在10000個制劑單位左左右;大體積包裝的的制劑（如：：靜脈輸液、、口服液等））至少應為穩(wěn)穩(wěn)定性試驗所所需總量的10倍。新的技術指導導原則:（a）單劑量量的10000倍以上；（b）終產(chǎn)品品達到公斤級；（c）單元反反應器體積不不小于20升。一般來說，對對于創(chuàng)新藥物物、劑量較小小的藥物（如如：單劑量為為微克級的藥藥物）可采用用（a）的要要求；對于發(fā)發(fā)酵、提取的的藥物可采用用（b）的要要求；一般合合成藥物可采采用（b）或或（c）的要要求。美國FDA關于于原料藥藥中試生生產(chǎn)的技技術指導導原則（1）物物理化學學特征a.名稱、外外觀描述述和各種種理化性性質(zhì)b.確確證結(jié)結(jié)構(gòu)的數(shù)數(shù)據(jù)和解解析（2）穩(wěn)穩(wěn)定性（（申報時時要有6個月加加速試驗驗的數(shù)據(jù)據(jù)）（3）生生產(chǎn)者的的姓名和和地址（4）原原料藥的的生產(chǎn)a.原原材料的的質(zhì)量控控制起始原料料試劑、溶溶劑、輔輔助物質(zhì)質(zhì)的質(zhì)量量控制b.合合成方法法合成全過過程的流流程圖；；反應過程程的描述述；最終產(chǎn)品品的純化化；改變合成成方法；；（5）工工藝程序序控制a.中中間產(chǎn)品品控制樞紐中間間體關鍵中間間體最后中間間體b.再再加工(6)原原料藥藥的質(zhì)量量控制a.取取樣分析析b.發(fā)發(fā)放產(chǎn)品品的質(zhì)量量控制(7)原原料藥藥的固態(tài)態(tài)形式(5)作作好工工藝數(shù)據(jù)據(jù)的積累累和分析析意義:a.為為工業(yè)化化生產(chǎn)提提供數(shù)據(jù)據(jù)支持;b.同同時為質(zhì)質(zhì)量研究究提供充充分的信信息支持持。數(shù)據(jù)的積積累是貫貫穿藥物物研發(fā)的的整個過過程。應考慮的的主要內(nèi)內(nèi)容:對工藝有有重要影影響的參參數(shù)；投料量；；產(chǎn)品收率率；質(zhì)量檢驗驗結(jié)果（包括外外觀、熔熔點、沸沸點、比比旋度、、晶型、、結(jié)晶水水、有關關物質(zhì)、、異構(gòu)體體、含量量等）；；工藝數(shù)據(jù)據(jù)報告一一般分為為臨床研研究和生生產(chǎn)研究究兩個階階段，可可采用表表格的形形式進行行匯總。。(6)關關注雜質(zhì)質(zhì)的分析析、研究究工作應關注的的要點：：起始原料料引入的的雜質(zhì)副產(chǎn)物（（異構(gòu)體體等）副反應產(chǎn)產(chǎn)物溶劑、試試劑、中中間體的的殘留痕跡量催催化劑無機雜質(zhì)質(zhì)(7)申申報資資料中存存在的主主要問題題a.申報生產(chǎn)產(chǎn)時，未未提供三三批放大大樣品的的試制總總結(jié)資料料，起始始原料、、有機溶溶劑仍舊舊用的是是分析純純、試劑劑級的；；各批反反應的投投料量過過小，終終產(chǎn)品的的質(zhì)量、、收率均均不穩(wěn)定定等，無無法對放放大生產(chǎn)產(chǎn)情況有有一全面面的了解解。b.未未說明明不同注注冊階段段生產(chǎn)工工藝的變變化與研研究情況況。申報報生產(chǎn)時時，合成成路線因因中間體體的來源源發(fā)生變變化，比比原申報報臨床縮縮短，或或結(jié)晶溶溶劑改變變等，均均未加以以說明，，提供研研究資料料。c.實實驗驗室室小小試試工工藝藝的的研研究究與與中中試試放放大大銜銜接接不不好好，，數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累的的不不充充分分，，以以至至造造成成工工藝藝放放大大后后不不穩(wěn)穩(wěn)定定。。d.缺缺少少產(chǎn)產(chǎn)品品精精制制前前后后的的有有關關質(zhì)質(zhì)量量比比較較研研究究資資料料，，特特別別是是各各批批次次產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量穩(wěn)穩(wěn)定定性性的的考考察察數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)。。f.未未結(jié)結(jié)合合生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的實實際際情情況況，，制制訂訂合合理理的的““三三廢廢””處處理理方方案案。。（四四））結(jié)結(jié)論論1.原料料藥藥制制備備工工藝藝的的研研究究是是藥藥品品開開發(fā)發(fā)的的起起點點，，同同時時也也貫貫穿穿于于藥藥品品開開發(fā)發(fā)的的全全過過程程。。在原料料藥藥制制備備工工藝藝的的研研究究中中特特別別強強調(diào)調(diào)重重視視全過過程程的控控制制、、數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累、、雜雜質(zhì)質(zhì)分分析析以以及及對對起起始始原原料料和和試試劑劑控控制制的的重重要要性性，，目目的的是是確確定定一一條條可可行行、、可可控控、、穩(wěn)穩(wěn)定定的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝，，同同時時也也為為質(zhì)質(zhì)量量研研究究提提供供依依據(jù)據(jù)。。2.對對原料料藥制制備工工藝的的評價價不是是孤立立的，，應結(jié)結(jié)合質(zhì)質(zhì)量控控制、、安全全性和和有效效性的的評價價進行行。從藥品品審評評的角角度，，希望望能對對真實實的工工藝進進行評評價，，以期期達到到對藥藥物進進行合合理、、全面面評價價的目目的。。二.化化學藥藥物制制劑研研究的的技技術要要求主要內(nèi)內(nèi)容（一））概述述（二））處方方研究究的一一般原原則及及評價價要點點（三））制備備工藝藝研究究的一一般原原則及及評價價要點點（四））藥品品包裝裝材料料（容容器））選擇擇的要要求(五)申申報資資料中中存在在的主主要問問題（一）概概述藥物應用用于臨床床必須設設計處方方，加工工生產(chǎn)成成為適宜宜于治療療或預防防應用的的形式，，稱之為為藥物劑型。制劑研究究的意義義：藥物物必須制制成適宜宜的劑型型才能用用于臨床床。制劑研發(fā)發(fā)的目的的：保證證藥物的的藥效，，降低毒毒副作用用，提高高臨床用用藥的順順應性。。國外制劑劑研發(fā)的的現(xiàn)狀：：在開發(fā)新新化合物物的同時時，為延延長產(chǎn)品品的壽命命和專利利保護期期，保證證藥物更更好地滿滿足臨床床需求，，重視新劑型的研制。。NCE與DDS的比較NCEDDS時間12年3-6年投入5億0.3-0.5億效益(年)10億3-6億FDA將DDS作為新分分子實體體(NMEs)n2003年批批準35個NMEsn21個新新化合物物和14個生物物技術產(chǎn)產(chǎn)品和藥藥物制劑劑賽諾菲圣德拉拉堡公司研發(fā)發(fā)的鹽酸阿呋呋唑嗪控釋片片UroXatral，減少給藥次數(shù)數(shù)及藥物濃度度引起的副作作用；楊森公司的利利培酮由普通通片改為口腔腔崩解片及注注射用微球，，改善服藥的的順應性。國內(nèi)制劑研發(fā)發(fā)的現(xiàn)狀：新劑型、新制制劑的研究也也有長足進展展?？诜徔乜蒯屩苿?、透透皮給藥制劑劑、脂質(zhì)體等等新劑型申報報量漸增；固固體分散技術術、微囊化等等新技術逐步步應用。2004年數(shù)數(shù)據(jù)顯示化藥藥新藥申請9126件，，其中注冊分分類五1695件，相當當于新藥申報報量的18.6％。改劑型研究仍仍是國內(nèi)藥品品開發(fā)的熱點點。（二）處方研究究的一般原則則及評價要點點1.劑型的的選擇要有依依據(jù)2.輔料的篩選要要優(yōu)化3.處方的研研究考察要全全面1.劑型的的選擇要有依依據(jù)主要考慮因素素：(1)藥物物的理化性質(zhì)質(zhì)和生物學性性質(zhì)(2)臨床床治療的需要要(3)臨床床用藥的安全全性、順應性性（1）藥物的的理化性質(zhì)和和生物學性質(zhì)質(zhì)為劑型選擇提提供指導，并并限定劑型的的選擇。如：對胃液不不穩(wěn)定的藥物物，不宜開發(fā)發(fā)為胃溶制劑劑，可考慮制制成腸溶性制制劑或其他。。一些頭孢類的的抗生素穩(wěn)定定性差，在溶溶液狀態(tài)下快快速降解或產(chǎn)生生高分子聚合合物，適宜開開發(fā)成無菌粉粉針劑。例1:將不不穩(wěn)定藥物由由粉針劑改為為大輸液。穿琥寧在水溶溶液中不穩(wěn)定定，易變色降降解，如制備備為大輸液：：—加大了處方方設計的難度度，需在處方方中增加大量量抗氧劑、穩(wěn)穩(wěn)定劑等?！龃罅松a(chǎn)產(chǎn)中的控制難難度，如需保保持充氮?！罱K產(chǎn)品的的穩(wěn)定性較差差，導致貯存存條件比較苛苛刻，有效期期較短。例2：克拉維維酸鉀是β-內(nèi)酰胺酶的的抑制劑，與與頭孢類抗生生素組成復方方制劑。美國國藥典23版版、24版收收載了片劑、、干混懸劑、、咀嚼片等多多種劑型，惟惟獨沒有膠囊囊這一劑型。。因膠囊殼本身身含水量就在在13.0～～14.0%，含水量太太低，還會造造成囊殼的脆脆裂。而克拉拉維酸鉀吸濕濕性很強，非非常不穩(wěn)定，，含水量必須須嚴格控制在在1.5%以以下，因此經(jīng)經(jīng)一般的干法法制粒的工藝藝灌裝膠囊，，是無法保持持其穩(wěn)定性的的。例3:對對于具有胃刺刺激性的藥物物，未能考慮慮藥物特點，，開發(fā)為普通通的胃溶性制制劑。如肝功能調(diào)節(jié)節(jié)劑硫普羅寧寧，具有較強強的胃刺激性性，仍開發(fā)為為胃溶制劑。。（2）臨床治療的需需要結(jié)合臨床治療療需求選擇劑劑型。例如:用于出出血、休克、、中毒等急救救治療的藥物物，通常應選選擇注射劑型型；心律失常搶救救用藥宜選擇擇靜脈推注的的注射劑；控制哮喘急性性發(fā)作，宜選選擇吸入劑。。例1：鹽酸阿霉素—傳統(tǒng)制劑為普普通注射液，，嚴重甚至不不可逆的毒副副作用；—新劑型為長循循環(huán)脂質(zhì)體，，通過被動靶靶向作用，增增強腫瘤部位位的吸收，降降低藥物毒副副作用。例2：氯諾昔昔康：—傳統(tǒng)制劑為普普通片和肌肉肉注射劑—新制劑為速釋釋片同普通片相比比，可縮短起起效時間，起起到快速鎮(zhèn)痛痛的作用。同肌肉注射相相比，療效相相同，但可避避免肌肉注射射的疼痛。例3：將抗結(jié)結(jié)核藥物作成成粉末氣霧劑劑，每日給藥藥劑量僅為9～13.5mg/日，，且給藥后大大部分集中在在咽部和口腔腔內(nèi)，很難到到達病灶（肺肺泡）部位和和巨噬細胞內(nèi)內(nèi)，與深部的的結(jié)核桿菌接接觸，發(fā)揮抑抑菌和殺菌作作用。結(jié)核病為一慢慢性感染性疾疾病，療程長長（至少一年年），而且結(jié)結(jié)核桿菌極易易對任何單藥藥產(chǎn)生耐藥。。根據(jù)世界衛(wèi)衛(wèi)生組織推薦薦的治療原則則和方案，必必須采取三種種以上的藥物物聯(lián)合使用，，用藥劑量必必須嚴格掌握握。所以氣霧霧劑這種劑型型極易導致結(jié)結(jié)核桿菌產(chǎn)生生耐藥性，而而且也完全不不可能代替口口服或注射途途徑的全身用用藥。例4環(huán)丙沙星緩釋釋片（CiproXR500mg)開發(fā)商：德國國拜耳公司2002年12月13日日美FDA批準其上上市;2003年8月27日批批準該公公司環(huán)丙沙星星緩釋片（1000mg規(guī)格）上市市。目的——在不不影響療效的的前提下，減減少給藥次數(shù)數(shù)，提高患者者服藥的順應應性。設計思路———為保證產(chǎn)產(chǎn)品在較短時時間內(nèi)達到較較高血藥濃度度，又維持較較長時間的藥藥效，制劑由由兩部分組成成，一部分為為速釋部分，一部分分為緩釋部分。達穩(wěn)態(tài)時服用用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用普通片片250mg每日二次的AUC基本等效，服藥后第1天和第5天的Cmax:CiproXR較普通片分別別高35%和37%。CiproXR給藥后以原型型排泄到尿中中的總量相同同，與普通片片每日二次給給藥相當。但但給藥后12h尿液中濃度顯顯著高于普通通片。正是這些獨特特的處方設計計、PK/PD研究數(shù)據(jù)以及及III期臨床研究的的結(jié)果支持了了單純性尿路路感染的適應應證，CiproXR500mg可在不降低療療效的前提下下減少每日給給藥次數(shù)。(3)臨臨床用藥的安安全性與順應應性藥品做為一種種特殊的商品品，其使用的的安全性和順應性也是劑型選擇擇中需要關注注的問題。如如:緩緩控釋制劑———可以減少少給藥次數(shù)，，平穩(wěn)血藥濃濃度，減小毒毒副作用?？诳诜苋芤?、泡騰片片、分散片———可能便于于老年、兒童童及吞咽困難難的患者服藥藥。例1：：將將司司帕帕沙沙星星作作成成滴滴眼眼劑劑。。據(jù)報報道道，，美美國國全全身身用用藥藥臨臨床床試試驗驗1585例例中中就就有有126例例（（7.9%））發(fā)發(fā)生生了了嚴嚴重重的的光毒毒性性反應應，，有有的的口口服服一一次次即即可可發(fā)發(fā)生生。。為為此此FDA已已向向醫(yī)醫(yī)生生發(fā)發(fā)出出警警告告，，并并在在說說明明書書中中注注明明本本品品限限用用于于：：（（a））院院外外獲獲得得性性肺肺炎炎感感染染；；（（b））慢慢性性支支氣氣管管炎炎急急性性發(fā)發(fā)作作。。還注明明在用用藥期期間及及停藥藥后5天內(nèi)內(nèi)要避避免接接觸日日光、、陽光光及紫紫外光光，且且發(fā)生生光毒毒性反反應的的患者者在癥癥狀未未恢復復及癥癥狀消消失后后5天天之內(nèi)內(nèi)仍不不能接接觸日日光、、陽光光及紫紫外光光，以以免光光毒性性再次次發(fā)生生。鑒于以以上原原因，，該品品作成成滴眼眼劑局局部使使用，，安全全性是是無法法保證證的。。例如2：：口腔崩崩解片的的開發(fā)，，選用給給藥劑量量大、味味苦的藥藥物，導導致片重重大或單單劑量藥藥物需分分成3－－4片服服用，不不僅增加加了生產(chǎn)產(chǎn)的難度度，也增增加了患患者用藥藥的不方方便性。。(4)其其他因素素:制劑劑工業(yè)化化生產(chǎn)的的可行性性、難易易性，生生產(chǎn)成本本等例1:某某藥藥物其水水溶液會會同常規(guī)規(guī)的玻璃璃瓶發(fā)生生相互作作用，故故早期開開發(fā)為注注射用粉粉針。新包裝材材料的不不斷出現(xiàn)現(xiàn)，選用用了一種種非玻璃璃的包裝裝材料，，不會同同藥物溶溶液發(fā)生生相互作作用，故故將該制制劑改為為注射用用小水針針。效益：省省去了凍凍干步驟驟，大大大降低生生產(chǎn)成本本。2.輔料的篩篩選要優(yōu)優(yōu)化輔料是主主藥外一一切物料料的總稱稱，是藥藥物制劑劑的重要要組成部部分。在制劑中中具有賦賦形、充充當載體體、提高高穩(wěn)定性性、增溶溶、助溶溶、緩控控釋等重重要的功功能。對藥品的的安全性性、有效效性、質(zhì)質(zhì)量可控控性具有有非常重重要的影影響。(1)主主藥與輔輔料的相相容性要要進行研研究輔料應為為“惰性物質(zhì)質(zhì)”，性質(zhì)質(zhì)穩(wěn)定，，不與主主藥發(fā)生生反應；；無生理理活性；；不影響響主藥含含量測定定；對藥藥物的溶溶出和吸吸收無不不良影響響。藥物與輔輔料相容容性研究究為處方方中輔料料的選擇擇提供了了有益的的信息和和參考。?？赏ㄍㄟ^過前前期期的的調(diào)調(diào)研研，，了了解解輔輔料料與與輔輔料料之之間間，，輔輔料料與與藥藥物物之之間間相相互互作作用用的的情情況況，，以以避避免免處處方方設設計計時時選選擇擇存存在在不不良良相相互互作作用用的的輔輔料料。。對對于于缺缺乏乏相相關關研研究究數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的，，可可進進行行相相容容性性研研究究。。例1:四四環(huán)環(huán)素素用用磷磷酸酸氫氫二二鈣鈣作作輔輔料料，，生生成成難難以以吸吸收收的的鈣鈣-四四環(huán)環(huán)素素配配合合物物，，降降低低生生物物利利用用度度；；例2:地地氯氯雷雷他他定定含含有有叔叔胺胺基基，，顯顯弱弱堿堿性性，，與與偏偏酸酸性性輔輔料料（（如如：：檸檸檬檬酸酸、、乳乳糖糖、、硬硬脂脂酸酸、、聚聚維維酮酮、、交交聯(lián)聯(lián)聚聚維維酮酮、、苯苯甲甲酸酸鈉鈉等等））之之間間存存在在相相互互作作用用，，在在高高溫溫、、高高濕濕條條件件下下，，容容易易降降解解、、變變色色；；例3:阿阿昔昔洛洛韋韋從從小小針針改改為為葡葡萄萄糖糖大大輸輸液液時時，，分分子子中中的的氨氨基基與與葡葡萄萄糖糖的的醛醛基基，，在在高高溫溫條條件件下下發(fā)發(fā)生生縮縮合合反反應應，，縮縮合合物物會會促促使使葡葡萄萄糖糖向向5－－羥羥甲甲基基糠糠醛醛轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化，，增增加加了了降降解解產(chǎn)產(chǎn)物物的的發(fā)發(fā)生生率率。。相容容性性研研究究如對對于于固固體體口口服服制制劑劑：：可選選若若干干種種輔輔料料，，對對輔輔料料用用量量較較大大的的（（如如填填充充劑劑