1例帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肺炎的病例分析楊彥偉;王偉蘭【摘要】1例91歲男性患者，確診肺癌1個月余.11d前給予帕博利珠單抗(100mg,ivgtt)進(jìn)行免疫治療，用藥后患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，胸悶、喘憋加重,為進(jìn)一步治療入院入院后胸部CT提示左肺大量炎性滲出，考慮可能是帕博利珠單抗導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎,給予糖皮質(zhì)激素治療7d后，患者左肺下葉炎性滲出較前明顯吸收，病情明顯好轉(zhuǎn),5d后出院.【期刊名稱】《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》【年(卷)，期】2019(016)002【總頁數(shù)】3頁(P119-121)【關(guān)鍵詞】免疫相關(guān)性肺炎;帕博利珠單抗;糖皮質(zhì)激素;藥品不良反應(yīng)【作者】楊彥偉;王偉蘭【作者單位】河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南開封475001;解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京100853【正文語種】中文【中圖分類】R969.31臨床資料患者，男性，91歲，2018年5月出現(xiàn)咳嗽、活動后氣促，癥狀逐漸加重。2018年6月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為左肺腺癌伴左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、胸腔積液；左側(cè)胸膜免疫組化結(jié)果示：CK7（+）、EMA（部分+）、TTF-1（-）、CK5/6（-）、P40（-）、D2-40（-）、CR（-）、Ki-67（5%）?？紤]患者高齡，化療風(fēng)險大，建議口服鹽酸?？颂婺崞邢蛑委?；患者6月17日開始口服鹽酸?？颂婺崞?25mg，tid），同時胸腔注入重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（45mg，qw）控制胸水，無不良反應(yīng)的發(fā)生。6月25日血液基因檢測示EGFR、ALK、C-MET、ROS-1、KRAS、BRAF均未見突變。7月16日患者入我院復(fù)查，左肺下葉背段主動脈旁可見軟組織腫塊影，較前略增大，評價為疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD），建議免疫治療，因外院胸膜活檢標(biāo)本量未行PD-L1檢測。7月20日行第1周期免疫治療，給予帕博利珠單抗100mg（默沙東公司，規(guī)格100mg/4mL，批號7302614A12），ivgtt?；颊哂盟?d后出現(xiàn)間斷發(fā)熱不伴有寒戰(zhàn)，最高體溫可達(dá)38.51。8月1日患者為進(jìn)一步檢查及治療入院，入院時精神狀態(tài)較差、咳嗽、氣促、食欲差。否認(rèn)其它病史及藥物食物過敏史。入院查體：T37.4OC,P71次min-1,R18次?min-1,BP127/45mmHg（1mmHg=0.133kPa），身高168cm，體質(zhì)量47kg,KPS評分60分，體表面積1.47m2。入院診斷：左肺腺癌（cT2N2M1aIV期）胸膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液。入院檢查：WBC7.36x109-L-1,N0.714,RBC3.27x1012-L-1，血紅蛋白94g-L-1,PLT100X109-L-1,CRP9.0mg?dL-1?；颊?月2日行胸部CT檢查提示：左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與7月18日肺部CT比較腫塊略增大；左肺大量炎性滲出?？紤]帕博利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎可能性大，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40mg,qd,iv）,同時給予吸氧，莫西沙星注射液抗感染，鹽酸氨漠索注射液、二羥丙茶堿注射液化痰平喘等對癥治療。治療前行痰培養(yǎng)。8月3日血氣分析結(jié)果示：氧分壓71.2mmHg，二氧化碳分壓33.2mmHg，氧飽和度測定94.6%。8月4日患者喘憋情況明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常。痰培養(yǎng)結(jié)果：草綠色鏈球菌。8月5日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20mg,qd,iv。8月9日再次復(fù)查胸部CT,提示左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與8月2日肺部CT比較腫塊略有所縮小；左肺下葉炎性滲出較8月2日明顯吸收。8月10日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改為口服甲潑尼龍片16mg，qd治療，此后逐漸減量至停藥。2018年8月14日患者出院，建議停免疫治療，繼續(xù)口服鹽酸?？颂婺崞委?。2討論免疫治療是當(dāng)今備受矚目的新興腫瘤治療方式，尤其是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展［1］。中國食品藥品監(jiān)督管理總局在2018年也批準(zhǔn)了PD-1抑制劑納武利尤單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)上市。PD-1受體抑制劑所特有的不良反應(yīng)即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents，irAEs)，雖然總體發(fā)生率比較低，但如果臨床缺乏足夠的認(rèn)識，可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命性的后果。2.1帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肺炎關(guān)聯(lián)性評價本例患者給予帕博利珠單抗后11d出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，符合時間相關(guān)性；免疫相關(guān)性肺炎在帕博利珠單抗注射液說明書及相關(guān)文獻(xiàn)中有描述，屬于已知的不良反應(yīng)類型；帕博利珠單抗停藥后13d影像學(xué)檢查提示左肺大量炎性滲出，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后明顯緩解；未再次用藥；給予帕博利珠單抗治療期間并未使用其他免疫調(diào)節(jié)藥，且患者的癥狀表現(xiàn)為irAEs，與肺癌的進(jìn)展表現(xiàn)有明顯差異。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)［2］，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為〃很可能”。2.2帕博利珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性IgG4單克隆抗體，通過阻斷PD-1和PD-L1、PD-L2間的相互作用，從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，發(fā)揮腫瘤免疫作用［3］。帕博利珠單抗已被NCCN指南推薦，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，包括腫瘤PD-L1高表達(dá)（腫瘤比例評分TPS>50%）且EGFR、ALK、ROS1陰性，或未知的患者的一線治療和PD-L1表達(dá)（TPS>1%）且EGFR、ALK、ROS1陰性的患者的二線治療。該患者高齡，拒絕化療，因此二線冶療選擇帕博利珠單抗進(jìn)行治療，但因標(biāo)本量過少未行PD-L1檢測。2.3免疫相關(guān)性肺炎臨床表現(xiàn)、發(fā)病率及中位發(fā)病時間PD-1/PD-L1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。免疫相關(guān)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無特異性，最常見表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、實變、機(jī)化性肺炎樣、過敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變。PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的irAEs可累及人體的任何器官，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率為2%~5%,其中，3級及以上發(fā)病率為1%~2%,因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中斷治療的病例占0.2%~4.0%。PD-1/PD-L1阻斷劑弓I起的免疫相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在0.5~24.3個月，中位時間為2.6個月［4-5］。肺癌患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生時間早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，這可能與肺癌患者肺部腫瘤負(fù)荷重，較早出現(xiàn)肺部癥狀有關(guān)。2.4PD-1/PD-L1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎發(fā)病機(jī)制及治療原則PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)irAEs。有研究報道，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤［6］。另有學(xué)者對肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見大量PD-L1高表達(dá)的巨噬細(xì)胞浸潤［7］,提示可能與免疫耐受失衡導(dǎo)致irAEs有關(guān)。目前研究認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎的高危因素包括肺癌或既往存在肺氣腫、哮喘、肺纖維化、肺部放療病史的患者［8］。還有研究［9］認(rèn)為治療白細(xì)胞總數(shù)的增加和淋巴細(xì)胞計數(shù)的減少是發(fā)生3/4級irAEs的高危因素。該患者的高危因素主要為肺癌。多個研究［10-12］結(jié)果顯示，免疫相關(guān)性肺炎的治療策略取決于肺炎分級。目前免疫相關(guān)性肺炎的治療推薦使用糖皮質(zhì)激素并密切評估病情，但是還沒有標(biāo)準(zhǔn)的用法用量，國內(nèi)也沒有相關(guān)的指南。ESMO免疫治療的毒性管理指南推薦對于僅有影像學(xué)改變而缺乏臨床癥狀者（1級），推薦隨訪和監(jiān)測；輕中度癥狀（2級）和重度癥狀/有生命危險者（3~4級）分別推薦1mg-kg-1-d-1和2~4mg-kg-1?d-1潑尼松龍治療。糖皮質(zhì)激素治療2d后若無好轉(zhuǎn)征象，應(yīng)盡早加用英夫利昔單抗、MMF或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。對于無法完全排除感染病因的3~4級肺炎，指南推薦在使用糖皮質(zhì)激素的同時進(jìn)行經(jīng)驗性廣譜抗感染治療［13-14］。而ASCO/NCCN指南推薦的治療強(qiáng)度弱于ESMO指南，對3~4級肺炎推薦1~2mg?kg-1?d-1甲潑尼龍或潑尼松龍。對于3~4級免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停止免疫治療。目前國內(nèi)還沒有針對irAEs的特定分級標(biāo)準(zhǔn)，參考美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）第四版，該患者可判定為3級肺炎，立即給予糖皮質(zhì)激素治療，因患者91歲高齡，故給藥劑量小于ESMO相關(guān)指南推薦劑量，同時給予經(jīng)驗性抗感染治療?；颊邞?yīng)用糖皮質(zhì)激素2d后咳嗽、氣促等癥狀迅速改善，肺部CT也提示左肺炎性滲出明顯吸收，提示激素治療有效。綜上，PD-1/PD-L1抑制劑對于肺癌、惡性黑色素瘤、肝癌等惡性腫瘤療效顯著，可延長患者總生存期，其逐漸應(yīng)用于臨床，使越來越多的患者出現(xiàn)irAEs。盡管PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肺炎發(fā)生率不高，但嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肺炎如處理不及時甚至可能危及生命。建議臨床醫(yī)生應(yīng)了解PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療原則，尤其對于有高危因素患者，應(yīng)密切監(jiān)測，以降低用藥風(fēng)險，改善患者預(yù)后。［參考文獻(xiàn)］【相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