獲益窗口，不容錯(cuò)過

PCI圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考2011年美國PCI指南進(jìn)行了更新術(shù)前術(shù)中術(shù)后使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI強(qiáng)化他汀治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防新指南更加注重PCI全程管理

對(duì)術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三階段管理提出明確推薦新指南與既往指南相比：

PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療從無到有PCI術(shù)前使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI是合理的（IIa類推薦，A/B級(jí)證據(jù)）2011指南無PCI術(shù)前他汀使用相關(guān)描述他汀僅用于PCI術(shù)后二級(jí)預(yù)防2007指南2011薈萃分析

為PCI術(shù)前啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療再添新證入選13項(xiàng)隨機(jī)研究共3341例患者，PCI術(shù)前接受高劑量他汀治療者1692例，他汀未治療或低劑量他汀治療者1649例，所有患者術(shù)后均給予他汀治療

其中9項(xiàng)研究為單獨(dú)或主要使用阿托伐他汀的研究評(píng)估終點(diǎn)：圍術(shù)期心梗（PMI）：定義為術(shù)后CK-MB升高≥3倍正常上限術(shù)后30天主要不良心臟事件（MACE）：定義為死亡、MI、目標(biāo)血管重建對(duì)13項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：

PCI術(shù)前啟動(dòng)他汀顯著降低圍術(shù)期MI44%P<0.00001圍術(shù)期MIPCI術(shù)前啟動(dòng)他汀

顯著降低30天主要不良心臟事件44%P<0.00001術(shù)后30天MACE高劑量他汀對(duì)照P<0.00001PCI術(shù)后天數(shù)主要不良心臟事件發(fā)生率（%）進(jìn)一步分析顯示：無論患者基線特征，

PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療一致獲益圍術(shù)期心梗風(fēng)險(xiǎn)（OR）年齡≥65歲年齡<65歲男性女性糖尿病非糖尿病ACS穩(wěn)定性心絞痛多血管PCI單血管PCIIIb/IIIa抑制劑未使用IIb/IIIa抑制劑PCI術(shù)前高劑量他汀更好對(duì)照更好2011薈萃分析結(jié)論P(yáng)CI術(shù)前啟動(dòng)高劑量他汀預(yù)治療可顯著降低圍術(shù)期心梗和術(shù)后30天不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)這一策略應(yīng)在所有計(jì)劃接受PCI治療的患者中考慮使用2011ESC/EAS血脂異常管理指南：

對(duì)ACS患者盡“早”他汀治療進(jìn)行了明確推薦

推薦ACS患者入院后1-4天內(nèi)即啟動(dòng)大劑量他汀治療小結(jié)美國PCI指南更新：----入院盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療：早治療、早獲益

獲益窗口不容錯(cuò)過PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:

1到底要多早？獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？是否他汀類效應(yīng)？11研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥?干預(yù)術(shù)前7天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前24h，80mg評(píng)估終點(diǎn)圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時(shí)間圍術(shù)期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78

PCI圍術(shù)期

阿托伐他汀治療，早啟動(dòng)，早獲益

P=0.039P<0.001P=0.0042012最新匯總分析：ACS患者入院24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)他汀治療顯著降低死亡率入選10個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究：評(píng)估早期應(yīng)用他汀治療（入院后72小時(shí)內(nèi)）與1個(gè)月死亡率之間的關(guān)系（他汀治療者：N=4030；對(duì)照者：N=4022）1天2天3天37%P=0.047韓國STATIN-STEMI研究：PCI術(shù)前負(fù)荷量

阿托伐他汀治療顯著改善冠脈微血管心肌灌注校正TIMI幀數(shù)(CTFC)P=0.0190分鐘心肌呈色分級(jí)P=0.02阿托伐他汀10mg179名12小時(shí)內(nèi)就診的STEMI患者，既往3個(gè)月內(nèi)未接受他汀治療。急診給予阿托伐他汀80mg或10mg治療，PCI術(shù)后兩組均給予阿托伐他汀10mg。于術(shù)前術(shù)后進(jìn)行冠脈造影測定CTFC和90分鐘心肌呈色分級(jí)。阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg00.0403020101.01.52.02.53.00.5PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:

獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？1到底要多早？1是否他汀類效應(yīng)？1圍術(shù)期他汀早期/快速獲益機(jī)制思考：

降脂還是多效性？降脂以外作用機(jī)制

(在血管內(nèi)發(fā)揮早期/快速作用)血脂相關(guān)(在肝臟發(fā)揮較慢/長期作用)內(nèi)皮功能不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質(zhì)的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應(yīng)是他汀早期/快速獲益主要機(jī)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：術(shù)前阿托伐他汀治療顯著減少冠脈微栓塞造成的細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡率（%）假手術(shù)組caspase-8抑制劑冠脈微栓塞鹽水對(duì)照阿托伐他汀50只實(shí)驗(yàn)鼠，分為5組：冠脈微栓塞組、假手術(shù)組、術(shù)前阿托伐他汀洗胃1周組、術(shù)前鹽水洗胃1周組、術(shù)前30分鐘注射caspase-8抑制劑組#與假手術(shù)組相比P<0.005*與冠脈微栓塞組和鹽水對(duì)照組相比P<0.005動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：術(shù)前阿托伐他汀治療顯著減少冠脈微栓塞造成的細(xì)胞凋亡假手術(shù)組冠脈微栓塞組鹽水對(duì)照組caspase-8抑制劑組阿托伐他汀組阿托伐他汀顯著抑制caspase-8活性假手術(shù)組caspase-8抑制劑冠脈微栓塞鹽水對(duì)照阿托伐他汀caspase-8蛋白表達(dá)水平#與假手術(shù)組相比P<0.005*與冠脈微栓塞組和鹽水對(duì)照組相比P<0.005研究結(jié)論caspase-8是心肌死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑中的一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡蛋白阿托伐他汀可能通過抑制caspase-8的活化抑制冠脈微栓塞后的心肌細(xì)胞凋亡。這可能是阿托伐他汀改善PCI預(yù)后的一個(gè)重要的機(jī)制他汀早期獲益的其他可能機(jī)制改善內(nèi)皮功能抗炎作用ACS時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)形成斑塊纖維蛋白降解纖維蛋白生成生成凝血酶血管收縮管腔內(nèi)皮細(xì)胞血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-選擇素P-選擇素ICAM-1VCAM血小板、炎癥細(xì)胞粘附炎癥細(xì)胞遷移ICAM-1：細(xì)胞內(nèi)粘附分子；VCAM：血管細(xì)胞粘附分子；TF：組織因子；TM：凝血調(diào)節(jié)蛋白；t-PA：組織纖維蛋白溶酶原激活劑；PAI-1：纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；ET-1：內(nèi)皮素-1ARMYDA-EPCs：

大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量EPCs計(jì)數(shù)（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用藥后、術(shù)前就出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異大劑量治療和撤除后即時(shí)改變內(nèi)皮功能前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)(天）***********p<0.05vs.第0天，

#p<0.05vs.第1天hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)*前臂血流量(mL/100mL/min)(天）0123401234**使用阿托伐他汀的時(shí)間（天）停用阿托伐他汀的時(shí)間（天）健康男性受試者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中斷治療202428320.30.40.50.5550901301701905090130190170****0.30.50.70.9***2224262830阿托伐他汀的內(nèi)皮保護(hù)作用

可能與其強(qiáng)效的抗氧化作用有關(guān)***?Trolox05101520253035

抑制TBARS形成%*p=0.0001,**p=0.0002,?p=0.029vs.對(duì)照阿托伐他汀代謝產(chǎn)物普羅布考他汀早期獲益的其他可能機(jī)制改善內(nèi)皮功能抗炎作用ACS時(shí)，內(nèi)皮炎癥反應(yīng)增強(qiáng)CRP：C反應(yīng)蛋白；IFN：干擾素；IL：白介素；MCP：單核細(xì)胞趨化蛋白；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；MPO：髓過氧化物酶；TNF：腫瘤壞死因子MPO釋放CRP管腔新蝶呤釋放內(nèi)皮激活的T淋巴細(xì)胞活化的噬中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子池IFN-γ,IL-6IFN-α,IL-1IL-10,IL-4活化的單核細(xì)胞趨化因子血管壁免疫活化T淋巴細(xì)胞數(shù)量活性巨噬細(xì)胞數(shù)量活性細(xì)胞因子產(chǎn)物TNFαIL-1,IL-6MMP產(chǎn)物細(xì)胞因子促炎平衡PCI所致的血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷血小板活化粘附局部炎癥IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑局部炎癥NO↓凝血因子↑粘附分子↑IL-1↑IL-6↑IL-8↑MCP1↑TNF↑血栓形成2011薈萃分析顯示，PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療獲益的可能機(jī)制—降低炎癥反應(yīng)基線CRP水平增高者PMI降低更多圍術(shù)期MI發(fā)生率（%）31%RRRP=0.02168%RRRP<0.001N=946N=915基線CRP水平正常N=369N=365基線CRP水平升高基線CRP水平正常的患者，高劑量他汀預(yù)治療也使圍術(shù)期MI大幅降低，他汀是否還有其他多效性發(fā)揮作用？術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs已證實(shí)：

大劑量阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)他汀可影響ACS患者的多種炎癥標(biāo)記物ACS患者的炎癥變化及他汀的影響ACS的影響他汀的作用斑塊內(nèi)炎癥變化炎性細(xì)胞浸潤斑塊↑↓炎性細(xì)胞激活↑↓系統(tǒng)性炎癥T細(xì)胞活化↑↓單核細(xì)胞活化↑↓中性粒細(xì)胞活化↑↓細(xì)胞因子產(chǎn)物炎性細(xì)胞因子產(chǎn)物↑↓抗炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)物↓↑非特異性炎癥標(biāo)志CRP↑↓缺血/再灌注損傷↑↓阿托伐他汀的抗炎癥作用呈劑量依賴阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低巨噬細(xì)胞活性低高P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性，減少巨噬細(xì)胞浸潤，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細(xì)胞活性-0.0380.203-0.100.10.20.3PCI圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀治療決策思考:

是否他汀類效應(yīng)？1到底要多早？獲益機(jī)制：是否獨(dú)立于降脂以外？11獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)是立普妥

在PCI圍術(shù)期強(qiáng)大即時(shí)獲益的重要基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含吡咯環(huán)，與多芳香結(jié)構(gòu)鏈共價(jià)化學(xué)結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)使血管內(nèi)生成羥基化活性代謝產(chǎn)物是他汀中獨(dú)有的立普妥的抗炎和抗氧化作用及其活性代謝產(chǎn)物的作用可以解釋其有別于其他他汀可在較短的時(shí)間內(nèi)減少臨床事件.OOFOHOHCa++F阿托伐他汀OCH3H3CNNHC

吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)血管內(nèi)：

阿托伐他汀擁有更強(qiáng)的抗炎作用

阿托伐他汀活性產(chǎn)物Trolox（一種抗氧化劑）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀異構(gòu)前列腺素抑制百分比％**P<0.01vs.對(duì)照組-100102030405060立普妥?代謝產(chǎn)物抑制氧化生成(%)?立普妥?原體??與對(duì)照組相比P<0.01辛伐他汀?洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000血管內(nèi)：

阿托伐他汀擁有更強(qiáng)的抗氧化作用立普妥?20-30他汀類藥物半衰期小時(shí)更長的半衰期使阿托伐他汀抑制膽固醇合成、抗炎抗氧化作用更持