FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查

483實(shí)例徐禾豐2006年一月2目的掌握FDA對(duì)原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查的焦點(diǎn)了解FDA對(duì)原料藥曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題對(duì)照典型的483，舉一反三進(jìn)行整改3質(zhì)量審核本年主要不合格項(xiàng)是某含量超出了規(guī)定的范圍。我們采取了相應(yīng)措施加強(qiáng)對(duì)制造工藝、員工培訓(xùn)以及增強(qiáng)員工質(zhì)量意識(shí)方面的控制。4文件修訂某文件，第一修訂版，1994年年1月10日批準(zhǔn)。另一文件，第一修訂版，1998年年3月23日批準(zhǔn)。甚至，審查某SOP發(fā)現(xiàn)其描述的設(shè)備在兩年前就已停用，附件“C”和“D”不再用于文件記錄，并已被另一個(gè)未在SOP中說(shuō)明的表格所代替。5糾正預(yù)防措施沒有建立用以調(diào)查產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量體系不符合原因的糾正預(yù)防措施規(guī)程。特別是，企業(yè)接到有關(guān)投訴，你們卻未遵循相應(yīng)的SOP進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查不夠充分也沒有實(shí)施相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。6變更控制變更控制表不能識(shí)別批生產(chǎn)記錄的具體變更。沒有一個(gè)書面的程序來(lái)評(píng)價(jià)變更的重要性，以及是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證等。7更正文件軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行，而不是根據(jù)企業(yè)用書面程序規(guī)定的，以劃去原文內(nèi)容，并簽名(印章)的方式進(jìn)行。并且，對(duì)具體變更沒有進(jìn)行任何書面解釋。8印章使用沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于簽署文件的印章進(jìn)行控制。9工藝驗(yàn)證某原料藥工藝驗(yàn)證報(bào)告對(duì)兩種特定雜質(zhì)E、F沒有規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)。批記錄審核中(20個(gè)連續(xù)批次)發(fā)現(xiàn)，在驗(yàn)證以后的批次中，這兩種雜質(zhì)典型含量比驗(yàn)證批次高出許多。許多批次顯示雜質(zhì)E值是驗(yàn)證批次的兩倍并已經(jīng)達(dá)到上限(1.0%)。10數(shù)據(jù)記錄(1)SOP規(guī)定車間QA檢查員一天兩次核實(shí)設(shè)備讀數(shù)并與批記錄中數(shù)據(jù)對(duì)比。檢查在QA檢查員記錄在日志上的數(shù)據(jù)，以及相應(yīng)的批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間有許多差異。11數(shù)據(jù)記錄錄(2)某天，QA審查員對(duì)對(duì)某一批批次的關(guān)關(guān)鍵反應(yīng)應(yīng)步驟的的溫度記記錄是0C，然而批批記錄卻卻顯示，，盡管整整個(gè)步驟驟持續(xù)了了5個(gè)小時(shí)，，溫度卻卻從沒達(dá)達(dá)到0C。事實(shí)上上，該關(guān)關(guān)鍵的溫溫度范圍圍12-20C，并且在在檢查此此批鄰近近幾天的的25批記錄時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn):有溫度超超過(guò)最高高限度批記錄中中均沒有有0C的記錄12偏差與調(diào)調(diào)查(1)有關(guān)辨識(shí)識(shí)和記錄錄制造中中的問(wèn)題題的企業(yè)業(yè)規(guī)程存存在缺陷陷。由年初至至今，記記錄在案案的總計(jì)計(jì)235個(gè)“小””偏差。。但其中中僅有一一個(gè)偏差差進(jìn)行了了偏差調(diào)調(diào)查并詳詳細(xì)記錄錄。沒有充分分調(diào)查和和記錄的的“小””偏差包包括:13偏差與調(diào)調(diào)查(2)原料藥的的一生產(chǎn)產(chǎn)批次沒沒有得到到成品晶晶體。原原因在于于一操作作者失誤誤和假如如過(guò)量溶溶劑。使使用了未未經(jīng)驗(yàn)證證的措施施來(lái)強(qiáng)制制結(jié)晶。。此批次次隨后被被分為三三部分，，并且混混入另外外三個(gè)生生產(chǎn)批號(hào)號(hào)，最后后三批原原料藥成成品。這這被列為為小偏差差，而且且企業(yè)對(duì)對(duì)此沒有有進(jìn)行全全面調(diào)查查。14偏差與調(diào)調(diào)查(3)原料藥的的某生產(chǎn)產(chǎn)批次的的收率僅僅為57%，大約低低于平均均值30%。原因歸歸罪于計(jì)計(jì)算機(jī)系系統(tǒng)導(dǎo)致致初始工工藝溫度度過(guò)高。。企業(yè)不不能提供供進(jìn)一步步的信息息證明。。這也被被列為小小偏差，，也未進(jìn)進(jìn)行充分分調(diào)查。。15糾正措施施(1)審查某原原料藥一一些效價(jià)價(jià)超標(biāo)時(shí)時(shí)。發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其是由由于制造造設(shè)備的的溫度傳傳感器發(fā)發(fā)生故障障所導(dǎo)致致，并且且溫度已已超過(guò)了了臨界控控制范圍圍。審查查其它偏偏差報(bào)告告時(shí)又發(fā)發(fā)現(xiàn)，早早期的效效價(jià)超標(biāo)標(biāo)發(fā)生后后，企業(yè)業(yè)也曾采采取了一一些包括括提高校校正傳感感器校正正頻率在在內(nèi)的糾糾正措施施。但檢檢查SOP表明，這這些推薦薦的措施施并沒有有得到實(shí)實(shí)施，也也沒有再再采取其其它的糾糾正措施施。16糾正措施施(2)純化水檢檢測(cè)的極極限值幾幾次超標(biāo)標(biāo)且沒作作任何調(diào)調(diào)查或出出具不符符合報(bào)告告。檢測(cè)測(cè)結(jié)果包包括在當(dāng)當(dāng)前的純純化水體體系質(zhì)量量確認(rèn)報(bào)報(bào)告中。。例如，，某日在在某使用用點(diǎn)的取取樣，由由于缺少少臨床關(guān)關(guān)鍵的微微生物(病原體),測(cè)量結(jié)果果為“不不滿意””。3個(gè)月前取取樣點(diǎn)的的微生物物數(shù)超標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)10倍。此數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄在質(zhì)量量管理組組簽署的的最后的的報(bào)告中中。17員工培訓(xùn)員工培訓(xùn)書面面規(guī)程并沒針針對(duì)工作具體體的、技能為為基礎(chǔ)的內(nèi)容容。并且對(duì)此此種質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室和生生產(chǎn)人員培訓(xùn)訓(xùn)沒有文檔記記錄。檢查發(fā)現(xiàn)許多多生產(chǎn)偏差源源于操作者錯(cuò)錯(cuò)誤，為此對(duì)對(duì)員工進(jìn)行了了再培訓(xùn)。SOP并沒有說(shuō)明人人員再培訓(xùn)情情況，也沒有有再培訓(xùn)的相相關(guān)記錄。沒有任何單個(gè)個(gè)人員的培訓(xùn)訓(xùn)記錄。18儀器校驗(yàn)范圍圍使用pH值4.0，7.0和9.0緩沖液對(duì)pH計(jì)進(jìn)行校對(duì)，，然而，此pH計(jì)卻用于測(cè)量量pH目標(biāo)值約為12的物質(zhì)。用于測(cè)試某物物質(zhì)的天平在在一個(gè)間隔內(nèi)內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。。然而，依照照測(cè)試方法稱稱重的樣本重重量卻低于檢檢驗(yàn)臨界值。。19紅外鑒別產(chǎn)品鈉鹽的鑒鑒別測(cè)試是將將遠(yuǎn)紅外其圖圖譜與USP標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜譜相比較。這這些光譜并不不等同，事實(shí)實(shí)上它們之間間差異很大。。原料藥的某些些批次的紅外外鑒別測(cè)試并并沒有實(shí)際進(jìn)進(jìn)行。分析員員只是簡(jiǎn)單的的采用了先前前的光譜而每每次改變批號(hào)號(hào)。20數(shù)據(jù)可靠性(1)如果數(shù)據(jù)可以以改變，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)管管理系統(tǒng)是不不安全的。檢檢查中要求嘗嘗試修改數(shù)據(jù)據(jù)的挑戰(zhàn)。在在實(shí)施挑戰(zhàn)測(cè)測(cè)試時(shí)，分析析人員能夠?qū)?duì)先前記錄的的，包括樣品品毛重、凈重重量在內(nèi)的數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行修改改，從而得出出不同的分析析結(jié)果。21數(shù)據(jù)可靠性(2)沒有由質(zhì)量人人員簽發(fā)預(yù)先先編號(hào)保證記記錄真實(shí)性的的用于記錄測(cè)測(cè)試結(jié)果散的的記錄單管理理體系。22數(shù)據(jù)可靠性(3)檢查QC和微生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)分析析員采用散的的表單記錄原原始數(shù)據(jù)。他他們有一堆空空白表單可用用。在微生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室，問(wèn)到產(chǎn)產(chǎn)品名稱是如如何加蓋在記記錄有數(shù)據(jù)頁(yè)頁(yè)面上時(shí)，分分析員拿出印印章與印臺(tái)，，演示如何做做的。沒有相相應(yīng)的規(guī)程保保證QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表表單的真實(shí)性性。23數(shù)據(jù)可靠性(4)在原料藥測(cè)試試實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)測(cè)HPLC系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)其其審計(jì)跟蹤功功能不能工作作。該HPLC系統(tǒng)安裝審計(jì)計(jì)跟蹤功能，，但實(shí)驗(yàn)室管管理者從來(lái)沒沒有對(duì)該儀器器的審核跟蹤蹤功能進(jìn)行過(guò)過(guò)任何檢測(cè)。。對(duì)分析員沒有有進(jìn)行審計(jì)跟跟蹤的培訓(xùn)。。24數(shù)據(jù)可靠性(5)現(xiàn)場(chǎng)檢查有時(shí)時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)在計(jì)計(jì)算機(jī)文件中中的數(shù)據(jù)，但但沒有記錄在在實(shí)驗(yàn)室記錄錄本或工作表表或者最終的的書面報(bào)告。。25儀器校驗(yàn)(1)QC化學(xué)實(shí)驗(yàn)室有有三個(gè)HPLC系統(tǒng)，每年測(cè)測(cè)試2000份樣品。然而而，每?jī)赡赀M(jìn)進(jìn)行一次校驗(yàn)驗(yàn)(由政府機(jī)構(gòu)們們執(zhí)行)。沒有論證如此此經(jīng)常使用，，確不做更頻頻繁的設(shè)備校校驗(yàn)。26儀器校驗(yàn)(2)一些483報(bào)告指出檢驗(yàn)驗(yàn)證書所提供供的資料不完完全。在校驗(yàn)驗(yàn)后，企業(yè)得得不到其它校校驗(yàn)資料，所所以無(wú)論企業(yè)業(yè)還是外部審審計(jì)機(jī)構(gòu)(例如FDA)都不能對(duì)儀器器校驗(yàn)本身足足夠的審核。。27儀器校驗(yàn)(3)HPLC的校驗(yàn)不足，，沒有測(cè)定燈燈照能量是否否能在檢測(cè)雜雜質(zhì)時(shí)檢測(cè)到到低濃度的雜雜質(zhì)。28系統(tǒng)統(tǒng)適適應(yīng)應(yīng)性性用HPLC進(jìn)行行含含量量測(cè)測(cè)試試時(shí)時(shí)，，并并沒沒有有每每次次進(jìn)進(jìn)行行系系統(tǒng)統(tǒng)適適應(yīng)應(yīng)性性測(cè)測(cè)試試。。企業(yè)業(yè)有有史史以以來(lái)來(lái)僅僅進(jìn)進(jìn)行行了了一一次次系系統(tǒng)統(tǒng)適適應(yīng)應(yīng)性性測(cè)測(cè)試試。。企業(yè)業(yè)并并非非按按照照USP要求求在在每每次次藥藥品品測(cè)測(cè)試試時(shí)時(shí)進(jìn)進(jìn)行行系系統(tǒng)統(tǒng)適適應(yīng)應(yīng)性性測(cè)測(cè)試試。。29穩(wěn)定定性性指指示示性性分分析析方方法法(1)企業(yè)業(yè)并并沒沒有有證證明明在在原原料料藥藥的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性測(cè)測(cè)試試使使用用的的含含量量測(cè)測(cè)試試方方法法是是穩(wěn)穩(wěn)定定性性指指示示性性的的。。30穩(wěn)定定性性指指示示性性分分析析方方法法(2)沒有有強(qiáng)強(qiáng)制制降降解解研研究究數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)證證明明檢檢測(cè)測(cè)原原料料藥藥穩(wěn)穩(wěn)定定性性的的測(cè)測(cè)試試方方法法是是穩(wěn)穩(wěn)定定性性指指示示性性的的。。管理理人人員員表表示示，，在在過(guò)過(guò)去去進(jìn)進(jìn)行行該該項(xiàng)項(xiàng)研研究究，，工工廠廠沒沒有有保保留留原原始始數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)。。31穩(wěn)定定性性指指示示性性分分析析方方法法(3)沒有有樣樣品品制制備備，，強(qiáng)強(qiáng)化化處處理理或或?qū)崒?shí)際際測(cè)測(cè)試試的的記記錄錄。。沒有有強(qiáng)強(qiáng)制制處處理理后后的的小小樣樣品品送送到到一一個(gè)個(gè)委委托托實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室進(jìn)進(jìn)行行峰峰純純度度研研究究記記錄錄。。32儀器器操操作作檢測(cè)測(cè)原原料料藥藥相相關(guān)關(guān)物物質(zhì)質(zhì)的的規(guī)規(guī)程程要要求求記記錄錄時(shí)時(shí)間間不不小小于于原原料料藥藥保保留留時(shí)時(shí)間間的的2.5倍。。審審核核以以往往數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)顯顯示示，，雜雜質(zhì)質(zhì)會(huì)會(huì)在在原原料料藥藥保保留留時(shí)時(shí)間間5倍時(shí)時(shí)被被洗洗脫脫下下來(lái)來(lái)。。按按照照這這樣樣規(guī)規(guī)程程要要求求時(shí)時(shí)間間來(lái)來(lái)進(jìn)進(jìn)行行色色譜譜操操作作，，雜雜質(zhì)質(zhì)不不能能檢檢測(cè)測(cè)出出來(lái)來(lái)。。33實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室分分析析對(duì)一一些些來(lái)來(lái)自自USP原料料藥藥個(gè)個(gè)論論的的測(cè)測(cè)試試方方法法，，要要么么未未做做檢檢測(cè)測(cè)，，要要么么未未按按照照USP方法法檢檢測(cè)測(cè)。。舉舉個(gè)個(gè)例例子子，，紫紫外外鑒鑒別別實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)沒沒有有做做，，在在批批記記錄錄上上的的紅紅外外鑒鑒別別僅僅僅僅是是先先前前的的有有““代代表表性性””的的那那批批數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的拷拷貝貝。。在在對(duì)對(duì)檢檢查查的的三三個(gè)個(gè)批批號(hào)號(hào)中中，，對(duì)對(duì)某某一一個(gè)個(gè)雜雜質(zhì)質(zhì)的的測(cè)測(cè)試試都都沒沒有有做做。。同同樣樣結(jié)結(jié)晶晶性性測(cè)測(cè)試試也也沒沒有有做做。。34超趨趨勢(shì)勢(shì)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)(OOT)三個(gè)個(gè)連連續(xù)續(xù)驗(yàn)驗(yàn)證證批批次次的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性測(cè)測(cè)試試中中OOT調(diào)查的的結(jié)論論是不不同的的分析析人員員在不不同的的儀器器上操操作的的原因因。分析人人員受受過(guò)培培訓(xùn)，，儀器器經(jīng)過(guò)過(guò)校驗(yàn)驗(yàn)，因因此認(rèn)認(rèn)為適適合測(cè)測(cè)試。。沒有相相關(guān)文文件支支持調(diào)調(diào)查結(jié)結(jié)論。。結(jié)論認(rèn)認(rèn)為這這種方方法不不耐用用，然然而，，調(diào)查查并沒沒有指指出所所有其其它先先前測(cè)測(cè)試的的重要要性。。35分析程程序?qū)弻徍讼嚓P(guān)物物質(zhì)的的規(guī)程程中存存規(guī)程程中存存在一一些審審核時(shí)時(shí)沒有有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的錯(cuò)錯(cuò)誤。。包括括標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)儲(chǔ)存存液濃濃度不不正確確，及及低濃濃度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)液液制備備中被被錯(cuò)誤誤稀釋釋。36資料保保存跟蹤調(diào)調(diào)查6個(gè)月的的穩(wěn)定定樣品品中的的一項(xiàng)項(xiàng)超標(biāo)標(biāo)結(jié)果果時(shí)發(fā)發(fā)現(xiàn)，，分析析人員員在報(bào)報(bào)告單單上報(bào)報(bào)告““測(cè)試試不合合格””，并并且將將其上上交組組長(zhǎng)，，然而而沒有有采取取任何何舉措措。據(jù)據(jù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室經(jīng)經(jīng)理說(shuō)說(shuō)，那那份報(bào)報(bào)告單單一定定是丟丟失了了，無(wú)無(wú)法找找到已已經(jīng)兩兩個(gè)多多月了了。37實(shí)驗(yàn)室室偏差差調(diào)查查(1)沒有建建立對(duì)對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室偏偏差進(jìn)進(jìn)行調(diào)調(diào)查，，審核核，趨趨勢(shì)分分析的的書面面規(guī)程程。38實(shí)驗(yàn)室室偏差差調(diào)查查(2)調(diào)查某某產(chǎn)品品發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，當(dāng)當(dāng)一份份過(guò)期期標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)參考考溶液液引入入了未未知峰峰的時(shí)時(shí)候，，HPLC含量分分析沒沒有繼繼續(xù)進(jìn)進(jìn)行。。這個(gè)個(gè)公司司有該該標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)參考考溶液液15天內(nèi)穩(wěn)穩(wěn)定性性數(shù)據(jù)據(jù)，然然而監(jiān)監(jiān)督員員稱:“我們一一般不不會(huì)使使用如如此陳陳舊溶溶液。。因?yàn)闉闃?biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品很很貴我我們才才這樣樣做的的。"39超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(1)企業(yè)在在對(duì)原原料藥藥兩個(gè)個(gè)連續(xù)續(xù)批次次的含含量，，有關(guān)關(guān)物質(zhì)質(zhì)及殘殘留溶溶媒的的超標(biāo)標(biāo)結(jié)果果進(jìn)行行調(diào)查查時(shí)，，只核核實(shí)有有沒有有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室誤誤差以以及結(jié)結(jié)果是是否有有效。。沒有評(píng)評(píng)價(jià)來(lái)來(lái)確定定造成成多個(gè)個(gè)關(guān)鍵鍵規(guī)格格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)失敗敗的根根源，，也沒沒有擴(kuò)擴(kuò)展?jié)摑撛谟坝绊懙牡钠渌未巍２刹扇〉牡奈ㄒ灰淮胧┦┦沁M(jìn)進(jìn)行返返工，，并將將其賣賣到本本地市市場(chǎng)而而非美美國(guó)。。40超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(2)企業(yè)接接到了了對(duì)原原料藥藥某批批次的的投訴訴，其其在相相關(guān)物物質(zhì)測(cè)測(cè)試中中，單單個(gè)最最大相相關(guān)物物質(zhì)測(cè)測(cè)試不不合格格。原原料藥藥制造造商調(diào)調(diào)查該該日期期原始始測(cè)試試記錄錄，發(fā)發(fā)現(xiàn)分分析人人員將將最大大相關(guān)關(guān)物質(zhì)質(zhì)峰選選錯(cuò)了了。該項(xiàng)調(diào)調(diào)查沒沒有延延伸到到其它它批次次。在在審核核現(xiàn)在在的測(cè)測(cè)試結(jié)結(jié)果，，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)該分分析員員在幾幾個(gè)其其它批批次的的測(cè)試試中犯犯了同同樣的的錯(cuò)誤誤。企企業(yè)調(diào)調(diào)查中中沒有有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)這一一點(diǎn)。41超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(3)現(xiàn)場(chǎng)檢檢查一一個(gè)原原料藥藥效價(jià)價(jià)的超超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)發(fā)發(fā)現(xiàn)，，其僅僅僅依依賴于于對(duì)一一個(gè)新新樣品品的測(cè)測(cè)試就就認(rèn)為為數(shù)據(jù)據(jù)無(wú)效效。在在SOP有如下下說(shuō)明明:如果未未能辨辨識(shí)造造成OOS的原因因，那那么由由另第第二個(gè)個(gè)分析析人員員測(cè)試試第二二份樣樣品。。如果第第二份份樣品品合格格，那那么就就下結(jié)結(jié)論是是原始始取樣樣有缺缺陷。。42超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(4)如果第第二份份樣品品不合合格，，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室管管理人人員才才準(zhǔn)備備一份份抄送送QC以及QA的OOS報(bào)告。。SOP沒有提提出重重新檢檢測(cè)原原始樣樣品。。43超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(5)企業(yè)對(duì)對(duì)OOS測(cè)試結(jié)結(jié)果的的調(diào)查查規(guī)程程:沒有調(diào)調(diào)查的的日志志、文文件或或其它它記錄錄年度產(chǎn)產(chǎn)品審審核不不包括括對(duì)這這些調(diào)調(diào)查的的審核核SOP中沒有有設(shè)立立完成成OOS調(diào)查的的時(shí)間間要求求44超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(6)現(xiàn)場(chǎng)檢檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)了了很多多OOS的含量量結(jié)果果，包包括某某批不不同樣樣品，，也有有一個(gè)個(gè)階段段其它它兩個(gè)個(gè)批次次樣品品的。。有些些OOS是由分分析錯(cuò)錯(cuò)誤引引起的的，但但是其其它原原因仍仍然不不明。。45超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(7)你的書書面回回復(fù)指指出，，OOS調(diào)查會(huì)會(huì)在30天內(nèi)結(jié)結(jié)束；；實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室新新的SOP已經(jīng)完完成；；已對(duì)對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室員員工進(jìn)進(jìn)行培培訓(xùn)；；實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室已已招募募新員員工。。請(qǐng)?zhí)峁┕┱?qǐng)?zhí)崽峁㎡OS調(diào)查已已經(jīng)完完成的的文件件以及及OOS含量結(jié)結(jié)果已已經(jīng)被被辨識(shí)識(shí)為是是出于于工藝藝或化化驗(yàn)分分析檢檢測(cè)的的原因因。46超標(biāo)數(shù)數(shù)據(jù)調(diào)調(diào)查(8)請(qǐng)說(shuō)明明所有有有助助于解解決這這些問(wèn)問(wèn)題的的工藝藝或分分析檢檢測(cè)上上的變變更。。47預(yù)防性性維護(hù)護(hù)(1)預(yù)防性維維護(hù)操作作規(guī)程沒沒有包括括檢查和和評(píng)估所所有設(shè)備備組件或或者零件件的更換換計(jì)劃。。因此，，有三批批產(chǎn)品在在年度產(chǎn)產(chǎn)品審核核報(bào)告中中有因攪攪拌器附附屬聚四氟乙乙烯墊圈脫落落下的小小顆粒而而受到污污染。48預(yù)防性維維護(hù)(2)沒有擴(kuò)展展調(diào)查確確定先前前的批次次是否受受到污染染。另外外，調(diào)查查沒有記記錄表明明污染與與聚四氟乙乙烯顆粒相關(guān)關(guān)。工程管理理人員說(shuō)說(shuō)雖然他他們對(duì)設(shè)設(shè)備的維維護(hù)負(fù)責(zé)責(zé)任，但但是他們們沒有預(yù)預(yù)防性維維護(hù)程序序。他們們同時(shí)認(rèn)認(rèn)為，預(yù)預(yù)防性維維護(hù)程序序應(yīng)該是是生產(chǎn)部部門的責(zé)責(zé)任。49預(yù)防性維維護(hù)(3)生產(chǎn)部門門沒有預(yù)預(yù)防性維維護(hù)程序序的SOP。雖然生產(chǎn)產(chǎn)部門有有每臺(tái)設(shè)設(shè)備臺(tái)帳帳，然兒兒審核攪攪拌器的的臺(tái)帳發(fā)發(fā)現(xiàn)，聚四氟乙乙烯墊圈的更更換記錄錄在報(bào)道道污染之之后出現(xiàn)現(xiàn)。50預(yù)防性維維護(hù)(4)對(duì)因?yàn)楹薪饘賹兕w粒而而被退貨貨的某批批次原料料藥的調(diào)調(diào)查中沒沒有提到到防止今今后再次次發(fā)生的的措施。。51設(shè)施和設(shè)設(shè)備(1)原料藥粗粗品的設(shè)設(shè)施和設(shè)設(shè)備在工工藝開放放時(shí)，并并沒有處處于清潔潔衛(wèi)生方方式。并并且沒有有設(shè)計(jì)來(lái)來(lái)防止原原料藥被被外來(lái)顆顆粒，如如:灰塵、鐵鐵銹、油油漆、碎碎片和金金屬等，，所污染染。52設(shè)施和設(shè)設(shè)備(2)原料藥粗粗品從反反應(yīng)器轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移到離離心機(jī)的的過(guò)程是是在一個(gè)個(gè)向外開開放的建建筑中的的金屬平平臺(tái)下進(jìn)進(jìn)行的；；轉(zhuǎn)移到到多用粉粉碎機(jī)的的過(guò)程是是在一個(gè)個(gè)墻/天花板的的油漆已已經(jīng)剝落落的的房房間里進(jìn)進(jìn)行；多多用粉碎碎機(jī)里的的面，研研磨球和和斜道底底部都有有腐蝕，，并且缺缺少螺栓栓；干燥燥原料藥藥粗品的的真空干干燥器內(nèi)內(nèi)部已經(jīng)經(jīng)生銹；；傳送原原料藥到到轉(zhuǎn)鼓房房間的墻墻房間的的墻/天花板有有剝落的的油漆。。53設(shè)施和設(shè)設(shè)備(3)在儲(chǔ)存替替換零件件，如工工藝用水水系統(tǒng)閥閥以及反反滲透膜膜的倉(cāng)庫(kù)庫(kù)里面，，可以觀觀察到很很多鴿子子飛在設(shè)設(shè)備零件件的上空空，并且且有鳥糞糞的痕跡跡。在上上鎖放置置反滲透透膜的箱箱子也存存在同樣樣的情況況。54設(shè)施和設(shè)設(shè)備(4)沒有進(jìn)原原水、去去離子或或者超濾濾水系統(tǒng)統(tǒng)的管道道線路或或設(shè)備圖圖，顯示示現(xiàn)在水水系統(tǒng)的的構(gòu)成，，處理或或分配，，以便系系統(tǒng)維護(hù)護(hù)、監(jiān)控控以及操操作。55管路焊接接沒有檢測(cè)測(cè)安裝焊焊接或關(guān)關(guān)鍵設(shè)備備構(gòu)件，，沒有光光潔度或或其它任任何驗(yàn)收收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)進(jìn)行評(píng)價(jià)價(jià)。一些微生生物污染染物調(diào)查查提示焊焊接殘?jiān)侵饕廴疽蛞蛩亍?6水系統(tǒng)死死角在結(jié)晶釜釜(精制原料料藥用)與離心機(jī)機(jī)之間至至少有一一英尺長(zhǎng)長(zhǎng)的純水水管道死死角。(注:這個(gè)是一一個(gè)先前前連接到到另外一一臺(tái)設(shè)備備的管道道，但現(xiàn)現(xiàn)在被封封死了。)57設(shè)施和設(shè)設(shè)備(1)最近為工工藝的一一個(gè)關(guān)鍵鍵步驟的的氮?dú)獗１Ｗo(hù)引進(jìn)進(jìn)和確認(rèn)認(rèn)了一套套新的輸輸送系統(tǒng)統(tǒng)。這套包括括新閥門門和流速速表系統(tǒng)統(tǒng)的確認(rèn)認(rèn)記錄在在IQ，OQ報(bào)告中。。58設(shè)施和設(shè)設(shè)備(2)現(xiàn)場(chǎng)檢查查發(fā)現(xiàn)雖雖然線路路連接的的更換閥閥門處于于關(guān)閉狀狀態(tài)，氮氮?dú)饬魉偎俦砣匀蝗伙@示有有大量的的氮?dú)饬髁飨蚓€路路大量的的氮?dú)饬髁飨蚓€路路。(注:最初的改改動(dòng)是為為了處理理間歇流流動(dòng)的問(wèn)問(wèn)題。根根據(jù)檢查查結(jié)果，，認(rèn)為新新的閥門門設(shè)計(jì)是是有缺陷陷，沒有有符合最最初的設(shè)設(shè)計(jì)，于于是更換換了所有有的閥門門。)59設(shè)備清潔潔產(chǎn)品殘?jiān)谠S多多標(biāo)有““清潔””的設(shè)備備中的設(shè)設(shè)備中處處處可見見。(包括流化化床干燥燥器、離離心機(jī)；；一個(gè)據(jù)據(jù)稱幾周周沒有使使用的容容器中存存有黃棕棕色的殘殘?jiān)?，并并且沒有有狀態(tài)標(biāo)標(biāo)識(shí)。)60設(shè)備清潔潔離心機(jī)出出料部分分以及其其它表面面有和產(chǎn)產(chǎn)品接觸觸的可能能。用于精制產(chǎn)品品干燥器的裝裝料斗與產(chǎn)品品接觸面上有有粗糙的焊接接點(diǎn)。61設(shè)施和設(shè)備根據(jù)書面的SOP，應(yīng)該在一個(gè)個(gè)生產(chǎn)周期完完成以后清潔潔過(guò)濾器。這這臺(tái)設(shè)備會(huì)被被拆開，然后后所有的部件件會(huì)被徹底清清洗。檢查過(guò)過(guò)濾器發(fā)現(xiàn)了了一些在清洗洗時(shí)需要打開開的螺栓。62設(shè)施和設(shè)備負(fù)責(zé)維護(hù)的員員工當(dāng)著工廠廠經(jīng)理和FDA檢查員的面無(wú)無(wú)法用專用工工具打開螺栓栓。沒有每個(gè)個(gè)設(shè)備的清洗洗記錄，并且且批記錄文件件僅僅記錄所所有的設(shè)備作作為這一條生生產(chǎn)線被清洗洗過(guò)。63水系統(tǒng)中的球球閥原料藥生產(chǎn)過(guò)過(guò)程關(guān)鍵步驟驟的超濾水系系統(tǒng)很多地方方(原料藥的成品品區(qū))使用了球閥。。這些閥門在在超濾水系統(tǒng)統(tǒng)中有潛在的的死角。(該原料藥用于于進(jìn)一步加工工成生產(chǎn)注射射用無(wú)菌產(chǎn)品品。)64設(shè)施和設(shè)備整個(gè)純化/超濾水系統(tǒng)用用的是ABS塑料管道和彎彎管接頭，通通向不銹鋼儲(chǔ)儲(chǔ)槽的ABS塑料與同樣材材料的法蘭相連接。據(jù)稱稱，管道中的的水是在進(jìn)入入儲(chǔ)蓄水箱之之前在當(dāng)系統(tǒng)統(tǒng)沒有生產(chǎn)水水的時(shí)候會(huì)放放掉，然而，，注意到ABS管道到法蘭的的斜度不可能能提供充分的的放空，因此此有可能促使使微生物膜產(chǎn)產(chǎn)生。65批生產(chǎn)記錄(1)SOP要求用于生產(chǎn)產(chǎn)的批生產(chǎn)記記錄是總記錄錄復(fù)印件，然然而，對(duì)已生生產(chǎn)批次檢查查發(fā)現(xiàn):批生產(chǎn)記錄并并不是原版記記錄的準(zhǔn)確翻翻版。在以下幾個(gè)步步驟在給出總總記錄中缺少少的指導(dǎo)操作作細(xì)節(jié):66批生產(chǎn)記錄(2)原料藥的總生生產(chǎn)和批生產(chǎn)產(chǎn)記錄存在缺缺陷，不需要要記錄所有的的重要步驟，，并且很多情情況下都是不不清楚的。67生產(chǎn)設(shè)備描述述(1)第四步的總生生產(chǎn)記錄并未未詳細(xì)說(shuō)明磨磨粉速度和選選擇的篩網(wǎng)，，并且這些信信息在批生產(chǎn)產(chǎn)記錄中也未未出現(xiàn)。另外外，總記錄也也沒有說(shuō)明過(guò)過(guò)篩時(shí)選擇的的篩網(wǎng)。68生產(chǎn)設(shè)備描述述(2)我們同樣關(guān)心心顆粒大小的的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，，因?yàn)樗兴乃膫€(gè)前瞻性的的驗(yàn)證批次均均未能滿足放放行標(biāo)準(zhǔn)。(現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)該企業(yè)在實(shí)實(shí)際制造中使使用了與操作作規(guī)程與驗(yàn)證證方案不同的的設(shè)備。)69語(yǔ)言準(zhǔn)確性(1)在生產(chǎn)粗原料料藥的結(jié)晶步步驟中，生產(chǎn)產(chǎn)操作規(guī)程要要求在5到10分鐘內(nèi)滴加分分鐘內(nèi)滴加100升的某溶液。。當(dāng)被指出這這樣會(huì)需要每每秒加3000滴(十分鐘內(nèi))，并且同樣的的要求也用當(dāng)當(dāng)?shù)卣Z(yǔ)言給出出。管理人員員聲稱經(jīng)過(guò)和和生產(chǎn)人員討討論后發(fā)現(xiàn)如如批記錄中所所記載，這可可以粗略的通通過(guò)閥門控制制在規(guī)定時(shí)間間內(nèi)完成。70操作規(guī)程語(yǔ)言言的準(zhǔn)確性(2)值得注意的是是，相對(duì)于其其它提供的詳詳細(xì)制造步驟驟，沒有任何何指示如何通通過(guò)閥門或其其它方式來(lái)控控制流量。(注釋:有人說(shuō)“滴加加”一詞來(lái)自自于中試規(guī)模模生產(chǎn)，但是是沒有任何記記載說(shuō)明加料料速率的重要要性，以及如如何將“滴加加”變成實(shí)際際生產(chǎn)的準(zhǔn)確確指令。)71操作規(guī)程(1)對(duì)新產(chǎn)品第一一批的檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)，第一批批產(chǎn)品一個(gè)關(guān)關(guān)鍵的步驟某某一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不合格。糾糾正措施為:變更關(guān)鍵工藝藝步驟的時(shí)間間由20分鐘增加到30分鐘。72操作規(guī)程(2)檢查產(chǎn)品的批批生產(chǎn)記錄時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵鍵步驟的描述述與操作規(guī)程程相同:"進(jìn)行操作20(30)分鐘。"沒有實(shí)際操作作時(shí)間的記錄錄，盡管每個(gè)個(gè)批次記錄都都有兩個(gè)簽名名確認(rèn)步驟是是按照說(shuō)明進(jìn)進(jìn)行。73混批一些原料藥批批次是通過(guò)混混合得到一個(gè)個(gè)大批量的批批次。在混合合前，單批沒沒有做殘留溶溶媒檢測(cè)，也也沒有符合相相關(guān)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)?；炫a(chǎn)產(chǎn)工藝沒有進(jìn)進(jìn)行驗(yàn)證。混混批后原料藥藥做過(guò)了殘留留溶媒的測(cè)試試。但是，混混合取樣法，，不能為產(chǎn)品品均一提供證證據(jù)。74做記錄的時(shí)間間檢查制造設(shè)施施發(fā)現(xiàn)兩個(gè)批批次的物料在在剛剛開始其其中的一個(gè)步步驟的時(shí)候，，兩個(gè)操作員員就在批生產(chǎn)產(chǎn)上簽字，確確認(rèn)已經(jīng)完成成了9個(gè)步驟的工藝藝過(guò)程。另外，生產(chǎn)QA人員也簽署了了聲明，證明明已經(jīng)檢查并并批準(zhǔn)過(guò)程。。75溫度計(jì)(1)檢查原料藥的的一個(gè)關(guān)鍵步步驟的氣液反反應(yīng)器時(shí)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，插到反應(yīng)應(yīng)物內(nèi)的溫度度計(jì)無(wú)法讀數(shù)數(shù)。陪同視察察的QA經(jīng)理檢查了該該批記錄，然然后彎下腰，，檢查了那個(gè)個(gè)溫度計(jì)，最最后宣稱溫度度正好是"標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溫度度"。76溫度計(jì)(2)我要求生產(chǎn)經(jīng)經(jīng)理檢查溫度度計(jì)，結(jié)果不不僅它不能被被讀數(shù)，溫度度計(jì)的玻璃球球也破碎了，，里面的液體體已經(jīng)全流光光了。溫度計(jì)計(jì)何時(shí)破損以以及溫度計(jì)內(nèi)內(nèi)的液體流向向計(jì)何處均不不得而知。77偏差現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)最初的生產(chǎn)產(chǎn)偏差報(bào)告說(shuō)說(shuō)階段性生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品因?yàn)闉槲赐ㄟ^(guò)效價(jià)價(jià)而被拒收。。在檢查前一一周的剛剛修修訂的偏差報(bào)報(bào)告指出，操操作員承認(rèn)沒沒有對(duì)關(guān)鍵步步驟進(jìn)行充分分監(jiān)測(cè)，就按按照先前的批批次結(jié)果填寫寫了記錄(下頁(yè)繼續(xù))。78偏差在修訂的偏差差報(bào)告中:無(wú)法解釋車間間監(jiān)督人員為為什么能夠簽簽署批次記錄錄說(shuō)其曾經(jīng)監(jiān)監(jiān)督過(guò)那個(gè)批批次的生產(chǎn)以以及整個(gè)過(guò)程程是按照書面面指示進(jìn)行的的。沒有一個(gè)書面面的擴(kuò)展調(diào)查查來(lái)檢查否操操作員對(duì)其它它的批次有不不當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和和反應(yīng)進(jìn)程記記錄。79偏差同樣是前面的的檢查。該班班次的一個(gè)受受到斥責(zé)的員員工在報(bào)告中中說(shuō)，對(duì)于從從前的某個(gè)批批次產(chǎn)品曾從從混合器中濺濺出，他用掃掃把和鏟子將將它收集起來(lái)來(lái)重新裝入了了混合器。五五個(gè)月后的事事件調(diào)查報(bào)告告稱，小組長(zhǎng)長(zhǎng)承認(rèn)了這個(gè)個(gè)事件。但這這個(gè)事件沒有有在發(fā)生的時(shí)時(shí)候被記錄或或報(bào)告。80偏差在另外一家工工廠的一個(gè)偏偏差報(bào)告指出出，一些偏差差和不合格批批次都是由熟熟練的工人造造成的。他們們往往知道該該怎么做，但但是為圖方便便的。而沒有有按照操作指指令進(jìn)行。81分析證明原料藥制造取取樣和測(cè)試是是不充分的:用來(lái)核實(shí)進(jìn)廠廠物料標(biāo)識(shí)的的鑒別試驗(yàn)沒沒有進(jìn)行。沒建立供應(yīng)商商分析證明的的可靠度，以以便不進(jìn)行全全部的分析試試驗(yàn)，并定期期地與供應(yīng)商商的分析證明明相比較因?yàn)闉闆]有做完整整分析以及定定期和COA的比較沒。82回收溶劑回收溶劑程序序不充分:沒有建立回收收溶劑的程序序，以便回收收的溶劑在監(jiān)監(jiān)控下，確保保在重新使用用和與其它批批準(zhǔn)的物料混混合前符合相相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。83物料的放置回收的溶劑并并沒有被充分分控制，一桶桶回的氯仿被被放在了有回回收乙酸乙酯酯標(biāo)識(shí)的區(qū)域域。84取樣地點(diǎn)原料取樣沒有有在相應(yīng)控制制區(qū)域內(nèi)進(jìn)行行，在批準(zhǔn)使使用物料的袋袋子表面發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了異物。85委托分析原料藥的殘留留溶媒檢測(cè)是是由委托實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室進(jìn)行。但但是沒有要求求對(duì)每批產(chǎn)品品進(jìn)行殘留溶溶媒測(cè)試。另另外，審核合合同實(shí)驗(yàn)室的的兩份測(cè)試報(bào)報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)